1、胃肠粘膜屏障新认识及临床胃肠粘膜屏障新认识及临床启示启示一、胃粘膜屏障结构一、胃粘膜屏障结构一、胃粘膜屏障结构一、胃粘膜屏障结构Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2014一、胃粘膜屏障结构一、胃粘膜屏障结构NEJM, 2018一、胃粘膜屏障结构一、胃粘膜屏障结构1.1.粘液粘液 HCO HCO3 3- -屏障屏障2.2.上皮层屏障上皮层屏障3.3.胃粘膜血流胃粘膜血流4.4.免疫细胞免疫细胞- - 炎症反应炎症反应5.5.修复重建因子修复重建因子 胃粘膜损伤与保护胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社基础与临床，上海
2、科学技术出版社:2004,P32二、胃粘膜屏障功能二、胃粘膜屏障功能二、胃粘膜屏障功能二、胃粘膜屏障功能:粘液粘液-HCO3-屏障屏障 厚度：平均厚度：平均180m,呈连续性分布呈连续性分布主要成分主要成分:保护作用：保护作用： 润滑与机械保护润滑与机械保护,阻止细菌阻止细菌,抗抗H+反弥散反弥散胃粘液胃粘液胃腔内可溶性粘液与食物相混胃腔内可溶性粘液与食物相混上皮表面粘液凝胶层上皮表面粘液凝胶层粘液细胞囊泡内粘液粘液细胞囊泡内粘液H+HCO3-减慢减慢H+扩散扩散, 形成形成pH阶差阶差表层表层:糖蛋白糖蛋白次层次层:磷脂磷脂1胃粘膜病变的病理学探讨，医学论坛（日本）：1992 2 胃粘膜损伤
3、与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P331.Digestion, 1986,35:182-8 2. 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P35 胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸 胃上皮细胞之间紧密连接胃上皮细胞之间紧密连接持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落50万个，万个，3-5日日完全更新一次完全更新一次正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察正常胃粘膜上皮层 HE二、胃粘膜屏障功能二、胃粘膜屏障功能:上皮层上皮层运输氧、养分、胃肠激素运输氧、养分、胃肠激素,维持胃粘膜的结构维持胃粘膜的结构功能与更新功能与
4、更新促进粘液生成和分泌促进粘液生成和分泌胃粘膜毛细血管含有胃粘膜毛细血管含有“窗孔窗孔”结构，摄取壁结构，摄取壁细胞产生的细胞产生的HCO3-，运输至上皮细胞分泌入运输至上皮细胞分泌入粘液层粘液层如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起神如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起神经介导的经介导的GMBF升高，对限制损伤促进修复升高，对限制损伤促进修复意义重要意义重要前列腺素前列腺素PGs,一氧化氮一氧化氮NO,降钙素基因相关降钙素基因相关肽肽CGRP能显著增加能显著增加GMBF胃粘膜血流胃粘膜血流(Gastric Mucosal Blood Flow,GMBF),在保护机制中处于在保护机制中处于基础地
5、位基础地位： 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004二、胃粘膜屏障功能二、胃粘膜屏障功能:粘膜血流粘膜血流 巨噬细胞巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份作为警戒细胞感受异体成份,释放释放炎性介质炎性介质,增加增加粒细胞浸润粒细胞浸润,形成适形成适当炎症反应当炎症反应 炎症是炎症是“双刃剑双刃剑”，既有防御作，既有防御作用用,其产生的其产生的 “氧自由基氧自由基”也有损也有损伤作用伤作用 1.Classification and Grading of Gastritis, the updated Sydney System. Americ
6、an Journal of Surgical Pathology,1996,20(10):1161-81 2.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004Normal Mild Moderate Marked二、胃粘膜屏障功能二、胃粘膜屏障功能:免疫免疫-炎症炎症EGF (Epidermal Growth Factor,表皮生长因子表皮生长因子)：单链多肽，生理：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠状态主要由颌下腺和十二指肠Brunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近细胞附近细胞(ulceration-associated cell lineage)能合成
