1、支气管哮喘支气管哮喘新疆医科大学二附院呼吸内科新疆医科大学二附院呼吸内科 古力鲜古力鲜 The second affiliated hospital of Xingjiang medical university 哮喘的定义哮喘的定义支气管哮喘是由多种细胞（支气管哮喘是由多种细胞（肥大细胞、肥大细胞、嗜酸嗜酸性粒细胞性粒细胞和和T淋巴细胞）淋巴细胞）和细胞组分参与的和细胞组分参与的气道慢性炎症性气道慢性炎症性疾病。疾病。DEFINITION Definition of Asthma 支气管哮喘是由多种支气管哮喘是由多种炎性细胞炎性细胞参与的气道参与的气道慢性炎症。慢性炎症。 哮喘的本质是气道慢
2、性变应性哮喘的本质是气道慢性变应性炎症炎症 InflammationCells: eosinophil, mast cell, T cell (Th2), B cell, basophil, neutrophil and resident cells such as epithelial cells and fibroblastsInfection哮喘的本质哮喘的本质此此“炎炎”非那非那“炎炎”n Inflammation非特异性变态反应炎症嗜酸性细胞浸润为主n 吸入糖皮质激素为主的抗炎治疗n Infection特异性炎症：红，肿，痛，热中性粒细胞浸润为主n 抗生素抗感染治疗为主哮喘的定义哮喘
3、的定义主要特征主要特征：慢性气道炎症慢性气道炎症 ，气道对多种刺激因子产生的气道高反应性，广泛而多变的可逆性气流受限 ，气道结构改变-气道重塑。临床表现为反复发作的喘息、气促、胸闷和或咳嗽等症状，多在夜间或凌晨发生 ，可自然缓解或经治疗缓解 。根据全球哮喘防治指南规范化治疗和管理，80%可达到临床控制。 DEFINITION G INAlobal itiative for sthma美国国立心、肺、血液研究所世界卫生组织哮喘管理和预防的全球策略WHO美国国立心肺和血液研究所(national heart,lung,and blood institute,NHLBI)于1994年、1998年和2
4、002年三次召集国际哮喘病专家制定了global initiative for asthma(GINA)继2002年版全球哮喘防治创议(GINA)之后,4年来哮喘的基础与临床研究有了很大的进展,根据循证医学证据.2006年11月13日正式公布了新版GINAGlobal Initiative for Asthma (GINA) 2008年6月 1998年12月11日，在西班牙巴塞罗那举行的第二届世界哮喘会的开幕日上，全球哮喘病防治创议委员会（GINA）与欧洲呼吸学会（ERS）代表世界卫生组织（WHO）提出了开展世界哮喘日活动，并将该日作为第一个世界哮喘日。自2000年起，每年都举行同样活动。但此
5、后每年的世界哮喘日为每年5月的第一个周二，而不是12月11日 世界哮喘病日世界哮喘病日 World Asthma Day简简 介介世界哮喘病日世界哮喘病日 World Asthma Day每年5月的第一个周二On World Asthma Day, May 6, 2008, nearly 150 activities took place in 42 countries all over the world, spreading the word that You Can Control Your Asthma. Global Initiative for Asthma (GINA) MECH
6、ANISMS OF ASTHMADIAGNOSIS AND CLASSIFICATIONASTHMA MEDICATIONSDIFFERENTIAL DIAGNOSISASTHMA TREATMENTASTHMA MANAGEMENT ANDPREVENTIONDEFINITION GINA内容概述八个部分n哮喘的定义n负担n危险因素(病因）n发病机制n诊断和分级n治疗n药物装置的使用n哮喘管理计划n哮喘研究建议n流行病学流行病学（Epidemiology）简简 介介哮喘是一种全球性的慢性疾患哮喘是一种全球性的慢性疾患 全球：逾全球：逾3亿亿哮喘患者哮喘患者 （1%-30%)我国：我国：逾逾3
