1、药物临床试验的药物临床试验的l药物临床试验伦理审查工作指导原则药物临床试验伦理审查工作指导原则 （SFDA 2010SFDA 2010年年1111月月2 2日日 发布发布 ）l第二条第二条 伦理委员会对药物临床试验项目伦理委员会对药物临床试验项目的科学性、伦理合理性进行审查，旨在的科学性、伦理合理性进行审查，旨在保证受试者尊严、安全和权益，促进药保证受试者尊严、安全和权益，促进药物临床试验科学、健康地发展，增强公物临床试验科学、健康地发展，增强公众对药物临床试验的信任和支持。众对药物临床试验的信任和支持。试验设计试验设计知情同意知情同意受试者的安全和保护受试者的安全和保护伦理审查流程伦理审查流
2、程主要内容主要内容一一. . 试验设计试验设计1. 1.充分的试验依据充分的试验依据 I I 期：实验室研究和动物实验期：实验室研究和动物实验II II期、期、IIIIII期：前期临床试验结果期：前期临床试验结果上市后研究：文献上市后研究：文献 、注册批件要求、注册批件要求 2. 2. 科学的试验设计科学的试验设计受试者的选择受试者的选择对照药物的选择对照药物的选择剂量的选择剂量的选择有效性及安全性评价指标，等等。有效性及安全性评价指标，等等。受试者的选择受试者的选择-1受试者入选标准受试者入选标准 I I期临床试验：健康受试者？期临床试验：健康受试者？ II II期、期、IIIIII期临床试
3、验：目标适应症人群；期临床试验：目标适应症人群； 注意疾病的严重程度注意疾病的严重程度受试者排除标准受试者排除标准 排除更易受伤害的受试者排除更易受伤害的受试者 排除易混淆试验结果的受试者排除易混淆试验结果的受试者受试者的选择受试者的选择-2个体受试者退出标准个体受试者退出标准 随时自愿退出随时自愿退出 发生临床显著意义的事件发生临床显著意义的事件 疾病恶化疾病恶化试验中止标准试验中止标准 潜在风险大于可能的获益潜在风险大于可能的获益 已得到有利结果的确切证据已得到有利结果的确切证据对照药品的选择对照药品的选择-1怎么选择阳性对照药品？怎么选择阳性对照药品？对照药品应当是已在国内上市销售的药品
4、。对照药品应当是已在国内上市销售的药品。阳性对照药品的选择一般应按照以下顺序进行：阳性对照药品的选择一般应按照以下顺序进行：对所研究的适应症疗效最为肯定并且是最安全的药物对所研究的适应症疗效最为肯定并且是最安全的药物 ；适应症、作用机制与试验药物相同或相似的药物适应症、作用机制与试验药物相同或相似的药物 ；优选给药途径和剂型相同的药品，以便设盲优选给药途径和剂型相同的药品，以便设盲 ；对；对仿制药，一般采用原厂被仿制药品作阳性对照，以观仿制药，一般采用原厂被仿制药品作阳性对照，以观测疗效是否优于或不次于被仿制药品测疗效是否优于或不次于被仿制药品 。关注临床试验批件中关于对照药物的建议关注临床试
5、验批件中关于对照药物的建议什么情况下可以考虑使用安慰剂对照？什么情况下可以考虑使用安慰剂对照？ 使用安慰剂是确定一种干预措施的有效性使用安慰剂是确定一种干预措施的有效性或安全性所必须的，或安全性所必须的， 而且使用安慰剂不而且使用安慰剂不会使患者遭受任何严重的风险或是不可会使患者遭受任何严重的风险或是不可逆的伤害。逆的伤害。 针对研究涉及的疾病，目前没有有效的针对研究涉及的疾病，目前没有有效的治疗方法，或存在有效治疗方法，但是治疗方法，或存在有效治疗方法，但是该治疗方法存在严重的毒副作用，以至该治疗方法存在严重的毒副作用，以至许多患者拒绝治疗。许多患者拒绝治疗。对照药物的选择对照药物的选择-2
