1、工艺用水工艺用水国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心施燕平0531-82682978主要内容主要内容一、概述一、概述二、二、三、三、四、四、五、工艺用五、工艺用 一、概述一、概述医疗器械工艺用水的分类医疗器械工艺用水的分类:l工艺用水工艺用水：工艺用水是医疗器械产品实现过程中使用或接触的水的总称，以饮用水为源水，主要包括符合中华人民共和国药典规定的纯化水、注射用水和灭菌注射用水，还包括体外诊断试剂用纯化水、血液透析及相关治疗用水、分析实验室用水等。l饮用水饮用水: GB5749-2006生活饮用水卫生标准l纯化水纯化水（2010版药典二部P411页）l注射用水注射用水（2010版
2、药典二部P500页）l灭菌注射用水灭菌注射用水（2010版药典P500页）工艺用水的用途工艺用水的用途l纯化水：主要用于零部件的清洗、生产工艺用冷却水、工位器具清洗、洁净室、工作台面清洗、工作服清洗、消毒液配制等；l注射用水：主要用于与药液直接接触的零配件的末道清洗、产品配料用水、储水器清洗等；l灭菌注射用水：配料用水 医疗器械工艺用水质量管理指南医疗器械工艺用水质量管理指南l医疗器械生产企业应当按照医疗器械生产质量管理规范（国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号）的要求，加强对工艺用水质量的管理，确保工艺用水的制备和使用不对医疗器械产品质量造成影响。医疗器械生产质量管理规范附录无菌医
3、疗器械中有医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械中有关工艺用水的要求关工艺用水的要求l2.3.3 应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应当通过管道输送至洁净室（区）的用水点。工艺用水应当满足产品质量的要求。l2.3.4 应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求，并定期清洗、消毒。l2.7.2 应当对工艺用水进行监控和定期检测，并保持监控记录和检测报告。医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械中医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械中有关工艺用水的要求有关工艺用水的要求l2.3.3 应当确
4、定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应当通过管道输送至洁净室（区）的用水点。工艺用水应当满足产品质量的要求。l2.3.4 应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求，并定期清洗、消毒。l2.6.14 以非无菌状态提供的植入性医疗器械，应当在确认过的清洁条件或净化条件下进行末道清洗和包装，清洗水质至少为纯化水，同时采取适当的措施，避免或降低微生物污染。l2.7.2 应当对工艺用水进行监控和定期检测，并保持监控记录和检测报告。 原水必须符合国家的饮用水标准。GB5749-2006 生活饮用水卫生标准生活饮用
5、水卫生标准物理方法： 澄清、沙滤、活性碳 (除氯)化学方法：加药杀菌、混凝、络合、离子交换等电化学方法：电凝聚q工艺用水的制备（预处理）q工艺用水的制备（纯净化）典型的处理方法为阴阳离子交换、反渗透、电渗析、EDI等；这一步结束制得纯水（纯水（PWPW）；q工艺用水的制备（后处理） 典型的后处理方法包括： -反渗透 (PW) -蒸馏 (WFI) -反渗透一般认为可作为注射用水(WFI)（美国药典）, 中国药典未使用。注意：医疗器械质量管理规范和细则中未注意：医疗器械质量管理规范和细则中未规定注射用水的制备方法，但是规定注射用水的制备方法，但是也有用超滤的，也有用超滤的，但无药典确认但无药典确认
6、主要水处理方法简介主要水处理方法简介l1.阴阳离子交换阴阳离子交换l2.反渗透反渗透(RO)l3.超滤超滤(UF)l4.电渗析电渗析l5.电去离子（电去离子（EDI）l6.蒸馏蒸馏其中其中: 纯化水一般用纯化水一般用1.2.3.4.5或其组合或其组合 注射用水一般用注射用水一般用2.6(3也有用也有用,但无药典确认但无药典确认)医疗器械质量管理医疗器械质量管理规范和细则中未规规范和细则中未规定注射用水的制备定注射用水的制备方法，但是方法，但是水处理方法简介水处理方法简介l1.阴阳离子交换阴阳离子交换l原水进入阳床与阳离子树脂接触，树脂将Ca2+、Mg2+、Na+、K+等阳离子从水中置换到树脂上