7、千万千万哮喘患者哮喘患者(in China: 0.5%5 )哮喘患病率及死亡率仍有上升趋势哮喘患病率及死亡率仍有上升趋势Background of asthma世界范围哮喘发病率平均每世界范围哮喘发病率平均每10年增加年增加50%哮喘的发病率和死亡率病因和发病机制（Aetiology and Pathogenesis） NOT VERY CLEAR nGenetic factors nEnvironmental factors：Asthma-107719n遗传因素遗传因素： 多基因遗传多基因遗传 , 家族聚集性。家族聚集性。 atopy：特应反应性体质：特应反应性体质/过敏体质，过敏性过敏体质
8、，过敏性鼻炎过敏性皮炎、湿疹、食物或药物过敏等鼻炎过敏性皮炎、湿疹、食物或药物过敏等哮喘的哮喘的病因病因 n环境因素Allergens （过敏原） Air Pollutants （空气污染） Respiratory infections （呼吸道感染） Exercise （运动） Weather changes （天气变化） Food, additives, drugs（食物、添加剂、药物） etc.哮喘的哮喘的病因病因 Pathogenesis 发病机制1、免疫学机制免疫学机制（Immuno- reaction）2、气道炎症气道炎症（Airway inflammation）3、气道高反应气道
9、高反应（AHR:airway high reaction）4、神经机制（、神经机制（Nerve machanism）Pathology发病机制粘液分泌过多嗜酸性细胞肥大细胞 抗原Th2 细胞血管扩张 新血管形成血浆渗出水肿形成 中性粒细胞粘 液 栓巨噬细胞/ 树突状细胞平滑肌收缩肥大平滑肌收缩肥大 / 增生增生胆碱能反射上皮脱落上皮纤维化感觉神经激活神经激活哮喘的发病机制和病理改变 炎症细胞炎症细胞肥大细胞B淋巴细胞嗜酸性粒细胞Th2细胞嗜碱性粒细胞中性粒细胞血小板结构细胞结构细胞上皮细胞平滑肌细胞内皮细胞成纤维细胞神经纤维介质介质组胺白细胞三烯前列腺素血小板活化子激肽腺苷内皮素氧化亚氮细胞因
10、子趋化因子生长因子支气管平滑肌痉挛微血管渗漏粘膜水肿分泌增多支气管狭窄气道炎症学说Pathogenesis 发病机制神经机制（神经机制（Nerve machanism）支气管受复杂的植物神经支配。除胆碱能神经、支气管受复杂的植物神经支配。除胆碱能神经、肾上腺肾上腺素素能神经外，还有非肾上腺素能非胆碱能（能神经外，还有非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经系统。神经系统。NANC能释放舒张支气管平滑肌的神经介能释放舒张支气管平滑肌的神经介质，如血管肠激肽（质，如血管肠激肽（VIP）、一氧化氮（）、一氧化氮（NO），以），以及收缩支气管平滑肌的介质，如及收缩支气管平滑肌的介质，如P物质，神经激肽等。
11、物质，神经激肽等。两者平衡失调，则可引起支气管平滑肌收缩。两者平衡失调，则可引起支气管平滑肌收缩。 炎症过程炎症过程病理粘液腺增生粘液腺增生水肿水肿平滑肌肥大及收缩平滑肌肥大及收缩中性粒细胞中性粒细胞嗜酸粒细胞浸润嗜酸粒细胞浸润基底膜增厚基底膜增厚粘液栓粘液栓上皮脱落上皮脱落 正常人正常人 哮喘患者哮喘患者临床表现临床表现 一、症状典型的表现是发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难。常在夜间和(或)清晨发作、加剧 哮喘症状可在数分钟内发作，经数小时至数天，用支气管扩张药或自行缓解 哮喘的发病特征是发作性：当遇到诱发因素时呈发作性加重时间节律性：常在夜间及凌晨发作或加重。季节性：常在秋冬季节发作或加重
12、。可逆性：平喘药通常能够缓解症状，可有明显的缓解期。不典型哮喘:发作性咳嗽和胸闷为主要表现。 咳嗽变异性哮喘，胸闷变异性哮喘 咳嗽变异性哮喘)不喘的哮喘 n咳嗽为唯一症状 n又称咳嗽变异性哮喘 （过敏性咳嗽） n 临床表现临床表现 二、体征： 缓解期可无异常体征。发作期胸廓膨隆，叩诊呈过清音，多数有双肺可闻及广泛的呼气相为主的哮鸣音，呼气延长。严重哮喘发作时常有呼吸费力、大汗淋漓、紫绀、胸腹反常运动、心率增快。严重哮喘发作：哮鸣音消失。寂静胸-病情危重。1、血液检查,IgE测定，嗜酸性粒细胞增高 2、痰液检查：显微镜下可见较多嗜酸性粒细胞 如合并呼吸道细菌感染，痰涂片革兰染色、细胞培养及药物敏