7、并分泌能合成并分泌EGF，在在局部与局部与EGF受体结合，促进受体结合，促进上皮修复：上皮修复： 1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 (Suppl 208):9-132 胃粘膜损伤与保护基础与临床,上海科学技术出版社：2004早期修复早期修复:损伤后数分钟，损伤后数分钟，EGF促进损促进损伤周边伤周边(愈合带愈合带)上皮细胞移行覆盖创面上皮细胞移行覆盖创面（整复整复）。）。晚期修复晚期修复:EGF促进上皮细胞分裂促进上皮细胞分裂,分化分化,增殖增殖,完成再上皮化；干细胞的修复。完成再上皮化；干细胞的修复。二、胃粘膜屏障功能二、胃
8、粘膜屏障功能:重建修复因子重建修复因子bFGF (basic Fibroblast Growth Factor,成纤维生长因子）几乎机成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放成并释放bFGF ，促进肉芽组织，促进肉芽组织内内新生血管生成新生血管生成1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 ( Suppl 208 ):9-132 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004二、胃粘膜屏障功能二、胃粘膜屏障功能:重建修复因子重
9、建修复因子小分子多肽小分子多肽,带有三对二硫键带有三对二硫键,呈三叶状结构；非常稳定呈三叶状结构；非常稳定,能抗酸、抗蛋白能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种类型酶分解、抗热；有三种类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：保护作用：保护作用： 与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强粘液凝胶层加强粘液凝胶层 是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上调表达：愈合带上皮是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶肽基侧面受体结合腔内三叶肽,与与EGF协同协同,促进上皮细胞的迁移修复促进上皮细
10、胞的迁移修复TFF1遍布胃上皮遍布胃上皮TFF2远端胃上皮和十二指肠腺远端胃上皮和十二指肠腺TFF3全小肠和大肠上皮全小肠和大肠上皮二、胃粘膜屏障功能二、胃粘膜屏障功能:重建修复因子重建修复因子自由基清除系统自由基清除系统胃粘膜易受腔内刺激胃粘膜易受腔内刺激激发免疫细胞炎症反应激发免疫细胞炎症反应胃粘膜富含非蛋白巯基胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)：95%以上为还原型谷胱甘肽以上为还原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶白细胞白细胞浸润浸润生成生成胃粘膜损伤胃粘膜损伤+氧自由基氧自由基 胃粘膜损伤与保护胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技
11、术出版社：基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P36二、胃粘膜屏障功能二、胃粘膜屏障功能:重建修复因子重建修复因子HSP70在大鼠应激状态下在大鼠应激状态下胃粘膜组织的表达胃粘膜组织的表达 生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣分子伴侣” 应激状态下应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等)高表达，高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡 世界华人消化杂志，2002，10（8）：96
12、971二、胃粘膜屏障功能二、胃粘膜屏障功能:重建修复因子重建修复因子三、胃粘膜屏障损伤修复三、胃粘膜屏障损伤修复 关键环节关键环节干细胞干细胞三、胃干细胞三、胃干细胞定位和鉴定定位和鉴定胃干细胞位于腺体峡部胃干细胞位于腺体峡部Stem cellStem cellGastroenterology, 2011三、胃干细胞三、胃干细胞定位和鉴定定位和鉴定Cell Stem Cell, 2010Nick等首次鉴定了等首次鉴定了胃幽门腺干细胞胃幽门腺干细胞的特异性分子标记物的特异性分子标记物Lgr5三、胃干细胞三、胃干细胞如何维持粘膜屏障稳态？如何维持粘膜屏障稳态？Stem cellGastric lu