7、，除去阳离子。 l进入阴床，与阴离子树脂接触，树脂将水中SO42-、Cl-、NO3-等阴离子置换到树脂上，水中的阴离子被除去。 l阳树脂 (H-R) + (M+) - ：(M-R) + (H+)l阴树脂 (OH-R) + (X-) - ：(X-R) + (OH-) 其中M+为金属离子，X-为阴离子。实际上，常转为离子型实际上，常转为离子型阳离子阳离子-钠型钠型阴离子阴离子-氯型氯型强酸性强酸性 -SO3H弱酸性弱酸性 -COOH强碱性强碱性 -NR3OH季胺基季胺基弱碱性弱碱性 -NH2伯、伯、仲、叔仲、叔水处理方法简介水处理方法简介l2.反渗透反渗透(RO)l当纯水和盐水被理想半透膜隔开，理
8、想半透膜只允许水通过而阻止盐通过，此时膜纯水侧的水会自发地通过半透膜流入盐水一侧，这种现象称为渗透，若在膜的盐水侧施加压力，那么水的自发流动将受到抑制而减慢，当施加的压力达到某一数值时，水通过膜的净流量等于零，这个压力称为渗透压力，当施加在膜盐水侧的压力大于渗透压力时，水的流向就会逆转，此时，盐水中的水将流入纯水侧，上述现象就是水的反渗透（RO）处理的基本原理。 lRO反渗透膜孔径小至纳米级（1纳米=10-9米），在一定的压力下，H2O分子可以通过RO膜，而源水中的无机盐、重金属离子、有机物、胶体、细菌、病毒等杂质无法通过RO膜，从而使可以透过的纯水和无法透过的浓缩水严格区分开来。 l一般性的
9、自来水经过RO膜过滤后的纯水电导率5s/cm（RO膜过滤后出水电导=进水电导除盐率，一般进口反渗透膜脱盐率都能达到99%以上，5年内运行能保证97%以上。对出水电导要求比较高的，可以采用2级反渗透，再经过简单的处理，水电导能小于1s/cm）, 符合国家实验室三级用水标准。再经过原子级离子交换柱循环过滤，出水电阻率可以达到18.2M .cm，超过国家实验室一级用水标准（GB 668292）。 GB6682-92分析实验室用水分析实验室用水一级一级 0.1s/cm 二级二级1s/cm 三级三级5s/cm水处理方法简介水处理方法简介l3.超滤超滤(UF)l超滤是一种加压膜分离技术，是通过膜表面的微孔
10、结构对物质进行选择性分离。即在一定的压力下，使小分子溶质和溶剂穿过一定孔径的特制的薄膜，而使大分子溶质不能透过，留在膜的一边，从而得到纯化。 能除去水中细菌、铁锈、胶能除去水中细菌、铁锈、胶体、大分子有机物、热原等体、大分子有机物、热原等水处理方法简介水处理方法简介l4.电渗析电渗析l在电场作用下进行渗析时，溶液中的带电的溶质粒子（如离子）通过膜而迁移的现象称为电渗析。 l水中都有一定量的盐分，而组成这些盐的阴、阳离子在直流电场直流电场的作用下会分别向相反方向的电极移动。如果在一个电渗析器中插入阴、阳离子交换膜各一个，由于离子交换膜具有选择透过性，即阳离子交换膜只允许阳离子自由通过，阴离子交换
11、膜只允许阴离子以通过，这样在两个膜的中间隔室中，盐的浓度就会因为离子的定向迁移而降低，而靠近电极的两个隔室则分别为阴、阳离子的浓缩室，最后在中间的淡化室内达到脱盐的目的。 水处理方法简介水处理方法简介l5.电去离子（电去离子（EDI）l是一种将离子交换技术，离子交换膜技术和离子电迁移技术相结合的纯水制造技术。它将电渗析和离子交换技术相结合，利用两端电极高压高压使水中带电离子移动，并配合离子交换树脂及选择性树脂膜以加速离子移动去除，从而达到水纯化的目的。在EDI除盐过程中，离子在电场作用下通过离子交换膜被清除，同时，水分子在电场作用下产生氢离子和氢氧根离子，这些离子对离子交换树脂进行连续再生，以
12、使离子交换树脂保持最佳状态。ACAC阳极阳极阴极阴极A 阴离阴离子通透膜子通透膜 C C 阳离阳离子通透膜子通透膜Na+H+Na+H+H+H+OH-OH-Cl-Na+排排放废水放废水高纯度纯水高纯度纯水OH-OH-+_Cl-Cl-H+OH-H+OH-水中代表性污染物水中代表性污染物盐类盐类 ( (NaClNaCl) )连续电流去离子连续电流去离子(EDI)(EDI)的原理的原理水处理方法简介水处理方法简介l6.蒸馏蒸馏 目的: 去除颗粒，细菌，热原，非挥发性有机物，无机离子和硅，用以制备注射用水q工艺用水的制备（贮存）按最大使用 量设计按平均使用 量设计 q工艺用水的制备（输配）总结：制水流程
13、总结：制水流程l原水饮用水l水的软化钙镁离子的去除（硬度）、再生周期的控制、树脂的更换和树脂床的消毒等l活性炭去除水中的自由氯和有机物l反冲洗周期l连续循环l活性炭的更换l过滤l去除大颗粒的预过滤l微滤l超滤制水流程制水流程l离子交换去除溶解的离子杂质l注意：来自树脂的污染；来自漂洗水的污染物；水量过大时的微生物控制；PH的调节和测量等等l反渗透能将大部分的溶解盐和颗粒、细菌和热原去除l注意：膜的完整性试验；温度对流量的影响；氯和PH的影响；冲洗时间的影响；浓水排放率和电导率的监测等等l超滤与反渗透相似，PH适应性较好l蒸馏灭菌和除热原性能稳定，重现性强l紫外线l加热控制制成的水的微生物指标对