6、 -2药物剂量设定药物剂量设定试验药物剂量试验药物剂量 I I期试验的起始剂量及剂量爬坡期试验的起始剂量及剂量爬坡 II II期、期、IIIIII期试验剂量设计的依据期试验剂量设计的依据对照药品剂量对照药品剂量 中国药品说明书的用法用量中国药品说明书的用法用量注意药物剂量的种族差异！注意药物剂量的种族差异！安全性、有效性评价指标安全性、有效性评价指标安全性评价指标安全性评价指标动物试验结果动物试验结果前期临床试验结果前期临床试验结果同类药物的严重不良反应同类药物的严重不良反应SFDASFDA临床试验批件的要求临床试验批件的要求有效性评价指标有效性评价指标 客观指标：生理、生化指标等客观指标：生
7、理、生化指标等 主观指标：量表，疼痛标记尺等主观指标：量表，疼痛标记尺等 二二. . 知情同意知情同意l伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。l知情同意：研究者向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。知情同意书的主要内容试验目的、试验步骤、入选受试者人群预期的受试者的风险和不便预期的受益。当受试者没有直接受益时，应告知受试者受试者可获得的备选治疗受试者参加试验是否获得报酬受试者参加试验是否需要承担费用能识别受试者身份的有关记录的保密程度，并说明必要时，试验项目申办者、伦理委员会、政府管理部门按规定可
8、以查阅受试者资料。如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得的治疗和相应的补偿说明参加试验是自愿的，可以拒绝参加或有权在试验任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复当存在有关试验和受试者权利的问题，以及发生试验相关伤害时，联系人及联系方式 可以参照伦理委员会制定的知情同意书模版 知情同意书内容的常见问题知情同意书内容的常见问题-1 -1内容不完整，如未告知备选治疗、随机分配。内容不完整，如未告知备选治疗、随机分配。忽视风险，如忽视风险，如“试验中几乎不会发生不良反应试验中几乎不会发生不良反应”、未说明阳性对照药的不良反应、未说明洗脱期未说明阳性对照药的不良反应、未说明洗脱期的风险、未说明试验操作
9、的风险。的风险、未说明试验操作的风险。试验步骤不具体，如未告知采血次数和总量。试验步骤不具体，如未告知采血次数和总量。 知情同意书内容的常见问题知情同意书内容的常见问题-2 -2过度诱导或不正当影响，如过度诱导或不正当影响，如“该试验药物优于该试验药物优于市面上的药物市面上的药物”、“参加试验你将获得医生参加试验你将获得医生的精心治疗的精心治疗”。试验相关费用告知不明确；回避对试验相关费用告知不明确；回避对SAESAE的补偿。的补偿。使用的语言不够简明易懂，如句型复杂、使用使用的语言不够简明易懂，如句型复杂、使用医学术语或缩写、翻译生硬。医学术语或缩写、翻译生硬。 知情同意的原则知情同意的原则
10、-1 -1l完全告知完全告知 告知真实、充分和足够的信息：告知真实、充分和足够的信息： 研究者应十分客观地向受试者介研究者应十分客观地向受试者介绍试验的细节，它可能带来的风险绍试验的细节，它可能带来的风险和不适等，不能隐瞒任何公开后将和不适等，不能隐瞒任何公开后将导致有理智的人拒绝参加试验的信导致有理智的人拒绝参加试验的信息。息。l充分理解充分理解 让受试者或法定代理人有充分的时间考虑，可以与亲戚朋友讨论后决定是否参加，有机会询问有关试验的细节，提出的所有与试验相关的问题均应得到答复。知情同意的原则知情同意的原则-2l自主决定自主决定 在完全告知，充分理解的基础上，没有受到胁迫和不正当影响的情
