1、LADALADA一种并不少见的糖尿病一种并不少见的糖尿病u命名及研究历史u流行病学u发病机制u诊断特点u治疗主主 要要 内内 容容u命名及研究历史命名及研究历史u流行病学流行病学u发病机制发病机制u诊断特点诊断特点u治疗治疗主主 要要 内内 容容什么是什么是LADA?LADA?成人迟发自身免疫糖尿病成人迟发自身免疫糖尿病缓慢起病缓慢起病1 1型糖尿病型糖尿病隐匿性隐匿性1 1型糖尿病型糖尿病1 1. .5 5型糖尿病型糖尿病成人隐匿型自身免疫糖尿病成人隐匿型自身免疫糖尿病问题互动问题互动1 1患病率患病率 (%)糖耐量异常糖耐量异常糖尿病糖尿病2.53.23.24.89.711.0024681
2、01219941994199619962007-20082007-2008Yang WY, et al. N Engl J Med, 2010, 362(12):1090-1101.Yang WY, et al. N Engl J Med, 2010, 362(12):1090-1101.中国糖尿病及糖耐量异常患病率中国糖尿病及糖耐量异常患病率p1型糖尿病型糖尿病 免疫介导型免疫介导型 特发型特发型p2型糖尿病型糖尿病p其他特殊类型糖尿病：其他特殊类型糖尿病：8类类p妊娠糖尿病妊娠糖尿病糖尿病病因学分类糖尿病病因学分类(1999 WHO)命命 名名成人迟发自身免疫糖尿病 late-onset
3、autoimmune diabetes of adulthood缓慢起病1型糖尿病 slow onset type 1 diabetes隐匿性1型糖尿病 latent type 1 diabetes1.5型糖尿病 type one and a half diabetes缓慢进展的胰岛素依赖型糖尿病 slowly progressive insulin dependent diabetes mellitus，SPIDDM命命 名名成人隐匿型自身免疫糖尿病 Latent Autoimmune Diabetes in Adults， LADA非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病 not insulin re
4、quiring autoimmune diabetes，NIRAD成人自身免疫糖尿病 autoimmnue diabetes of adulthood，ADALADALADA研究历史研究历史p1977年英国年英国Irvine等首先观察到部分成年非胰岛素依赖性糖等首先观察到部分成年非胰岛素依赖性糖尿病患者血胰岛细胞抗体尿病患者血胰岛细胞抗体(ICA)呈阳性，且大多数为非肥胖者，呈阳性，且大多数为非肥胖者，易出现口服降糖药继发失效而需改用胰岛素治疗易出现口服降糖药继发失效而需改用胰岛素治疗p鉴于其临床表现介于鉴于其临床表现介于NIDDM与与IDDM之间，之间，80年代有学者称年代有学者称其为其为1
5、.5型糖尿病型糖尿病LADALADA研究历史研究历史p同期芬兰同期芬兰Groop等报道等报道ICA阳性的阳性的NIDDM患者血清患者血清C肽水平肽水平降低，降低，HLA-DR3和和DR4频率增加，随访观察其频率增加，随访观察其细胞功能持续细胞功能持续下降，并称之为隐匿性或迟发性下降，并称之为隐匿性或迟发性1型糖尿病型糖尿病p19901990年美国年美国BaekkeskovBaekkeskov等首次证明了等首次证明了IDDMIDDM胰岛胰岛64kD64kD抗原的本质是谷氨酸脱羧酶抗原的本质是谷氨酸脱羧酶(GAD)(GAD)，并建立了其抗体，并建立了其抗体GAD-GAD-AbAb的免疫沉淀酶活性分
6、析方法的免疫沉淀酶活性分析方法p19931993年澳大利亚年澳大利亚TuomiTuomi等检测了一组成年发病的等检测了一组成年发病的NIDDMNIDDM患者的患者的GAD-Ab,GAD-Ab,发现其具有较高的阳性率，并将此类糖尿发现其具有较高的阳性率，并将此类糖尿病命名为病命名为LADALADALADALADA研究历史研究历史p2001年，德国Lohmann报道 1）ICA和GAD-Ab皆阳性 2）高滴度GAD-Ab的LADA患者 LADA-1型 3）临床特征更类似1型糖尿病 1）单个抗体阳性 2）抗体低滴度LADA患者 LADA-2型 3）临床表现接近2型糖尿病 LADALADA研究历史研究