14、工艺用水系统的要求纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应避免死角、盲管；储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。技术管理参数Parameter Rangeq设计参数：设计者规定的参数的精度范围。如电导0.5s/cm，以水源水质特性及用水要求为依据 ，应考虑源水一年甚至数年的水质数据 。q正常操作参数：选用适当的，经济的技术手段，选择生产者/操作者的实际正常运行参数。如电导1.0s/cm。q最大可允许参数：生
15、产者/操作者最大可允许的参数。如电导1.3s/cm。纯化水系统配置原则纯化水系统配置原则l制备设施防止微生物的滋生和污染l储水罐、输水泵、管道及阀门材质、种类l储水罐的通气口l储水管道及其配置原则l任何不流动的支管死水l储水管道的管内流动速度应大于2m/sl使用点和取样点的设置l现场检测仪器设备q典型纯化水系统综合配置图典型纯化水系统综合配置图注射用水系统配置原则注射用水系统配置原则l除了符合纯化水的一般要求外，还应采用循环水系统l储水罐、输水泵、管路及阀门材质、种类应符合要求 注射用水必须贮存在无毒、无腐蚀的不锈钢密闭容器中，不能存放在塑料容器中（若将不锈钢对注射用水的污染程度当作1，则PV
16、C的污染程度就为7.6）l储水罐的通气口安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器l一般采用多效蒸馏的方法l具备产生纯蒸汽的设备l注射用水的储存应80度保温、65度以上保温循环或4度以下存放，注射用水应在制备后的12小时内使用。l总进水口及总回水口应设有温度计，并应设有取样口l储罐和管路要规定清洗、灭菌周期工艺用水的质量构成工艺用水的质量构成l化学：化学：l纯化化段段定l微生物：微生物：l从设计到运行和监测的整个过程管道优良设计的重要性管道优良设计的重要性l纯水基本的颗粒、离子、有机物、气体、微生物等五大类污染物中，前四项都是受管材选择、施工工艺的影响，且较容易改善；微生物由于具有强大生命力，能够在管道内
17、壁形成顽固的菌膜（一旦形成、极难去除），对微生物的预防除了对选择合适的管材和施工以外，最主要是设计时有明确而严格的要求；细菌细菌 影响影响最复杂最复杂,难控制的污染物难控制的污染物,易被忽视易被忽视活的细胞并有生长繁殖能力直径0.27 m 到3.0 m,水源,空气,人体都带菌，到处都有细菌细菌本身影响生物学实验裂解释放热原,酶等多种物质产生菌膜持续释放污染物由于自来水抑制微生物的Cl2被纯水系统首先去除,故纯水微生物污染超出一般的想象!除菌过滤膜,杀菌UV灯, 循环水设计,以及防菌材料的使用,生产储存系统的特殊设计,可以有效减少细菌的影响Pseudomonas aeruginosaStrept
18、ococcus pyogenes生物膜的形成生物膜的形成1.自由游动的水生细菌利用粘聚糖在表面聚集繁殖自由游动的水生细菌利用粘聚糖在表面聚集繁殖2.复杂的生物群落在形成过程中脱落微生物群落复杂的生物群落在形成过程中脱落微生物群落 1.开拓者细菌在表面黏附（尤其是流动性差时，更加大细菌和表面结合的几率）2.有机物在材料表面黏附,为细菌提供营养3.发展并与其它细菌一起生成成熟的菌膜4.产生菌膜后非常顽固难以清除干净5.微生物及代谢物各种离子和酶6.其产生的各种干扰和影响无法控制7.菌膜活性及迁徙能力导致持续污染纯水中严重的微生物及菌膜问题纯水中严重的微生物及菌膜问题不锈钢管道内壁仍不锈钢管道内壁仍
19、旧会形成菌膜旧会形成菌膜微生物检测专用取样阀及检测套件微生物检测专用取样阀及检测套件 按照CLSI要求设计的取样阀、操作流程及检测套件； 按照CLSI要求的R2A培养基（低营养度高修复，针对纯水中特殊细菌）q支管路死水段长度为支管路死水段长度为6 6倍管径倍管径q小于直径小于直径D Dq零死水段零死水段q水系统管壁表面质量的重要性 系统运行过程中的洁净能力 微生物引起的表面截留 抵抗腐蚀的能力 移动金属杂质滞留如何对水系统水质进行趋势分析？如何对水系统水质进行趋势分析？l1、对每次检测的微生物数列表，选择每次微生物数最高的2、绘曲线图3、设预警值（如：纯化水不超过30个/ml、注射用水不超过5