11、况下，自主做出决定。 知情同意的原则知情同意的原则-3什么时候签署知情同意书？为了保持受试者的利益，必须在签署知情同意书后才能进行试验筛选的相关检查和操作，即使这些操作和检查没有任何危险。需受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期，同时执行知情同意过程的研究者也需在知情同意书上签名并注明日期。签字后的知情同意书作为研究原始文件存档, 同时需给受试者一份知情同意书供其继续阅读和参考。受试者是否可以在家中签署知情同意书？ 受试者可以将知情同意书拿回家阅读。受试者在做出决定后，在医院与研究者当面签署知情同意书。 受试者和研究者的签署日期应一致。受试者的签名和日期必须均为受试者签署，禁止研究者
12、代签知情同意书的内容在试验过程中能修改吗？ 在试验进行过程中，如发现涉及试验药物的重要新信息，或者试验的步骤有修改，均应对知情同意书进行修改，以确保所有受试者应该了解的信息都包含在修改后的知情同意书中。修改后的知情同意书必须递交伦理委员会批准后方可使用。 新版知情同意书，受试者是否需要再签署？凡是在伦理委员会批准之后入选的受试者均应签署修改后的知情同意书。在伦理委员会批准之前已签署知情同意书，且目前仍在试验中的受试者，应再签署修改后的知情同意书，该知情同意书应与最初签署的知情同意书共同保存。 对于已经完成临床试验或已经从临床试验中退出的受试者，一般无需再签署修改后的知情同意书。签署了错误版本的
13、知情同意书，怎么办？挽救方法：立即就新版的知情同意书与受试者重新进行知情同意，如有危及受试者安全的必须上报伦理委员会和申办者。避免方法：在给受试者知情同意书之前，核对伦理批件上知情同意书的版本号。在新版知情同意书获得到伦理委员会书面批件后，将未使用的旧版本知情同意书返还给申办者或销毁（仅保留一份作存档）。知情同意书一定要标示版本号和版本日期！三三. . 受试者的安全和保护受试者的安全和保护l GCP GCP （20032003年版）年版）l 研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全。安全。l 受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和受试者的权益、安全
14、和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。社会利益的考虑。l 赫尔辛基宣言（赫尔辛基宣言（20132013年版）年版）l 促进和维护患者，包括那些参加医学研究的受促进和维护患者，包括那些参加医学研究的受试者的健康和权益，是医生的职责。试者的健康和权益，是医生的职责。1. 1. 试验的风险和获益试验的风险和获益l 试验的风险包括身体的、心理的、社会的和经济的伤害。试验的风险包括身体的、心理的、社会的和经济的伤害。 l 风险程度评估风险程度评估l 最小风险：不大于常规体格检查或心理测试的风险最小风险：不大于常规体格检查或心理测试的风险l 低风险：发生轻度不良事件的可能性增加低风险：发生轻度不良事件的可
15、能性增加l 中度风险：发生中度不良事件的可能性增加，严重伤中度风险：发生中度不良事件的可能性增加，严重伤 害害的可能性非常小到几乎没有的可能性非常小到几乎没有l 高风险：发生严重的试验相关不良事件的可能性增加；高风险：发生严重的试验相关不良事件的可能性增加；或者关于不良事件的性质有很大的不确定性或者关于不良事件的性质有很大的不确定性 风险与获益的合理性风险与获益的合理性l 对受试者有直接获益前景的试验对受试者有直接获益前景的试验l 预期获益与风险应至少与目前可获得的治疗的预期获益与风险应至少与目前可获得的治疗的获益与风险相当获益与风险相当l 对受试者没有直接获益前景的试验对受试者没有直接获益前