7、历史u命名及研究历史命名及研究历史u流行病学流行病学u发病机制发病机制u诊断特点诊断特点u治疗治疗主主 要要 内内 容容你认为你认为LADALADA在中国糖尿病患者的比例占多少在中国糖尿病患者的比例占多少? ?5%10%10%问题互动问题互动2 2流行病学资料流行病学资料pLADALADA占占DMDM患者的患者的2%12%2%12%p男女发病没有显著差异男女发病没有显著差异LADALADA患病率患病率 LADA ChinaLADA China多中心协作研究多中心协作研究中国中国25个城市共个城市共46个中心联合进行个中心联合进行调查了调查了5128例例15岁以上初诊岁以上初诊2型糖尿病患者型糖
8、尿病患者u命名及研究历史u流行病学u发病机制u诊断特点u治疗主主 要要 内内 容容LADALADA发病机制发病机制 始动因素始动因素( (病毒或抗原等病毒或抗原等) ) 遗传倾向的遗传倾向的B B淋巴细胞淋巴细胞 T T淋巴细胞亚群受损淋巴细胞亚群受损 自身免疫调控失常自身免疫调控失常( (HLAHLA等等) ) 抗体产生抗体产生( (ICAICA等等) ) 胰岛胰岛 细胞破坏细胞破坏 胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少 LADA LADA产生产生u命名及研究历史u流行病学u发病机制u诊断特点u治疗主主 要要 内内 容容年龄年龄病程病程体重指数体重指数( (BMI)BMI)胰岛胰岛 细胞功能细胞功能
9、LADALADA诊断特点诊断特点慢性并发症慢性并发症易感基因标志易感基因标志体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫组织病理学组织病理学你认为你认为LADALADA发病年龄一般多少发病年龄一般多少? ?大于大于1818岁岁大于大于3030岁岁1515 6969岁岁问题互动问题互动你认为你认为LADALADA患者患者BMIBMI一般多少一般多少? ?小于小于2425.0kg/m2，与2型DM患者差异无统计学意义4 4、胰岛、胰岛 细胞功能细胞功能LADA患者因胰岛遭受缓慢免疫损伤，故其胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型DM患者，大多呈平缓下降，少数长期维持一定分泌水平，部分可在某阶段迅速衰竭5 5、
10、慢性并发症、慢性并发症微血管并发症患病率：2型DMLADA1型DM5 5、慢性并发症、慢性并发症大血管并发症患病率：经典1型DMLADA2型DM 研究报道，初诊LADA的微血管病变患病率高于同等糖代谢控制状况下的2型DM，而大血管并发症则低于后者，这可能与LADA患者内源性C肽缺乏较重有关LADALADA与糖尿病慢性并发症与糖尿病慢性并发症LADA的肾脏并发症低于2型糖尿病LADA的微血管并发症(视网膜病和神经病变)患病率与2型糖尿病相似LADALADA与糖尿病慢性并发症与糖尿病慢性并发症LADA微血管并发症(视网膜、肾脏和神经病变)患病率与经典1型糖尿病相似LADA 视网膜和肾脏病变与2型糖
11、尿病差异无统计学意义Isomaa等比较了长病程LADA、2型糖尿病和1型糖尿病患者的并发症情况代谢特征代谢特征UKPDS研究组报道，抗体阳性与阴性患者的胰岛功能存在研究组报道，抗体阳性与阴性患者的胰岛功能存在差异，差异，LADALADA患者的患者的C C肽水平、血压、体质指数肽水平、血压、体质指数(BMI)、腰臀比、腰臀比(WHR)(WHR)及甘油三酯均较及甘油三酯均较2 2型型DMDM低低欧洲欧洲Action LADA多中心研究发现，多中心研究发现，LADA代谢综合征患病代谢综合征患病率与率与1 1型型DMDM相似，远低于相似，远低于2 2型型DMDM代谢特征代谢特征周智广研究组首先报道了代
12、谢综合征在周智广研究组首先报道了代谢综合征在LADALADA中的患病率，根据中的患病率，根据GADGAD滴度，可将滴度，可将LADALADA患者分为患者分为LADA-1LADA-1型：体型消瘦，型：体型消瘦，抗体滴度高抗体滴度高，较少合并代谢综合征，较少合并代谢综合征LADA-2LADA-2型：体型与型：体型与2 2型型DMDM相似，相似，抗体阳性但滴度低抗体阳性但滴度低，多合并代谢综合，多合并代谢综合征征LADA ChinaLADA China调查发现，代谢综合征在调查发现，代谢综合征在LADALADA中的患病率较中的患病率较2 2型型DMDM略略低，但高于低，但高于1 1型型DMDM与正常