20、个/100ml）4、到达预警值时采取的措施如消毒5、消毒后微生物变化的趋势6、分析微生物过高的原因，设定消毒的周期工艺管路的安装工艺管路的安装l工艺管路的安装宜采用由顶棚穿越进入用水点（不宜由地面穿出），以避免工艺用水在管道中的滞留；l循环回路不宜安装过低，进水管路安装也不宜过低，可能造成双向污染的风险；l支管路的零死水段l隔膜阀的原理及选用l管路内表面质量的重要性表面抛光管材和施工对系统实施的影响管材和施工对系统实施的影响l管道内是压力环境，管道越长、用水点越多，管路施工可能的连接点和焊接点就越多；每个焊点都是可能影响到整个系统实施质量和风险的：l如焊点质量不佳，导致的漏水可能性就越大，而漏
21、水对实验室用户往往是灾难性的；l如焊接口高低不平，造成纯水流动中的死角，水流动性差即容易滋生微生物，从而影响到水质；l除了安装后的保压测试以外，不同材质的管道焊接的工艺和质量保证方法是不同的，如金属管道要求X光探伤、内窥镜检测等要求，以防止在长期使用中可能导致的泄漏；应该说：中央纯水系统的水质问题和较大的事故，多数是由于不合理的管道设计和施工引起的！管道设计与选材管道设计与选材（降低纯水二次污染可能性）（降低纯水二次污染可能性）1.特定管材选择，让水质不易受到二次污染2.专业的设计l循环管道的基本原则l无死角设计的基本原则l管理者考虑平衡（管路长度尽量短，减少管路污染的可能）3.专业的配置l根
22、据管长及用户提供的预估用量，选择合适的管径l特定的管道在线/终端除菌或除酶过滤装置l管道水质监控设备的配置l根据用水点的多少及管长，管径及管路内附件（紫外灯、除菌过滤等）选择合适的纯水循环泵管材选择管材选择纯水被污染的原因，来自外界杂质的引入；系统内各种材料中所含污染物的溶出；因管道材质造成纯水水质下降主要有以下两点：管道材质中的不纯物质溶解于纯水中，致使水中阳、阴离子增加、电阻率下降以及TOC（总有机物）增大；因管道内壁不光滑及接头、阀门等原因造成细菌滞留繁殖以及其他颗粒的聚积，致使水中各种污染物参数的升高（微生物污染，会带来离子、有机物、颗粒物多个指标的升高）；为了减少上述不利因素的影响，
23、应选用溶出度低、内壁光滑的管道，并尽可能减少接头及管件的凹凸不平。当然也要根据纯水水质的级别进行选材，并注意材料的价格等，做到统筹兼顾。材料考量材料考量滋生细菌的可能：内壁光滑;管材的透光性,讓水中的細菌容易滋生。輸送水的管材一般是不透明的，外表以灰色为主;低溶出量;有机物的析出;无机物的析出;耐腐蚀;l管材化学成份;l纯水特性;常用纯水输送管材的类别常用纯水输送管材的类别UPVC：硬质聚氯乙烯管(Unplasticized Polyvinal Chloride )Clean-PVC(HP-PVC):洁净PVC管;PP-H：均聚聚丙烯管(Polypropylene Homopolymer);N
24、atural PP：天然聚丙烯管(Natural Polypropylene );HP-PVDF：洁净聚偏二氟乙烯管(Polyvinylidene Fluioride) ;不锈钢管：sus304, sus316L, etc;U-PVC 或者或者 Clean-PVClUPVC是是PVC树脂在一定温度下添树脂在一定温度下添加铅、锡、锰、汞等金属化合物作加铅、锡、锰、汞等金属化合物作为稳定剂熔融而成，管道初次使用为稳定剂熔融而成，管道初次使用有重金属析出；有重金属析出；lClean PVC,利用利用PVC制程上用锡替制程上用锡替代铅、锰代铅、锰 等重金属作为稳定剂的等重金属作为稳定剂的产品产品,仍有
25、微量金属离子析出仍有微量金属离子析出; 价格价格高，是高，是UPVC的的5倍以上；倍以上；l连接方式：胶粘连接方式：胶粘(胶水溶出胶水溶出)l教学或实验室仅供冲洗用纯水教学或实验室仅供冲洗用纯水 （对（对微生物，有机物要求不高的）微生物，有机物要求不高的）PP-H, PP-N(Natural)lPP-H是是PP生产过程中添加增生产过程中添加增韧剂，管材物理特性有所改善，韧剂，管材物理特性有所改善，但是还会很有少量离子和有机但是还会很有少量离子和有机物溶出物溶出; lPP-N(Natural PP)生产过程中生产过程中不添加小分子助剂，有机及无不添加小分子助剂，有机及无机溶出低；机溶出低；l内表
26、面光滑度内表面光滑度 (m): 1,0l安装方式安装方式: 热熔热熔l无死角隔膜阀无死角隔膜阀l性价比适中性价比适中l实验室级纯水适用（能较长时实验室级纯水适用（能较长时间保持低的有机物和预防微生间保持低的有机物和预防微生物污染），施工质量容易控制，物污染），施工质量容易控制，且成本适中且成本适中Polyvinyl-Difluoride (PVDF)lPVDF, 氟素树脂材质，基本不析出氟素树脂材质，基本不析出有机物或无机物；有机物或无机物；l在百级洁净间内生产在百级洁净间内生产l内表面光滑度内表面光滑度 (m): 0.2l安装方式安装方式: 热熔热熔l无死角隔膜阀无死角隔膜阀l耐高温高压耐高