16、景的试验l 赫尔辛基宣言并不排除充分知情、能够完全认赫尔辛基宣言并不排除充分知情、能够完全认识研究的风险和获益的志愿者，为了无私理由识研究的风险和获益的志愿者，为了无私理由或为了适度的报酬而参加试验。或为了适度的报酬而参加试验。l 受试者的风险相对于社会预期受益而言，必须受试者的风险相对于社会预期受益而言，必须是合理的。是合理的。应急预案培训、准备应急药品及设备；关注试验过程中出现的异常情况及实验室检查结果，及早发现不良事件；对不良事件进行适当的治疗，并随访至消退或稳定；受试者发生不良事件后，继续试验可能对受试者的健康造成危害，受试者应退出试验；试验中保护受试者安全的措施试验中保护受试者安全的
17、措施 -1 -1所有不良事件应有完整记录，SAE应及时汇报；必要时可紧急破盲，破盲过程应记录；成立独立的数据与安全监察委员会、中期分析临床试验保险；申办者承担与试验相关损害的治疗费用及相应的经济补偿。试验中保护受试者安全的措施试验中保护受试者安全的措施 -2 -22. 2. 隐私和保密隐私和保密l研究者必须采取措施对试验获得的资料保密研究者必须采取措施对试验获得的资料保密l只有试验相关的研究者、申办者代表、伦理委只有试验相关的研究者、申办者代表、伦理委员会和药品监督管理部门才能查阅相关试验记员会和药品监督管理部门才能查阅相关试验记录；录；l受试者的身份应通过编码、限制访问数据库等受试者的身份应
18、通过编码、限制访问数据库等而得到保护；而得到保护；l公开试验结果时不得披露受试者的个人身份。公开试验结果时不得披露受试者的个人身份。l遗传研究的保密问题遗传研究的保密问题l计划利用可辨认个体身份的生物标本，计划利用可辨认个体身份的生物标本，进行与遗传相关的研究时，必须在知情进行与遗传相关的研究时，必须在知情同意时明确说明。同意时明确说明。l建议使用单独的知情同意书。建议使用单独的知情同意书。3. 3. 弱势群体的保护弱势群体的保护 弱势人群是指没有足够的能力维护自身利益的人，例如儿童、孕妇、文盲、精神障碍患者、下级或从属地位的成员、贫困者、囚犯等。 应避免弱势人群由于他们的病情或社会经济情况或
19、出于行政上的方便易受摆布而参加试验。涉及弱势群体的试验应遵循如下原则：涉及弱势群体的试验应遵循如下原则：研究针对该弱势群体特有的疾病或健康问研究针对该弱势群体特有的疾病或健康问题题 。 当研究对弱势群体受试者不提供直接受益当研究对弱势群体受试者不提供直接受益时，研究风险一般不得大于最小风险。时，研究风险一般不得大于最小风险。当受试者没有能力或不能充分地给予知情当受试者没有能力或不能充分地给予知情同意时，应获得其法定代理人的同意；同意时，应获得其法定代理人的同意；同时，应根据受试者可理解程度告知受同时，应根据受试者可理解程度告知受试者有关试验情况，拒绝参加研究将得试者有关试验情况，拒绝参加研究将
20、得到尊重。如可能，受试者也应签署书面到尊重。如可能，受试者也应签署书面知情书。知情书。儿童参加临床试验，如何知情同意？若儿童有读写能力（例如年龄超过12岁的儿童）知情同意书应同时设计多个版本，分别正对儿童和儿童的法定监护人。针对儿童的知情同意书的文字非常简单，确保儿童对文字的内容能够理解；针对法定监护人的知情同意书则与一般成人临床试验的知情同意书相似。儿童和其法定监护人均需签署知情同意书。若儿童没有读写能力时仅儿童的法定监护人签署知情同意书。对儿童口头知情同意。四四. . 伦理审查流程伦理审查流程 伦理委员会审查哪些文件？ 怎么审？ 对临床试验的初始审查对临床试验的初始审查 提交初始审查的文件