13、menbase生理状态生理状态Gastroenterology, 2011Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2018三、胃干细胞三、胃干细胞如何维持粘膜屏障稳态？如何维持粘膜屏障稳态？病理状态病理状态Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2018三、胃干细胞三、胃干细胞如何维持粘膜屏障稳态？如何维持粘膜屏障稳态？病理状态病理状态Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2018三、胃干细胞三、胃干细胞如何维持粘膜屏障稳态？如何维持粘膜屏障稳态？Mist1 expressing gastric stem cells main
14、tain the normal and neoplastic gastric epithelium and are supported by a perivascular stem cell niche干细胞参与维持正常胃粘膜上皮的结构和功能，关键分子如Mist1等突变导致干细胞相关信号通路异常活化进而导致肿瘤发生Cancer cell, 2015三、胃干细胞三、胃干细胞维持粘膜屏障稳态机制？维持粘膜屏障稳态机制？主要通过主要通过WNT, Notch, BMPs , Hedgehog发育相关信号通路发育相关信号通路精密调控精密调控Wiley Interdiscip Rev Dev Biol,
15、2017三、胃干细胞三、胃干细胞新手段（类器官）新手段（类器官）Nature, 2015利用利用 FGF, WNT, BMP, retinoic acid等信号分子体外诱等信号分子体外诱导干细胞定向分化，形成类器官（胃）用于基础研究导干细胞定向分化，形成类器官（胃）用于基础研究四、四、HP感染损伤胃粘膜屏障感染损伤胃粘膜屏障四、四、HP感染对胃粘膜屏障的影响感染对胃粘膜屏障的影响 损伤上皮细胞连接 诱导上皮细胞凋亡诱导促炎因子分泌诱导上皮细胞癌变World J Gastroenterol, 2014四、四、HP感染对胃粘膜屏障的影响感染对胃粘膜屏障的影响Nature, 2015pluripot
16、ent stem cells human gastric organoids证实HP对胃粘膜上皮的损伤作用四、四、HP感染对胃粘膜屏障的影响感染对胃粘膜屏障的影响On infection with H. pylori, a strong inflammatory response is induced preferentially in the undifferentiated basal cell phenotypegastric stem cell compartment preferentially responds to infection, while cells in the fo
17、veolar compartment remain silent.Gut, 2018ntrum-derived gastric glands + gastric mucosoid cultures证实HP主要影响基底部干细胞，促进炎症因子释放五、药物对胃粘膜屏障的损伤作用五、药物对胃粘膜屏障的损伤作用五、五、NSAIDs对胃粘膜屏障的影响对胃粘膜屏障的影响Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2016五、五、NSAIDs对胃粘膜屏障的影响对胃粘膜屏障的影响Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxic
18、ology, 2016五、五、NSAIDs对胃粘膜屏障的影响对胃粘膜屏障的影响World J Gastroenterol, 2012五、五、NSAIDs对胃粘膜屏障的影响对胃粘膜屏障的影响Dig Dis Sci, 2014瑞巴派特显著改善因瑞巴派特显著改善因阿司匹林和氯吡格雷阿司匹林和氯吡格雷导致的胃粘膜损伤导致的胃粘膜损伤五、五、NSAIDs对胃粘膜屏障的影响对胃粘膜屏障的影响Dig Dis Sci, 2014PPI提高胃内提高胃内pH，可显著改善，可显著改善因阿司匹林和因阿司匹林和/或氯吡格雷导或氯吡格雷导致的胃粘膜损伤（溃疡、出致的胃粘膜损伤（溃疡、出血），促进胃粘膜屏障修复血），促进胃