27、温高压l内表面光滑内表面光滑l可蒸汽灭菌可蒸汽灭菌l制药业或者管道超纯水系统适用制药业或者管道超纯水系统适用 （有机溶出极低，防菌效果最好）（有机溶出极低，防菌效果最好）有机系配管的主要性能比较有机系配管的主要性能比较名称UPVCPP-HPP-NPVDF比重/g/cm31.430.910.911.77抗拉强度/MPa505528205060线膨胀系数/1/(68)10-31110-31310-31210-3使用极限温度/609580120内壁平滑度/m1.80.80.80.170.5离子溶出量/mg/m2Cl- 1.7Cl- 0.10.2 Cl- 0.10.2 F- 1.82.6*TOC溶出量
28、mg/m25.34.23.51.7管材的价格比较不锈钢材质的优点：不锈钢材质的优点：内表面光滑度高（可以容易的作到 80处理处理1小时小时.适用于活性炭过滤器、软化器和储存循环管路适用于活性炭过滤器、软化器和储存循环管路蒸汽灭菌蒸汽灭菌.杀灭所有存活的微生物体杀灭所有存活的微生物体.高温、高压（如高温、高压（如121 ，0.2 MPa）.适用于耐压容器和管道，如适用于耐压容器和管道，如WFI储存分配系统储存分配系统紫外线消毒紫外线消毒.200nm300nm的紫外线有较强的杀菌能力的紫外线有较强的杀菌能力.可与热消毒法或化学消毒法配合使用可与热消毒法或化学消毒法配合使用.有利于过氧化氢和臭氧的降
29、解有利于过氧化氢和臭氧的降解臭氧消毒臭氧消毒.臭氧（臭氧（O3）是强氧化剂）是强氧化剂.不产生副产品和残留物不产生副产品和残留物.适用于纯化水管道的消毒适用于纯化水管道的消毒常用化学消毒剂常用化学消毒剂 l 消毒剂有效浓度作用时间 非膜系统 次氯酸钠100-200ppm30-60min膜系统 过氧化氢3-5ppm30min过氧乙酸1.00%30min甲醛0.50%30min异噻唑啉哃50ppm120min活性炭过滤器的微生物控制活性炭过滤器的微生物控制l.活性炭过滤的作用 .吸附有机物，去除含氯氧化剂l.特点：是微生物生长的“温床”l.控制措施： .保持合适的压力和流速 .经常反洗 .巴氏消毒
30、 .定期更换滤芯软化器和离子交换设备的微生物控制软化器和离子交换设备的微生物控制l.作用：软化器脱除水中的钙镁阳离子，离子交换去除所有的阴阳例子l.特点:定期用盐或酸碱再生l.控制措施： .采用循环回路 .确保水的流速 .适当增加再生频率 .消毒措施，包括热消毒，紫外线杀菌或化学消毒反渗透装置的微生物控制反渗透装置的微生物控制l.作用：去除水中的可溶性有机和无机污染物 有除盐作用l.特点：对细菌和消毒剂敏感l.控制措施： .定期清洁消毒，采用温和的消毒剂 .采用多级串联或并联，提高处理水的能力超滤装置的微生物控制超滤装置的微生物控制l.作用：降低大分子、微生物类杂质以及内毒素，无脱盐作用l.特
31、点：耐热，抗氧化l.控制措施：反渗透反渗透超滤超滤运行温度45度可高至80度抗氧化性抗氧化性差抗氧化性好蒸汽灭菌不耐受耐受储存分配系统的微生物控制储存分配系统的微生物控制l.以预防为主，消毒、灭菌为辅l.强调设计、材质、建造和日常监控l.微生物控制是储存分配的核心问题纯化水、注射用水系统的日常维护纯化水、注射用水系统的日常维护举例举例部位维护项目维护周期1、原水箱罐内清洗一次/季2、机械过滤器正洗 反洗P0.08MPa3、活性碳过滤器清洗 P0.08MPa 或每3天4、活性碳过滤器余氯 0.05 mg/L 5、活性炭消毒 更换消毒/3月 更换/年 定期补充6、RO膜2柠檬酸清洗P0.4MPa
32、或每半年7、RO膜消毒剂浸泡 停产期8、纯化水罐、管道清洗 消毒 一次/每月9、紫外灯管 定时更换 进口7000h 国产2000h10、注射用水罐、管道 清洗 灭菌 一次/每周11、除菌过滤器在线消毒灭菌 更换 每月检测 每年更换12、呼吸器在线消毒灭菌 更换每两月检测 每年更换 （2010版药典二部版药典二部P411页）页） （2010版药典二部版药典二部P500页）页）工艺用水的验证必须确认的内容工艺用水的验证必须确认的内容l整个系统设计、零件和所用材质都要符合功能要求l要达到的质量指标l与系统运行有关的清洗、消毒、维修、预防性维护保养等详细计划和实施l为确保探测到系统的超标情况所采取的措