13、感试验。实验室和其它检查实验室和其它检查Global Initiative for Asthma n第一秒用力呼气容积（第一秒用力呼气容积（FEV1FEV1） FEV1FEV1占预计值占预计值% %80%, FEV1/FVC70%80%, FEV1/FVC20%20%3.肺功能检查肺功能检查实验室和其它检查n激发试验n （bronchial provocation test)n目的：测定气道反应性n吸入组胺或乙酰胆碱n适应症: FEV170%，非哮喘发作期n定性判断: FEV1下降20%-阳性n舒张试验n（bronchial dilation test）n目的：测定气流受限的 可逆 性吸入沙丁
14、胺醇20分钟后n阳性：FEV1增加12%， 且绝对值增加200mlLung functions diagnosis of asthma( PEF meter PEF predicted value 呼气流量峰值（PEF）日内变异率或昼夜波动率20Measurements of lung function 简易峰流速仪简易峰流速仪4、动脉血气分析哮喘严重发作时可有缺氧，PaO2和SaO2降低，由于过度通气可使PaCO2下降，pH值上升，表现呼吸性碱中毒 5、胸部X线检查早期在哮喘发作时可见两肺透亮度增加，呈过度充气状态； 6、特异性变应原的检测测定特异性IgE，过敏性哮喘患者血清IgE可较正常人
15、高26倍 实验室和其它检查诊 断哮喘的诊断哮喘的诊断肺功能检查诊断哮喘气流受阻导致的各种症状Global Initiative for Asthma 1.反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理化学剌激、病毒感染、运动等有关 2.可闻哮鸣音 3.上述症状可经治疗或自行缓解 4.症状不典型者(如无明显喘息和体征)至少应有下列三项中的一项阳性（1）支气管激发试验或运动试验阳性；（2）支气管舒张试验阳性；（3）呼气流量峰值（PEF）日内变异率或昼夜波动率20 5.除外其他疾病所引起的喘息、胸闷和咳嗽 符合14条或4、5条者，可诊断诊断标准分期 病情分级n分期: 急性发作期n
16、哮喘症状突然发生或加重，伴有呼气流量下降n非急性发作期n（慢性持续期）：患者没有哮喘急性发作，但在长时间内有哮喘症状。表3 哮喘急性发作时病情严重程度的分级 临床特点轻度中度重度危重气短体位讲话方式精神状态出汗呼吸频率辅助呼吸肌活动及三凹征哮鸣音脉率奇脉使用2激动剂后PEF预计值PaO2（吸空气）PaCO2SaO2（吸空气）PH步行、上楼时可平卧连续成句可有焦虑尚安静常无轻度增加常无散在，呼吸末期100次min无，80正常95 稍事活动喜坐位单词时有焦虑或烦燥有增加可有响亮、弥漫100120次可有608060mmHg45mmHg91一95 休息时端坐呼吸单字常有焦虑、烦躁大汗淋漓常30次min
17、常有响亮、弥漫120次min常有，60或10045mmHg90 不能讲话嗜睡或意识模糊胸腹矛盾运动减弱、乃到无脉率变慢不规则无，提示呼吸肌疲劳降低 The steps of chronic persistent asthma分分级级 分度分度 喘息发作喘息发作 夜间发作夜间发作 日常活动日常活动 FEV1 PEF变异率变异率 或或PEF1 间歇发作间歇发作 1次次/w 2次次/m 不受限不受限 80% 2次次/m 发作时受限发作时受限 80% 20% 1次次/w 发作时受限发作时受限 6080% 2030%4 重度持续重度持续 症状持续症状持续 频繁频繁 受限受限 30% 表1 正规治疗前哮喘
18、严重度分级治疗前的临床表现治疗前的临床表现症状症状夜间症状夜间症状PEFSTEP 4重度持续重度持续STEP 3中度持续中度持续STEP 2轻度持续轻度持续STEP 1间歇发作间歇发作连续有症状连续有症状限制日常活动限制日常活动每天又有症状每天又有症状每天需用每天需用 2-激动激动剂剂发作时影响活动发作时影响活动1 次次/周但周但1次次/天天1 次次/周周2 次次/月月2 次次/月月30%60% - 30%80% 预计值预计值变异率变异率 20-30%80% 预计值预计值变异率变异率 20%全球哮喘防治创议(GINA 2003年)危重哮喘的临床表现危重哮喘的临床表现n休息时气短，端坐呼吸休息时