19、粘膜屏障修复五、氯吡格雷对胃粘膜屏障的影响五、氯吡格雷对胃粘膜屏障的影响Toxicology, 2013 增加胃粘膜通透性增加胃粘膜通透性 诱导胃粘膜上皮细胞凋亡诱导胃粘膜上皮细胞凋亡 激活激活MAPK信号通路信号通路五、氯吡格雷对胃粘膜屏障的影响五、氯吡格雷对胃粘膜屏障的影响Intern Emerg Med, 2014 PPI可减少氯吡格雷所致的出血风险可减少氯吡格雷所致的出血风险 选择非选择非CYP2C19代谢型代谢型PPI艾速平艾速平六、胃粘膜屏障的修复与临床意义六、胃粘膜屏障的修复与临床意义能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物胃粘膜保护剂胃粘膜保护剂 胃
20、粘膜防御修复系统是立体、多层次、相互联系胃粘膜防御修复系统是立体、多层次、相互联系的网络体系的网络体系 能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物，即胃粘能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物，即胃粘膜保护剂膜保护剂 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004胃粘膜保护的药效机制胃粘膜保护的药效机制覆盖形成保护层覆盖形成保护层，隔离损伤因子隔离损伤因子粘液糖蛋白粘液糖蛋白/磷脂磷脂HCO3-上皮细胞更新速度上皮细胞更新速度前列腺素前列腺素,血流量血流量巯基，巯基，氧自由基氧自由基EGF及其受体及其受体,bFGF及其受体及其受体 药物保护胃粘膜作用机理药物保护胃粘膜作用机理含以下环节含以下环节
21、攻击因子攻击因子防御因子防御因子 前列腺素衍生物（米索前列醇）前列腺素衍生物（米索前列醇） 硫糖铝硫糖铝 其他胃黏膜保护剂其他胃黏膜保护剂 瑞巴派特瑞巴派特 针对胃黏膜损伤的药物针对胃黏膜损伤的药物 制酸剂制酸剂 PPI, H2RA H. pylori 根除根除 膜固思达（瑞巴派特）膜固思达（瑞巴派特）升高防御机能是胃黏膜保护剂的开发理念升高防御机能是胃黏膜保护剂的开发理念胃黏膜保护剂应具备的条件胃黏膜保护剂应具备的条件可中和可中和,吸附侵袭因子吸附侵袭因子 能促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌能促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌增加胃粘膜血流、疏水性及促进上皮修复增加胃粘膜血流、疏水性及促进上皮修复促进促进
22、PGE,EGF等保护因子的合成等保护因子的合成可黏附于创面并有保护作用可黏附于创面并有保护作用可阻止炎性介质的形成可阻止炎性介质的形成商品名商品名有效成分有效成分药理作用药理作用麦滋林麦滋林-S -S Marzulene-S Marzulene-S L-L-谷氨酰胺、谷氨酰胺、水溶性奥水溶性奥促进促进PGPG合成、增强粘液分泌合成、增强粘液分泌惠加强惠加强G G Wycakon-GWycakon-G吉法脂吉法脂GefarnateGefarnate促进促进PGPG合成，促进组织修复合成，促进组织修复德诺德诺 丽珠得乐丽珠得乐胶体次枸橼酸铋胶体次枸橼酸铋 CBSCBS枸橼酸铋钾枸橼酸铋钾 BPC
23、BPC 促进促进PGPG合成、增强粘液分泌；合成、增强粘液分泌；胃黏膜覆盖，不溶性铋盐与蛋白质螯合，副作用大胃黏膜覆盖，不溶性铋盐与蛋白质螯合，副作用大硫糖铝硫糖铝胃溃宁胃溃宁硫糖铝硫糖铝SucralfateSucralfate胃黏膜覆盖，胃黏膜覆盖，络合胃黏膜的粘蛋白，结合胃蛋白酶络合胃黏膜的粘蛋白，结合胃蛋白酶达喜达喜TalcidTalcid铝碳酸镁铝碳酸镁HydrotalciteHydrotalcite 胃黏膜覆盖，迅速中和胃酸，可逆性选择性结合胆胃黏膜覆盖，迅速中和胃酸，可逆性选择性结合胆酸，增强胃黏膜保护因子酸，增强胃黏膜保护因子EGFEGF盖爽盖爽 GastromGastrom依卡
24、倍特钠依卡倍特钠Ecabet Sodium Ecabet Sodium 促进促进PGPG合成，抑制合成，抑制H.P.H.P.，胃黏膜覆盖，抑制胃蛋白酶胃黏膜覆盖，抑制胃蛋白酶施维舒施维舒 SelbexSelbex替普瑞酮替普瑞酮TeprenoneTeprenone促进黏液糖蛋白，促进粘液分泌促进黏液糖蛋白，促进粘液分泌膜固思达膜固思达MucostaMucosta瑞巴派特瑞巴派特RebamipideRebamipide抑制清除自由基并抑制黏膜炎症反应抑制清除自由基并抑制黏膜炎症反应促进促进PGPG合成，促进粘液分泌合成，促进粘液分泌常见胃黏膜保护剂常见胃黏膜保护剂七、肠粘膜屏障的结构和功能七、肠
25、粘膜屏障的结构和功能七、肠粘膜屏障结构七、肠粘膜屏障结构Nat Rev Immunol, 2017Nat Rev Microbiol, 2018七、肠粘膜屏障结构七、肠粘膜屏障结构Acta Neuropathologica, 2018机械屏障机械屏障 生物屏障生物屏障化学屏障化学屏障 免疫屏障免疫屏障七、肠粘膜屏障功能：机械屏障七、肠粘膜屏障功能：机械屏障成分：成分：肠上皮细胞和细胞间连接（紧密连接、黏附连接和桥粒）功能功能阻止有害物质入侵吸收有益的营养物质（影响通透性）Nat Rev Immunol, 2009七、肠粘膜屏障功能：生物屏障七、肠粘膜屏障功能：生物屏障成分：成分：肠道微生物Na