33、施并能确保有效l对系统进行连续控制的全面采样计划l运行和维修人员的培训l纪录和文件的完整性工艺用水的验证与工艺用水的验证与设备设备有关的有关的l热交换器l泵l过滤器l管路斜度l不锈钢管路的焊缝l系统原理图和竣工平面布置图工艺用水的验证与工艺用水的验证与设计设计有关的有关的l任何常规的清洗和维修必须容易进行，预防性保养也是重要组成部分l一定要包含定期灭菌l在可能的情况下，放弃赘余以及为今后使用留存一些使用点的设计（潜在污染）l采样点以及在线探测l分配系统和储存工艺用水的验证与工艺用水的验证与验收验收有关的有关的l仔细检查，包括管路斜度的测量和试验l系统的压力试验（建议采用无油压缩空气）l建造后的
34、清洗以及钝化l系统的功能测试（包括仪表和控制器等）l膜的完整性试验l消毒剂的化学残留物的去除等l极限水量/正常水量/过小水量时的微生物控制等工艺用水的验证工艺用水的验证采样采样计划计划l整个系统的样品采集方法一致l建议采样阀门用内径较小的l样品应在任何一级的上游和下游同时采集l可以将水处理系统划分若干个区域： 预处理部分； 储存和循环部分； 使用点； 纯蒸汽或压缩空气等l主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统安装是否合格，仪表校验的情况，操作规程和维修规程的编写。l是为证明系统是否能达到设计要求及工艺要求而进行的实际运行实验。主要内容包括在所有的水处理设备均开动的情况下，检测系统操作参数
35、，预先测试纯化水水质（化学指标和微生物指标）。l系统按照设计要求正常运行后，记录日常操作参数，然后取样测试。l水样监测方式： 取样点（如：产水口、回水口、各使用点、储水罐等） 取样频率： 验证周期： 检验项目：按标准全检（对注射用水制水岗在线监测不应 增加温度一项）l 取样地点取样地点检验项目检验项目沙滤器沙滤器活性炭过滤器活性炭过滤器离子交换器离子交换器纯水纯水贮罐贮罐调配调配水槽水槽进口出口进口出口进口出口12345678(1)电导率(2)工艺用水的验证可能存在的问题工艺用水的验证可能存在的问题l使用期间的采样计划不完整，以致不能跟踪l缺少运行、清洗、消毒和维修的书面规程，以致实施随意l没
36、有系统原理图及竣工平面图，以致改造或局部完善时无法确认管路走向l缺少培训，以致认为只要系统运行就可以了l把过滤设备、紫外器材等作为“保驾”设备来使用l维修和预防性保养计划不完善，以致于不能及时更换零件l内务不良，以致于设备上有尘埃和水垢等 六、工艺用水检验六、工艺用水检验去除热原去除热原l自水的预处理开始，直到注射用水的使用点，水处理的许多工艺环节都考虑了去除热原的要求。如：活性炭过滤、有机物去除器、反渗透、超过滤及蒸馏。中国及美国现行版药典中，对纯化水尚没有控制细菌内毒素的要求，但在欧洲药典2000增补版中，已作出了“细菌内毒素低于0.25EU/mL”的规定，这意味着对药品用水细菌内毒素的控
37、制将更加严格。至于注射用水中国及欧美药典对细菌内毒素的控制标准是完全一致的。 中国药典纯化水和注射用水的区别中国药典纯化水和注射用水的区别l 项目纯化水 注射用水 微生物 100CFU/mL 10CFU/100mL细菌内毒素无该项80保温65循环保温4无菌状态存放 纯化水检测纯化水检测 l1. 性状性状：无色、无味、无臭澄明液体。l2. 酸碱度酸碱度：取本品10mL加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10mL，加溴麝香草酚兰指示液5滴，不得显兰色。l3.硝酸盐硝酸盐：取本品5mL置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4mL与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1mL，摇匀，缓缓滴加硫酸5mL，摇
38、匀，将试管于50水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100mL，摇匀，即得（每1mL相当于1gNO3）0.3mL，加无硝酸盐的水4.7mL，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000006%）。纯化水检测纯化水检测 l4. 亚硝酸盐亚硝酸盐 取本品10mL，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1100）1mL与盐酸萘乙二胺溶液（0.1100）1mL，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算），加水溶解，稀释至100mL，精密量取1m，加水稀释成100mL，摇匀，再精密量取1m，加水稀释成50mL，摇匀，