13、对照组与正常对照组LADALADA与糖尿病急性并发症与糖尿病急性并发症LADALADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于发生酮症或酮症酸中毒的比例高于2 2型型DMDM而低于经而低于经典典1 1型型DMDM这与这与LADA的胰岛素缺乏程度及自然病程有关的胰岛素缺乏程度及自然病程有关6 6、易感基因标志、易感基因标志LADA患者可同时存在1型和2型DM的某些易感基因在中国人群中，HLA-DQ易感基因型频率呈现由经典1型糖尿病、LADA向2型DM的递减趋势最常见的易感基因单体型为DQA1*03-DQB1*0303DQA1*03-DQB1*0401有别于高加索人群7 7、体液免疫、体液免疫LADA在自身
14、免疫反应强度上弱于经典1型DM，是一种自身免疫性疾病LADA患者体内的多种胰岛自身抗体成为其重要的免疫学特征通常认为这些抗体阳性反映活跃的自身免疫性胰岛炎，在成人起病的NIDDM诊断为LADA中起决定作用与其他自身免疫病的关系与其他自身免疫病的关系自身免疫甲状腺病，包括自身免疫甲状腺病，包括GravesGraves病、桥本甲状腺炎和自身病、桥本甲状腺炎和自身免疫甲状腺功能减退症免疫甲状腺功能减退症LADALADA可以作为可以作为自身免疫多内分泌腺病综合征自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)(APS)的一个组的一个组成成分而存在，多为成成分而存在，多为APSAPS 型型与其他自身免疫病的关系与其
15、他自身免疫病的关系中国人中国人LADALADA中中甲状腺过氧化物酶抗体甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)(TPO-Ab)占占16.716.7甲状腺球蛋白抗体甲状腺球蛋白抗体(TgAb)(TgAb)占占6.76.7任一抗体阳性占任一抗体阳性占18.918.9亚临床甲减或甲状腺功能亢进，占亚临床甲减或甲状腺功能亢进，占27.427.4，最常见，最常见推荐在中国推荐在中国LADALADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病7 7、体液免疫、体液免疫谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体(IA-2A)胰岛素自身抗体(IAA)胰岛素细胞抗体(ICA)锌转运体8抗
16、体(ZnT8A)UKPDS研究显示在不需要胰岛素治疗的研究显示在不需要胰岛素治疗的DM患者中约患者中约10GADA阳性，阳性，6患者患者ICA阳性；阳性；2534岁的患者岁的患者GADA阳性阳性率高达率高达34，ICA达达21中国人群大样本研究结果显示，在中国人群大样本研究结果显示，在30岁以上、起病半年不岁以上、起病半年不依赖胰岛素治疗的依赖胰岛素治疗的DM患者中患者中GADA阳性率为阳性率为5.9，而中国，而中国人初诊临床人初诊临床2型型DM患者中，患者中，IAA阳性率为阳性率为3.397 7、体液免疫、体液免疫8 8、细胞免疫、细胞免疫19921992年年ZavalaZavala等发现等
17、发现LADALADA患者的外周血单个核细胞患者的外周血单个核细胞( (PBMCPBMC) )可可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素, ,证明证明LADALADA体内活跃着细胞介体内活跃着细胞介导的自身免疫反应导的自身免疫反应近年，倾向应用近年，倾向应用固相酶联免疫斑点固相酶联免疫斑点ELISPOTELISPOT技术技术检测检测PBMCPBMC分分泌的细胞因子泌的细胞因子9 9、组织病理学、组织病理学经典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛炎,表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变，LADA属于1型糖尿病有学者利用放射性核素显像技术