26、t Rev Immunol, 2009生物屏障生物屏障功能功能 分解吸收维生素、氨基酸、短链脂肪酸 阻止外来致病菌对肠道的黏附 与致病菌竞争营养物质、酸化肠道、产生杀菌物质等方式很好的抑制致病菌的生长和入侵七、肠粘膜屏障功能：化学屏障七、肠粘膜屏障功能：化学屏障Nat Rev Immunol, 2014成分成分代谢产物：氧自由基、细菌素 过氧化氢、乙酸分泌物：溶菌酶、粘蛋白以及抗菌蛋白等功能功能灭活病原微生物的作用，并能通过润滑作用以保护肠黏膜免受物理化学损伤化学屏障化学屏障七、肠粘膜屏障功能：免疫屏障七、肠粘膜屏障功能：免疫屏障Nat Rev Immunol, 2014成分成分 肠黏膜淋巴组
27、织（如Peyer 结、肠系膜淋巴结） 细胞（如树突状细胞、巨噬细胞、T 细胞、B 细胞等） 肠黏膜表面的分泌型抗体（sIgA）功能功能对黏膜表面的抗原具有摄取、处理和递呈作用，识别外来微生物、食物及自身异常抗原，诱导局部及全身免疫应答反应，保护肠道免受外来抗原的破坏和异常的免疫应答免疫免疫屏障屏障八、肠粘膜屏障损伤修复八、肠粘膜屏障损伤修复 关键环节关键环节干细胞干细胞八、肠道干细胞八、肠道干细胞定位和鉴定定位和鉴定+4 cell+4 cellCBCCsCBCCs(Am. J. Anat, 1974)隐窝基底柱状细胞隐窝基底柱状细胞 (CBCCs, crypt base columnar ce
28、lls)(Cell Tissue Kinet, 1986)+4 细胞细胞 (3HdT label-retention assays)Small intestinecolonNature, 2007ABNick等首次鉴定了隐窝基底柱状细胞等首次鉴定了隐窝基底柱状细胞(CBCCs)的特异性分子标记物的特异性分子标记物Lgr5，支持，支持CBCCs是肠道干细胞是肠道干细胞八、肠道干细胞八、肠道干细胞定位和鉴定定位和鉴定Eugenio等首次发现等首次发现Bmi1是是“+4 细胞细胞”的分子标记物的分子标记物支持支持“+4 细胞细胞” 是肠道干细胞是肠道干细胞ANat. Genet, 2008八、肠道干
29、细胞八、肠道干细胞定位和鉴定定位和鉴定B Lgr5+ CBCCs和和Bmi1+ ”+4 细胞细胞” 独立的独立的肠道肠道干细胞亚群？干细胞亚群？ Lgr5+ CBCCs和和Bmi1+ ”+4 细胞细胞”(PNAS, 2011) 肠道肠道干细胞发育的不同阶段？干细胞发育的不同阶段？肠道干细胞肠道干细胞分子标志物的关键科学问题分子标志物的关键科学问题八、肠道干细胞八、肠道干细胞如何维持粘膜屏障稳态？如何维持粘膜屏障稳态？Physiology (Bethesda), 2017Cell, 2010八、肠道干细胞八、肠道干细胞如何维持粘膜屏障稳态？如何维持粘膜屏障稳态？Physiology (Bethe
30、sda), 2017Cell, 2010Notch信号信号通过细胞通过细胞-细胞间直接接触发挥作用，即一类细胞表达的细胞间直接接触发挥作用，即一类细胞表达的Notch配体配体（Delta/jagged）作用于相邻细胞）作用于相邻细胞Notch受体，导致受体，导致NICD入核激活靶基因表达，决定细胞命运入核激活靶基因表达，决定细胞命运八、肠道干细胞八、肠道干细胞维持粘膜屏障稳态机制？维持粘膜屏障稳态机制？八、肠道干细胞八、肠道干细胞维持粘膜屏障稳态机制？维持粘膜屏障稳态机制？Physiology (Bethesda), 2017Cell, 2010SC: Stem CellPC: Paneth
31、cellSP: secretory progenitorNotch信号通路对维持干细胞干性信号通路对维持干细胞干性和定向分化能力具有重要作用和定向分化能力具有重要作用隐窝腺底部高表达隐窝腺底部高表达WNT配体，通过结合配体，通过结合LRP/frizzled受体复合物，导致受体复合物，导致-catenin入入核与转录因子核与转录因子TCF等结合，激活下游激活靶基因表达，维持肠道等结合，激活下游激活靶基因表达，维持肠道干细胞自我更新干细胞自我更新八、肠道干细胞八、肠道干细胞维持粘膜屏障稳态机制？维持粘膜屏障稳态机制？Nature, 2011Gastroenterology, 2007BMP主要由基