39、即得（每1mL相当于1gNO2）0.2mL，加无亚硝酸盐的水9.8mL，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000002%）。l5氨氨：取本品50mL加碱性碘化汞钾试液2mL，放置15分钟，加显色，与氯化铵溶液2mL，加无氨蒸镏水48mL与碱性碘化汞钾试液2mL制成的对照液比较，不得更深（0.00003%）。l6电导率电导率：应符合规定（附录VIIIS） 25时不大于5.1。l7总有机碳总有机碳：不得过0.5mg/L （附录VIIIR） 。纯化水检测纯化水检测 l8易氧化物易氧化物：取本品100mL，加稀硫酸10mL，煮沸后，加高锰酸钾液C（1/5KMnO4）=0.1mol/L 0.10
40、mL，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。 注：总有机碳和易氧化物两项可选做一项。注：总有机碳和易氧化物两项可选做一项。l9不挥发物不挥发物：取本品100mL，置于称定重量的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105干燥至恒重，残渣不得超过1mg。l 10重金属重金属：取本品100mL，加水19mL, 蒸发至20mL，放冷，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2 mL与水适量使成25mL，加硫代乙酰胺试液2mL。摇匀，放置2分钟。与标准铅溶液1.0mL加水19mL用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00001%）。 l11微生物限度微生物限度：取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查，细菌、霉菌和酵母菌总
41、数每1mL不得过100个。注射用水的检测：注射用水的检测：l1性状：无味、无臭、无色、澄明液体l2PH值：5.0-7.0l3氨：取样品50mL ，除对照液用氯化铵溶液 1.0mL外，照纯化水项下的检查法检查，应符合规定。l4细菌内毒素：取样品依法进行检查，每1mL中含内毒素应小于0.25EU。l5微生物限度：取本品至少200mL，采用薄膜过滤法处理后，依法检查，细菌、霉菌和酵母菌总数每100mL不得过10个。l6硝酸盐与亚硝酸盐、电导率（25时不大于1.3、总有机碳、不挥发物与重金属：照纯化水检测法进行，应符合规定。 灭菌注射用水检测灭菌注射用水检测l性状、 PH值、氨、硝酸盐与亚硝酸盐、电导
42、率、不挥发物、重金属及细菌内毒素：照注射用水检测法进行，应符合规定。l氯化物、硫酸盐与钙盐氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品分置三个试管中，每管50mL，第一管加硝酸5滴与硝酸银溶液1mL，第二管加氯化钡试液2mL，第三管加草酸铵试液2mL，均不得发生浑浊。l二氧化碳二氧化碳：取本品25mL，置50mL具塞量筒中，加氢氧化钙试液25mL，密塞、振摇、放置1小时内不得发生混浊。l易氧化物易氧化物：取本品100mL，加稀硫酸10mL，煮沸后，加高锰酸钾液C（1/5KMnO4）=0.1mol/L 0.10mL，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。l其它应符合注射剂项下有关的各项规定。 （可见异物、不溶性微
43、粒、无菌）工艺用水的检测工艺用水的检测l原则：按规定（根据生产实际确定）按标准进行检测。l纯化水：一般每2小时监测电导率、酸碱度、氨等部分项目，每周做全检。l注射用水：每周做全检。l注：上述检验项目和频率只是一般举例，一定根据生产实际用水情况确定。l 但目前已发布的有关实施细则有的有规定检测项目不合格原因分析检测项目不合格原因分析l1. 氨超标常为蒸馏法制备的纯化水或注射用水。这与锅炉蒸汽内含有铁质成分有关。自来水中的NO3-能被铁还原为氨。 l2. pH值太低与阴阳树脂配比不当、阳树脂再生不完全、阴树脂交换能力损失有关。l3. 微生物不合格水中的盐分浓度高就容易滋生微生物。管道、贮水罐污染、
44、滤膜失效或污染等（见前）。l4. 电导率不合格-除盐不彻底（膜失效）。管道中的金属杂质等都会导致电导率升高，原水中的氨氮会分解形成铵根离子，如处理不当，也会导致纯水电导率升高。l5. TOC不合格-总有机碳的指标在一定意义上说明的是对水污染的监控。各种有机污染物、微生物及细菌内毒素经过催化氧化后变成二氧化碳，进而改变水的电导，电导的数据又转换成总有机碳的量。如果总有机碳控制在一个较低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。l注意：化学试剂质量 七、医疗器械生产管理规范七、医疗器械生产管理规范 无菌（植入性）医疗器械中无菌（植入性）医疗器械中有关工艺用水要求有关工