19、气短，端坐呼吸n有焦虑、烦躁有焦虑、烦躁, ,嗜睡或意识模糊嗜睡或意识模糊n呼吸频率呼吸频率3030次次/min/minn脉率脉率120120次次/min/minn辅助呼吸肌活动及三凹征辅助呼吸肌活动及三凹征n哮鸣音响亮、弥漫哮鸣音响亮、弥漫, ,减弱、乃至无减弱、乃至无n初支气管扩张剂治疗后无效初支气管扩张剂治疗后无效Distinguishing diagnosis of asthma鉴别诊断鉴别诊断nCardiac asthma（心源性哮喘）（心源性哮喘）nCOPDnUpper airway obstruction (lung cancer)（上气道梗阻）（上气道梗阻）nABPA（变态反应
20、性支气管肺曲霉（变态反应性支气管肺曲霉病）病）并发症(Complicatins) 1.Pneumothorax气胸2.Atelectasis肺不张3.Mediastinal emphysema纵膈气肿4.Lung infections肺部感染5.Emphsema肺气肿6.Bronchiectasis支气管扩张7.Interstitial pneumonia间质性肺炎8.Pulmonary fibrosis肺纤维化9. Pulmonary heart disease肺源性心n脏病n治疗(Treatment) 治疗(Treatment) 1.不能根治2.长期规范化治疗使80%的患者达到良好或完全的
21、临床控制哮喘治疗的进展哮喘治疗的进展197519801985199019952000使用单一吸入器 吸入激素的基础上加用吸入激素的基础上加用 LAA Kips et al, AJRCCM 2000Pauwels et al, NEJM 1997 Greening et al, Lancet 1994支气管阻塞炎症气道重塑大量使用短效大量使用短效 2受体激动剂受体激动剂害怕使用短效2受体激动剂1972年开始年开始吸入激素吸入激素的的治疗治疗一、确定并减少危险因素脱离变应原二.药物治疗 (Drug treatment)Drugs （药物治疗)n缓解哮喘发作缓解哮喘发作：n 2肾上腺素受体激动剂n
22、短效short acting：4-6h ，沙丁胺醇n 长效 long acting：10-12h，沙美特罗 Oral2- agonists口服口服nFormoterol 安通克安通克 40ugnTerbutaline 博利康尼博利康尼 2.5mgnBambuterol 帮备帮备 4mg机理：激动2受体，-激活腺苷酸环化酶，CAMP升高，游离钙离子减少，松弛气道平滑肌n 副作用： 心悸， 骨骼肌震颤 2受体功能下调，气道反应性升高糖皮质激素糖皮质激素n吸入制剂：吸入制剂： 二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松必可酮（必可酮（5050） 布地奈德布地奈德普米克普米克 普米克都保普米克都保 丙酸氟替卡松丙酸
23、氟替卡松辅舒酮辅舒酮n口服制剂：口服制剂： 强的松强的松 地塞米松地塞米松n静脉制剂：静脉制剂： 琥珀酸氢化可的松琥珀酸氢化可的松 地塞米松地塞米松 甲基强的松龙甲基强的松龙 糖皮质激素 抑制炎性细胞活化迁 抑制细胞因子生成 抑制炎性介质释放 增强平滑肌细胞2受体的兴奋性 结结构构细细胞胞。炎炎症症细细胞胞嗜酸性细胞嗜酸性细胞- -淋巴细胞淋巴细胞肥大细胞肥大细胞巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞上皮细胞上皮细胞内皮细胞内皮细胞气道平滑肌气道平滑肌腺体腺体 细胞因子介质细胞因子介质 渗漏渗漏 受体受体 腺体分泌腺体分泌 数量数量 ( (凋亡凋亡) ) 细胞因子细胞因子 数量数量 细胞因子细
24、胞因子 数量数量Inhaled steroidsnBudesonide 普米克普米克(BUD) 100ug 100 普米克普米克 都保都保 普米克令舒普米克令舒 1mg/2ml布地奈德吸入溶液布地奈德吸入溶液糖皮质激素糖皮质激素+ +长效长效2-2-受体激动剂受体激动剂n沙美特罗沙美特罗+ +替卡松替卡松舒利迭舒利迭n布地奈德布地奈德+ +福莫特罗福莫特罗信必可信必可茶碱茶碱n口服制剂：口服制剂： 氨茶碱氨茶碱 控控( (缓缓) )释型茶碱释型茶碱n静脉制剂：静脉制剂： 氨茶碱氨茶碱 多索茶碱theophylline茶碱类（茶碱类（theophyline）：）： 机理 抑制磷酸二酯酶 拮抗腺苷