18、检测胰岛炎的存在，以早期诊断自身免疫糖尿病LADALADA诊断标准诊断标准成年起病成年起病诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗胰岛自身抗体阳性胰岛自身抗体阳性早期诊断和干预早期诊断和干预LADA对于保留残存胰岛细对于保留残存胰岛细胞功能，延缓慢性并发症具有现实意义胞功能，延缓慢性并发症具有现实意义鉴别诊断鉴别诊断1 1、与、与TIDMTIDM和和T2DMT2DM鉴别鉴别胰岛自身抗体阳性作为胰岛自身抗体阳性作为 细胞自身免疫的标志物，可区分细胞自身免疫的标志物，可区分LADALADA与与2 2型糖尿病型糖尿病诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素则可与经典诊断糖尿
19、病后一段时间内不依赖胰岛素则可与经典1 1型糖尿型糖尿病鉴别病鉴别2、与糖尿病的某些临床亚型鉴别、与糖尿病的某些临床亚型鉴别成人晚发型成人晚发型1 1型糖尿病：酮症酸中毒和依赖胰岛素治疗出型糖尿病：酮症酸中毒和依赖胰岛素治疗出现的早现的早 细胞衰竭型细胞衰竭型2 2型糖尿病：为较重的型糖尿病：为较重的T2DMT2DM，可测定胰岛，可测定胰岛自身抗体鉴别自身抗体鉴别鉴别诊断鉴别诊断线粒体糖尿病：线粒体糖尿病：45岁前发病，母系遗传史，基岁前发病，母系遗传史，基因突变，常伴神经性耳聋因突变，常伴神经性耳聋u命名及研究历史命名及研究历史u流行病学流行病学u发病机制发病机制u诊断特点诊断特点u治疗治疗
20、主主 要要 内内 容容糖尿病共同的治疗目标糖尿病共同的治疗目标严格控制血糖严格控制血糖保护保护 细胞功能细胞功能减少慢性并发症减少慢性并发症LADALADA的病因治疗的病因治疗干预自身免疫以阻止免疫性胰岛干预自身免疫以阻止免疫性胰岛细胞破坏，促进细胞破坏，促进胰岛胰岛细胞再生修复细胞再生修复使使细胞得到休息，减少自身抗原的异常表达，促进残存细胞得到休息，减少自身抗原的异常表达，促进残存细胞修复细胞修复LADALADA治疗治疗胰岛素胰岛素 抗炎、免疫调节抗炎、免疫调节 减轻胰岛炎症减轻胰岛炎症 保护胰岛保护胰岛细胞功能细胞功能LADALADA治疗治疗 噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物 对对LAD
21、A患者的有效性尚未获得肯定患者的有效性尚未获得肯定LADALADA治疗治疗双胍类双胍类LADA早期，胰岛素抵抗明显的肥胖患者可以考虑使用早期，胰岛素抵抗明显的肥胖患者可以考虑使用对对LADA的免疫破坏、的免疫破坏、细胞的保护无效细胞的保护无效LADALADA治疗治疗 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂降低餐后血糖和血浆胰岛素水平，减少胰岛素用量降低餐后血糖和血浆胰岛素水平，减少胰岛素用量对对LADA的免疫破坏、的免疫破坏、细胞的保护无效细胞的保护无效LADALADA治疗治疗免疫调节剂免疫调节剂给予给予LADA患者注射患者注射20ug GAD疫苗两次，第疫苗两次，第24周时即可周时即可获得获得L
22、ADA患者患者细胞功能改善，且能保护细胞功能改善，且能保护LADA患者胰岛功患者胰岛功能及改善血糖控制达能及改善血糖控制达2年之久年之久常规应用于临床尚需研究常规应用于临床尚需研究LADALADA治疗治疗避免使用胰岛素促泌剂避免使用胰岛素促泌剂如磺脲类药物，非磺脲类促泌剂如磺脲类药物，非磺脲类促泌剂刺激胰岛素分泌，增加含有胰岛自身抗原的分泌颗粒的释刺激胰岛素分泌，增加含有胰岛自身抗原的分泌颗粒的释放，激活针对放，激活针对细胞的免疫反应，使细胞的免疫反应，使LADA患者胰岛患者胰岛细胞功细胞功能减退加快能减退加快小小 结结LADA命名较多，成人隐匿型自身免疫糖尿病命名较多，成人隐匿型自身免疫糖尿病 Latent Autoimmune Diabetes in AdultsLADA占占DM患者的患者的2%12%，男女发病没有显著差异，中，男女发病没有显著差异，中国成人初诊国成人初诊2型糖尿病患者中型糖尿病患者中18岁以上岁以上LADA患病率为患病率为6.1LADA研究历史不长，其病因、确切病机尚未明确研究历史不长，其病因、确切病机尚未明确LADA诊断标准诊断标准3项项LADA的治疗策略：应避免使用磺脲类药物的治疗策略：应避免使用磺脲类药物 谢谢 谢谢