45、艺用水要求医疗器械生产管理规范无菌（植入性）医疗器械生产管理规范无菌（植入性）医疗器械中有关工艺用水的要求医疗器械中有关工艺用水的要求l应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大用量较大时应当通过管道输送至洁净室（区）的用水点。工艺用水应当满足产品质量的要求。 检查评定标准检查评定标准l*3.8.1对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，若水是最终产品脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，若水是最终产品的组成成分时，应当使用符合的组成成分时，应当使用符合中国药
46、典中国药典要求的要求的注射用水；若用于末道清洗应当使用符合注射用水；若用于末道清洗应当使用符合中国药中国药典典要求的注射用水或用超滤等其他方法产生的同要求的注射用水或用超滤等其他方法产生的同等要求的注射用水。与人体组织、骨腔或自然腔体等要求的注射用水。与人体组织、骨腔或自然腔体接触的无菌医疗器械，末道清洗用水应当使用符合接触的无菌医疗器械，末道清洗用水应当使用符合中国药典中国药典要求的纯化水。要求的纯化水。需说明的几个问题：需说明的几个问题：l1、当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，但如果生产过程中使用注射用水量很少时，企业购买按药品管理的瓶装注射用水(例:灭菌注射用水)，可作
47、为特殊情况处理，可以不强制企业自制，但企业应严格水的存放和传递过程中的防污染。l2、当用水量较大时，要求通过管道输送到洁净区。l3、最终包装容器若包装的医疗器械是直接与血液或药液接触的、或植入人体的无菌医疗器械，则此包装容器的末道清洗应用注射用水。需说明的几个问题：需说明的几个问题：l4、用何种工艺用水清洗工位器具和洁净服，总的原则是要与物品所处的洁净区的洁净级别相匹配，分别清洗，不对所接触零配件造成污染。l 洁净工作服和无菌工作服的末道清洗至少用纯化水。工位器具的清洗用水要视洁净级别和要接触部件的用途而定，但末道清洗至少用纯化水若预装末道清洗用注射用水的部件的工位器具，则末道清洗用注射用水。
48、l5、对非无菌植入器械，若水是最终产品的组成部分时，应用符合药典要求的注射用水，其它产品，末道清洗至少用纯化水。医疗器械生产管理规范无菌（植入性）医疗器械生产管理规范无菌（植入性）医疗器械中有关工艺用水的要求医疗器械中有关工艺用水的要求应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求，并的储罐和输送管道应当满足产品要求，并定期清洗、消毒。定期清洗、消毒。3.9.1现场查看工艺用水的储罐和输送管道现场查看工艺用水的储罐和输送管道应当用不锈钢或其他无毒材料制成，应当应当用不锈钢或其他无毒材料制成，应当定期清洗、消毒并进行记录。定期清洗、消毒并
49、进行记录。检查评定标准检查评定标准与物料或产品直接接触的设备、工艺装备与物料或产品直接接触的设备、工艺装备及管道表面应当光洁、平整、无颗粒物质及管道表面应当光洁、平整、无颗粒物质脱落、无毒、耐腐蚀，不与物料或产品发脱落、无毒、耐腐蚀，不与物料或产品发生化学反应和粘连，易于清洁处理、消毒生化学反应和粘连，易于清洁处理、消毒或灭菌。或灭菌。包括清洗方式、时间、日期等记录包括清洗方式、时间、日期等记录包括各种水的生产过程监测记录及定期包括各种水的生产过程监测记录及定期全检记录全检记录 l应当对工艺用水进行监控和定期检测，并保持监控记录和检测报告。l8.8.1查看是否有工艺用水管理规定，工艺用水检测查
50、看是否有工艺用水管理规定，工艺用水检测项目和检测要求是否符合相应级别的水质要求，是否项目和检测要求是否符合相应级别的水质要求，是否规定了取样点和检测的频次等内容。现场查看生化实规定了取样点和检测的频次等内容。现场查看生化实验室是否有用于工艺用水检验的有关设备、器具、试验室是否有用于工艺用水检验的有关设备、器具、试剂及储存环境，试剂如为自行制备，是否标识试剂名剂及储存环境，试剂如为自行制备，是否标识试剂名称、制备人、制备日期以及有效期等信息。查看工艺称、制备人、制备日期以及有效期等信息。查看工艺用水监控记录、检测报告是否符合文件的规定要求。用水监控记录、检测报告是否符合文件的规定要求。 l医疗器