25、受体 刺激肾上腺素分泌 增加呼吸肌收缩 增加纤毛清除 抗炎 与激素有协同作用n副作用 消化道n 心血管n 神经系统n 药物相互作用n血药浓度监测n日注射量1克Using principles of theophyllinen应用前了解近期茶碱用药史应用前了解近期茶碱用药史n与西咪替丁、喹诺酮类、大环内酯类药物与西咪替丁、喹诺酮类、大环内酯类药物 合并应用时茶碱减量合并应用时茶碱减量n肝肾功能不全、心衰、妊娠、老年人减量肝肾功能不全、心衰、妊娠、老年人减量n急性发作期静脉应用急性发作期静脉应用(治疗窗治疗窗: 1020ug/ml)n长期治疗用长效制剂长期治疗用长效制剂(治疗窗治疗窗: 510ug
26、/ml)n夜间哮喘适用长效茶碱夜间哮喘适用长效茶碱n抗胆碱药抗胆碱药 阻断节后迷走神经通路, 降低迷走 神经兴奋性，阻断气道收缩 与2受体兴奋剂合用于夜间哮喘 及多痰者n副作用 ：口干，口苦，痰粘稠Anti-cholinergic drugnIpratropium bromide 爱全乐爱全乐 20ug200 爱全乐水溶液爱全乐水溶液 20ml抗胆碱药抗胆碱药溴化异丙托品溴化异丙托品爱全乐爱全乐溴化氧托品溴化氧托品噻托溴胺思力噻托溴胺思力华华Non-steroid anti-inflammation drugsnAnti-histamine ：inhaler：色甘酸钠：色甘酸钠 5mg200
27、oral ： 酮替酚、曲尼斯特酮替酚、曲尼斯特 息思敏、开瑞坦等息思敏、开瑞坦等 白三烯白三烯 Leukotrienes 白三烯是一种脂类介质，由花生四烯酸生成。花生四烯酸是生物膜磷脂双分子层的一种正常组分，特别是核膜。 白三烯是哮喘和过敏性鼻炎病变过程中的主要炎性介质，其对气道平滑肌的收缩功能较组胺强 1000 倍倍。白三烯调节剂白三烯调节剂LTs receptor inhibitor： n扎鲁司特扎鲁司特安可来安可来n孟鲁司特孟鲁司特顺尔宁顺尔宁顺尔宁顺尔宁 10mg5n免疫疗法 脱敏疗法 减敏疗法 Drug therapy of asthma 快速缓解药物快速缓解药物 长期预防药长期预防
28、药物物n短效吸入短效吸入 2-激动剂激动剂n吸入抗胆碱药吸入抗胆碱药n短效口服短效口服 2-激动剂激动剂n全身性糖皮质激素全身性糖皮质激素n短效茶碱短效茶碱n吸入型糖皮质激素吸入型糖皮质激素n长效吸入长效吸入 2-激动剂激动剂n白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂n缓释茶碱缓释茶碱n吸入色甘酸钠吸入色甘酸钠n酮替酚酮替酚哮喘分级治疗的基本方案1 级级2 级级3 级级4 级级5 级级哮喘教育和环境控制哮喘教育和环境控制按需使用SABA按需使用按需使用SABA和选择以下和选择以下控制性药物控制性药物一般不需控制性药物以下方案选择其一以下方案选择其一选择或增加以下一种或多种替换或增加以下一种或二种小剂量
29、ICS小剂量ICS LABA中到大剂量ICS LABA口服糖皮质激素(最低剂量)白三烯调节剂中或大剂量ICS白三烯调节剂抗IgE抗体小剂量ICS白三烯调节剂缓释茶碱小剂量ICS缓释茶碱治疗方案治疗方案哮喘长期控制的目标 n达到和维持症状控制；n维持正常的活动水平，包括运动；n维持肺功能尽可能地接近正常；n预防哮喘发作（急性加重）；n避免哮喘药物的不良反应；n预防哮喘死亡。Global Strategy for Asthma Management and Prevention（连续8周中至少7周达到下列标准）教育与管理(Education and Management)n 哮 喘 之 家n( The home of patients with asthma )n PEF：record in diaryn treatment planLet the patients with asthma working and living like the health persons。 From GINA