32、质细胞产生，通过与主要由基质细胞产生，通过与BMPR1和和BMPR2结合，拮抗结合，拮抗WNT信号信号的促增殖作用，诱导细胞分化。隐窝腺底部的促增殖作用，诱导细胞分化。隐窝腺底部BMP分子被拮抗剂分子被拮抗剂Noggin抑制。抑制。因此因此BMP信号主要参与抑制胃肠道干细胞增殖，促进其向分泌型细胞分化信号主要参与抑制胃肠道干细胞增殖，促进其向分泌型细胞分化Gastroenterology, 2007八、肠道干细胞八、肠道干细胞维持粘膜屏障稳态机制？维持粘膜屏障稳态机制？调控胃肠道干细胞自我更新与定向分化的信号通路（调控胃肠道干细胞自我更新与定向分化的信号通路（Hedgehog信号信号）Gast
33、roenterology, 2010八、肠道干细胞八、肠道干细胞维持粘膜屏障稳态机制？维持粘膜屏障稳态机制？W N T, N o t c h , B M P s a n d Hedgehog等发育相关信号通路实等发育相关信号通路实现现干细胞维持粘膜屏障稳态调节干细胞维持粘膜屏障稳态调节八、肠道干细胞八、肠道干细胞维持粘膜屏障稳态机制？维持粘膜屏障稳态机制？九、肠道粘膜屏障研究新进展九、肠道粘膜屏障研究新进展 单细胞测序单细胞测序九、单细胞测序揭示小肠上皮细胞功能九、单细胞测序揭示小肠上皮细胞功能Single-cell expression survey of intestinal epithe
34、lial cellsNature, 2017九、单细胞测序揭示小肠上皮细胞功能九、单细胞测序揭示小肠上皮细胞功能Two newly identified subsets of tuft cells: Tuft-1 and Tuft-2Nature, 2017九、单细胞测序揭示小肠上皮细胞功能九、单细胞测序揭示小肠上皮细胞功能Nature, 2017Microfold cell signatures八、单细胞测序揭示小肠上皮细胞功能八、单细胞测序揭示小肠上皮细胞功能Nature, 2017Epithelial response to pathogen infectionsHelminth inf
35、ection led to marked accumulation of secretory cell types, whereas Salmonella infection induced accumulation of absorptive enterocytes and Paneth cells十、肠渗漏学说十、肠渗漏学说 Leaky Gut十、肠渗漏概念十、肠渗漏概念Frontiers in Immunology, 2017病理情况下，肠上皮通透性增加，导致肠腔内毒素、抗原、细病理情况下，肠上皮通透性增加，导致肠腔内毒素、抗原、细菌通过肠道粘膜屏障进入血液循环，这个现象被称为菌通过肠道
36、粘膜屏障进入血液循环，这个现象被称为“肠渗漏肠渗漏”In pathologic conditions, the permeability of the epithelial lining may be compromised allowing the passage of toxins, antigens, and bacteria in the lumen to enter the blood stream creating a “leaky gut”十、肠渗漏概念十、肠渗漏概念Frontiers in Immunology, 2017Leaky Gut十、肠渗漏十、肠渗漏病因病因Front
37、iers in Immunology, 2017infectionsalcohol consumptiondietburn injurygut microbiota / intestinal permeabilityleaky gut十、肠渗漏十、肠渗漏与全身疾病的关系与全身疾病的关系肠肠- -脑轴脑轴Frontiers in Cellular Neuroscience, 2015十、肠渗漏十、肠渗漏与全身疾病的关系与全身疾病的关系肠肠- -肝轴肝轴World J Gastroenterol, 2014十、肠渗漏十、肠渗漏与全身疾病的关系与全身疾病的关系肠肠- -心轴心轴Eur Heart J
38、, 2014十、肠渗漏十、肠渗漏与全身疾病的关系与全身疾病的关系肠肠- -肾轴肾轴Nephron, 2015十、肠渗漏十、肠渗漏与全身疾病的关系与全身疾病的关系肠肠- -自身免疫轴自身免疫轴Frontiers in Immunology, 2017十、肠渗漏十、肠渗漏与全身疾病的关系与全身疾病的关系肠肠- -代谢性轴代谢性轴Diabetes Metab, 2017十、肠渗漏十、肠渗漏与全身疾病的关系与全身疾病的关系肠肠- -肿瘤肿瘤Sci Transl Med, 2017十、肠渗漏十、肠渗漏与全身疾病的关系与全身疾病的关系Sci Transl Med, 2017肠肠- -肿瘤肿瘤十一、肠粘膜屏障修复与治疗十一、肠粘膜屏障修复与治疗 减少损伤因素（酒精、应激）减少损伤因素（酒精、应激） 促进粘膜修复促进粘膜修复（谷氨酰胺、瑞巴派特、替普瑞酮）（谷氨酰胺、瑞巴派特、替普瑞酮） 干细胞移植？干细胞移植？ 肠菌移植肠菌移植谢谢 谢谢