21、一般包括：提交初始审查的文件一般包括：伦理审查申请表伦理审查申请表SFDASFDA的药物临床试验批件的药物临床试验批件试验方案（版本号和日期）试验方案（版本号和日期）知情同意书（版本号和日期）知情同意书（版本号和日期）研究者手册（版本号和日期）研究者手册（版本号和日期）招募受试者的相关材料招募受试者的相关材料病例报告表病例报告表主要研究者简历主要研究者简历其他伦理委员会的审查决定其他伦理委员会的审查决定l药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范 （ SFDA 2003 SFDA 2003年年8 8月月6 6日日 发布发布 ） l第十条试验方案需经伦理委员会审议第十条试验方案需经伦理委员
22、会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告。良事件，应及时向伦理委员会报告。 对临床试验的跟踪审查对临床试验的跟踪审查 跟踪审查的内容：跟踪审查的内容：修正案审查修正案审查 年度年度/ /定期跟踪审查定期跟踪审查严重不良事件的审查严重不良事件的审查不依从不依从/ /违背方案的审查违背方案的审查提前终止试验的审查提前终止试验的审查结题审查结题审查 伦理审查形式伦理审查形式-1-1（一）会议审查（一）会
23、议审查/ /紧急会议审查：紧急会议审查： 适用范围：适用范围：几乎所有的初始审查。几乎所有的初始审查。部分跟踪审查：方案或知情同意书的重大修改、部分跟踪审查：方案或知情同意书的重大修改、部分部分SAESAE（可能紧急会议审查），等。（可能紧急会议审查），等。会议审查流程：会议审查流程： 受理：伦理委员会秘书检查资料的完整性，告知需补充的缺项。待资料齐全时，登记受理并进入审查流程。 会议前审阅：在会议前一周，将资料通过安全的方式给委员，委员开始会议前的审阅。 主审：每个项目有12名主审委员在会议前主审，并填写主审审评表。 召开会议审查：委员们对项目逐一进行讨论并投票表决。 伦理委员会可邀请（主要
24、）研究者参加会议阐述方案或就特定问题做详细说明。会议进入投票程序时，研究者应离场。 主任委员代表伦理委员会签署审查决定。 传达审查决定 一般在召开伦理会议后约一周内，秘书将伦理委员会的意见通知函或批件以书面形式传达给研究者。 伦理委员会审查决定的种类同意；（同时告知跟踪审查的要求）必要修改后同意；（详细说明修改意见）必要修改后重审；（详细说明修改意见）不同意；（充分说明理由）终止或暂停已批准的试验；（充分说明理由）伦理审查形式伦理审查形式-2-2（二）快速审查：（二）快速审查：适用范围适用范围初始审查意见为初始审查意见为“必要修改后同意必要修改后同意” ” 的修正案审查的修正案审查对已批准方案
25、的较小修正，不影响试验的风险获益对已批准方案的较小修正，不影响试验的风险获益比比尚未纳入受试者或已完成干预措施的年度跟踪审查尚未纳入受试者或已完成干预措施的年度跟踪审查预期的预期的SAESAE审查，等等。审查，等等。审查流程审查流程 一般为一般为 2 2 名委员审查，只要有名委员审查，只要有1 1名委员的意名委员的意见为否定意见或提出会议审查时，则转入会议见为否定意见或提出会议审查时，则转入会议审查程序。审查程序。伦理审查形式伦理审查形式-3-3（三）实地访视：（三）实地访视：适用范围适用范围新批准专业的首个试验新批准专业的首个试验新新PIPI的首个试验的首个试验受试者投诉受试者投诉审查流程审查流程 伦理委员及秘书到科室查看。伦理委员及秘书到科室查看。伦理委员会的职责伦理委员会的职责科学与伦理的平衡科学与伦理的平衡 为科学研究保驾护航，为科学研究保驾护航，而非设置障碍而非设置障碍权衡风险权衡风险/ /获益获益 不轻易批准一个试验！不轻易批准一个试验！ 也不轻易否决一个试验！也不轻易否决一个试验！弱势处境者：绝症患者、智障、弱势处境者：绝症患者、智障、囚犯、下属、学生囚犯、下属、学生缺乏自我保护能力；容易受到缺乏自我保护能力；容易受到不正当影响；容易受到逼迫。不正当影响；容易受到逼迫。谢谢倾听谢谢倾听! !
