1、从最新指南和循征医学探讨早期PD 的L-DOPA治疗 复旦大学附属华山医院神经科 蒋雨平帕金森病的主要运动发生时间和频率 症状出现时间发生率（%）静止性震动就诊诊断时/或晚期70动作徐缓就诊诊断时100强直就诊诊断时90Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.早期PD非运动症状发生时间和频率症状出现时间发生率失眠疾病前或病后2597疲劳病前起60抑郁病前/或病后25快眼动期睡眠*可以病前或30行为障碍病后15年内30便秘病前/病后30* REM 睡眠中肌肉失张力或肢体乱动和伤人、自伤Connolly BS, Lang AE. JAMA.
2、 2014;311(16):1670-83.我们应在何时开始治疗帕金森病？我们应在何时开始治疗帕金森病？诊断早期无需症状性治疗早期当症状干扰生活、工作时需症状性治疗疾病进展早期早期疾病进展的关键时期疾病进展的关键时期临床和影像学数据均表明，诊断后早期是疾诊断后早期是疾病进展的关键病进展的关键时时期期1. Shoulson et al. Ann Neurol 2002, 51: 604-612.2. Parkinson Study Group. Ann Neurol. 1996 Jul;40(1):99-107.3. Shults CW, et al. Arch Neurol. 2002 Oct
3、;59(10):1541-50.4. Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2002 Dec;59(12):1937-43.5. Fahn et al. N Engl J Med. 2004 Dec 9;351(24):2498-508.6. Olanow et al. Lancet Neurol. 2006 Dec;5(12):1013-20.研究药物UPDRS/年DATATOP1司来吉兰12ROADS2拉扎贝胺8QE23CoQ109TEMPO4雷沙吉兰8.2ELLDOPA5左旋多巴10.6TCH3466TCH3467.6010080604020未治疗患者相
4、比未治疗者，左旋多巴长期治疗显著减少PD相关致残率和致死率1-5年6-10年11-15年严重致残率和病死率(%)随访时间左旋多巴治疗患者未治疗患者Maier Hoehn MM. J Neural Transm Suppl,1983, 19:253-264.早期应用左旋多巴治疗15年，显著减少PD患者病死率Diamond SG, Markham CH, Hoehn MM, et al. Ann Neurol,1987,22:8-12.美国一项多中心研究比较了早期和晚期应用左旋多巴治疗PD的病死率，共纳入359例患者，平均随访15年。研究结果显示：在疾病早期应用左旋多巴治疗的患者，病死率明显低于晚
5、期使用患者。组A：病后13年启用左旋多巴治疗组B：病后46年启用左旋多巴治疗组C：病后79年启用左旋多巴治疗PD病程长并且未应用左旋多巴治疗是危及患者生存期的危险因素1.001.502.002.503.00组A组B组C1.432.42.95监察-预期病死率P12个月）并不能降低异动症或运动并发症的发生；l与非左旋多巴起始治疗的帕金森病患者相比，左旋多巴 (OR 0.46; 95% CI 0.22-0.95) 或左旋多巴合并其它药物 (OR 0.41; 95% CI 0.19-0.87) 起始治疗的患者其异动症要少。早期小剂量L-Dopa起始治疗不增加异动症发生早期小剂量早期小剂量L-DopaL
6、-Dopa起始治疗不增加异动症发生起始治疗不增加异动症发生左旋多巴剂量左旋多巴剂量400mg/d时，异动症发生风险最低时，异动症发生风险最低无异动症患者比例（%）组1,600mg/d.总体 P 0.001745例PD患者根据左旋多巴使用剂量分成4组，观察患者异动症的发生情况。结果显示，左旋多巴剂量400mg/d时，异动症发生风险最低。Warren Olanow C. Mov Disord. 2013 Jul;28(8):1064-71. 组1,400mg/d; 早期早期PDPD患者患者L-dopaL-dopa起始治疗，长期获益良好起始治疗，长期获益良好l 结果：接受左旋多巴治疗的患者平均 PD
7、Q-39 评分相较于非左旋多巴治疗高1.8分（ p=0.005 ），平均 EQ-5D 评分较非左旋多巴治疗组高0.03分（P= 0.0002 ）l 结论：早期PD患者L-dopa起始长期治疗，显著改善患者生活质量。PDQ-39 评分EQ-5D 评分 l 实用性、开放标签、随机研究l 1620例英国新诊断的PD患者左旋多巴治疗组(n=528)，剂量347 mg 531 mg/d非左旋多巴治疗(DR激动剂组，n=632，剂量96 mg/d 526 mg/d；MAOBI组，n=460，剂量131 mg/d 489 mg/d)l 随访7年，中位随访3年Lancet. 2014 Jun 10. pii:
8、 S0140-6736(14)60683-8.PDQ-39：帕金森病生活质量问卷EQ-5D： 欧洲五维健康量表早期起始早期起始L-dopaL-dopa治疗，患者因副反应和疗效不足而停药的治疗，患者因副反应和疗效不足而停药的比例更低，长期治疗依从性更佳比例更低，长期治疗依从性更佳左旋多巴组更少患者停止治疗72%50%p0.00017%DR 激动剂左旋多巴MAOBIl上述同一研究中，就依从性而言，相比左旋多巴（7%）治疗，使用DR激动剂（50%）和MAOBI（72%）治疗的患者停药可能性更大，p00001。l相比左旋多巴治疗528例的11例（2%），使用DR激动剂治疗632例的179例（28%），
9、使用MAO-Bi治疗460例的103例（23%）因为副作用停药的比例更大，p00001。l相比左旋多巴治疗528例的5例（1%），使用DR激动剂治疗632例的35例（6%），使用MAO-Bi治疗460例的78例（17%）因为疗效不足的比例更大，p80Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.L-Dopa治疗后长期症状群发生时间和发生率症状治疗后发病时间发生率运动症状波动35年46年时，40915年时，70异动症35年46年时，35915年时，85行为控制障碍1任何病程中15多巴胺失调症状群2、反复无目的行为任何病程中至多4恶心突然15幻觉
10、老年患者出现早、一般病程晚期20年时，70, 一般1/3注：1. 病理性赌博和购物，性功能亢进、多食。2. 过量应用多巴按类药物（L-Dopa、阿朴吗啡）表现。Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.基于治疗目标和个体化需求选择左旋多巴基于治疗目标和个体化需求选择左旋多巴起始治疗起始治疗l 对于早发型早期患者，若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，可首选复方左旋多巴。l 对于晚发型或有伴智能减退的早期患者，一般首选复方左旋多巴治疗。2014年中国帕金森病治疗指南11、中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.
11、中华神经科杂志. 2014;47(6):1-6.2013年EFENS早期未治疗PD的推荐2l 药物的选择取决于将运动失能改善程度（左旋多巴更好）与运动并发症风险（年轻患者更常见，激动剂可延缓）和神经精神并发症风险（老年和认知损害患者更常见，激动剂更大）进行比较。l 左旋多巴控制症状更有效（A级）。2、Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15.早期应用早期应用D D2 2受体激动剂减少受体激动剂减少L-DopaL-Dopa后异动症后异动症 查阅查阅20132013年前年前MEDLINMEDLIN文献文献库和库和EMBASE EMB
12、ASE 文献库中文献库中1010关关于早期原发性帕金森病，患者起始应用（始用）单药多巴胺于早期原发性帕金森病，患者起始应用（始用）单药多巴胺受体激动剂（非麦角碱受体激动剂（非麦角碱 / / 麦角碱类）和始用单药左旋多巴的麦角碱类）和始用单药左旋多巴的随机、双盲、对照试验的文献。总病例数随机、双盲、对照试验的文献。总病例数22232223例，例，其中应应其中应应用多巴胺受体激动剂用多巴胺受体激动剂11711171例；应用左旋多巴（例；应用左旋多巴（L-L-DopaDopa组）组） 10521052例，采用例，采用MetaMeta分析分析 。Chondrogiorgi M.et al. Euro
13、J Neurol 2014, 21:433-440 与始用单药左旋多巴治疗组比较，始用单药多巴胺受体与始用单药左旋多巴治疗组比较，始用单药多巴胺受体激动剂治疗可减少早期激动剂治疗可减少早期PDPD患者异动症风险达患者异动症风险达87%87%（OR=0.13,OR=0.13, 95%CI 95%CI ：0.09-0.19,P0.010.09-0.19,P0.01）。）。 Chondrogiorgi M.et al. Euro J Neurol 2014, 21:433-440 起始单药多巴胺受体激动剂治疗早期起始单药多巴胺受体激动剂治疗早期PDPD后添加左旋多巴后添加左旋多巴治疗者与单用左旋多巴组比较，风险减少达治疗者与单用左旋多巴组比较，风险减少达79%79%（OR=0.21, OR=0.21, 95%CI 95%CI ：0.14-0.34,0.14-0.34, P0.01P0.01）。）。 Chondrogiorgi M.et al. Euro J Neurol 2014, 21:433-440
