1、染色体病和遗传性代谢病染色体病和遗传性代谢病特点特点和机理和机理第一节第一节 概述概述遗传病的分类遗传病的分类 根据遗传物质的结构和功能改变的不同，根据遗传物质的结构和功能改变的不同，可将遗传病分为五类：可将遗传病分为五类： 1 1染色体病染色体病 染色体数目或结构异常，造成染色体数目或结构异常，造成许多基因物质的得失而引起的疾病。许多基因物质的得失而引起的疾病。 2. 2. 单基因遗传病单基因遗传病 种类极多，在一对基因中种类极多，在一对基因中只要有一个致病基因存在就能表现性状称显只要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基因，一对基因需性基因，一对基因需2 2个基因同时存在病变时个基因同时存
2、在病变时才能表现性状称隐性基因。才能表现性状称隐性基因。 单单基因遗传病可进一步分为以下基因遗传病可进一步分为以下5 5类遗传方式：类遗传方式：常染色体显性遗传常染色体显性遗传 父母一方有病，子女有父母一方有病，子女有5050风险风险率；父母双方有病，子女有率；父母双方有病，子女有7575风险率；男女发病机风险率；男女发病机会均等。会均等。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 家系特点：父母只带家系特点：父母只带1 1个致病隐性个致病隐性基因，患者为纯合子，同胞中基因，患者为纯合子，同胞中25%25%发病，发病，25%25%正常，正常，50%50%为携带者。近亲婚配发病率增高。为携带者。近亲婚配发
3、病率增高。X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传 家系特点：男性患者与正常女性婚配，家系特点：男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者；女性携带者与正常男男性都正常，女性都是携带者；女性携带者与正常男性婚配，男性性婚配，男性50%50%是患者，女性是患者，女性50%50%为携带者。为携带者。 X X连锁显性遗传连锁显性遗传 家系特点：患者双亲之一是患者，男家系特点：患者双亲之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者所生子女，所生子女，50%50%为患者。女性患者病情较轻。为患者。女性患者病情较轻。Y Y连锁遗传连锁遗传 Y Y连
4、锁遗传致病基因位于连锁遗传致病基因位于Y Y染色体上。染色体上。3. 3. 多基因遗传病多基因遗传病 疾病由多对基因共同作用，基疾病由多对基因共同作用，基因的总效应和加上环境因素的影响，决定了个因的总效应和加上环境因素的影响，决定了个体的性状。例如体的性状。例如2 2型糖尿病、高血压等。型糖尿病、高血压等。4. 4. 线粒体病线粒体病 按母系遗传，与脂肪酸氧化障碍、按母系遗传，与脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等有关。呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等有关。5. 5. 基因组印记基因组印记 基因根据来源亲代的不同而有不基因根据来源亲代的不同而有不同的表达，活性随亲源而改变，两条染色
5、体如同的表达，活性随亲源而改变，两条染色体如皆来自父源或母源则有不同的表现形式。皆来自父源或母源则有不同的表现形式。遗传性疾病的诊断和预防遗传性疾病的诊断和预防遗传性疾病的诊断：遗传性疾病的诊断：1 1病史病史2 2母亲妊娠史，孕期用药史及病史母亲妊娠史，孕期用药史及病史3 3家族史家族史4 4体格检查体格检查5 5实验室检查实验室检查 染色体核型分析、生物化染色体核型分析、生物化学检查、基因诊断为学检查、基因诊断为确诊方法。确诊方法。遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防一级预防一级预防防止出生缺陷发生防止出生缺陷发生 以婚前检查以及孕期保健为中心，包括合以婚前检查以及孕期保健为中心，包括合理营养
6、，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避免放射线照射及接触同位素，减少环境污染，免放射线照射及接触同位素，减少环境污染，避免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传避免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传咨询。咨询。 二级预防二级预防减少出生缺陷儿出生减少出生缺陷儿出生 对一级预防的补充，对孕早期疑有接触不良因素对一级预防的补充，对孕早期疑有接触不良因素的妇女，进行必要的产前诊断检查，一旦确诊，的妇女，进行必要的产前诊断检查，一旦确诊，则及时处理，减少出生缺陷儿的出生。则及时处理，减少出生缺陷儿的出生。 产前筛查、产前诊断：方法有早期绒毛活检、羊产前筛查、产前诊断
7、：方法有早期绒毛活检、羊膜囊穿刺、超检查、母血生化测定等。膜囊穿刺、超检查、母血生化测定等。 三级预防三级预防出生缺陷的治疗出生缺陷的治疗l新生儿群体疾病普查。新生儿群体疾病普查。l疑有先天性疾病的，出生后即尽可能利用疑有先天性疾病的，出生后即尽可能利用血生化检查或染色体分析，作出遗传病的血生化检查或染色体分析，作出遗传病的早期诊断，及时的内科、外科治疗。早期诊断，及时的内科、外科治疗。遗传病治疗方法 限其所忌限其所忌 排其所余排其所余 补其所缺补其所缺 手术治疗手术治疗 基因治疗基因治疗第二节第二节 染色体病染色体病 由各种原因引起的染色体的数目或由各种原因引起的染色体的数目或/ /和结构和
8、结构异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍临床特征临床特征常染色体病共同的特征为常染色体病共同的特征为: :生长发育迟缓；生长发育迟缓；智能发育落后；智能发育落后；多发性先天畸形多发性先天畸形: :内脏畸形、骨胳畸形、特内脏畸形、骨胳畸形、特殊面容、皮肤纹理改变殊面容、皮肤纹理改变染色体畸变类型及特点：染色体畸变类型及特点： 染色体数目异常染色体数目异常 减数分裂或有丝分裂不分离减数分裂或有丝分裂不分离 导致单体病、三体病、多体病导致单体病、三体病、多体病 染色体结构异常染色体结构异常 缺
9、失、重复、易位缺失、重复、易位 环状、等臂染色体环状、等臂染色体常见的染色体疾病常见的染色体疾病常染色体病常染色体病 1-221-22号染色体畸变号染色体畸变 常见常见21-21-三体、三体、18-18-三体、三体、13-13-三体三体性染色体病性染色体病 占染色体病总数的占染色体病总数的1/31/3 X X和和Y Y染色体的缺如或增多染色体的缺如或增多 TurnerTurner综合征，综合征，KlinefelterKlinefelter综合征等综合征等染色体核型分析的指征染色体核型分析的指征在临床上，若患者出现以下情况则需考虑在临床上，若患者出现以下情况则需考虑进行染色体核型分析检查进行染色
10、体核型分析检查: :怀疑患有染色体病者；怀疑患有染色体病者；有多种先天性畸形；有多种先天性畸形；有明显生长发育障碍或智能发育障碍；有明显生长发育障碍或智能发育障碍；性发育异常或不全；性发育异常或不全；孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；有染色体畸变家族史有染色体畸变家族史 2121三体综合征三体综合征( (先天愚型先天愚型) )概述（Outline) 21 21 三体综合症（三体综合症（21 trisomy syndrome21 trisomy syndrome）又称先天愚）又称先天愚型或型或DownDown综合症，是人类最早发现且最常见的常染色体病。综合症
11、，是人类最早发现且最常见的常染色体病。 活产婴儿发病率约为：活产婴儿发病率约为：1/1/（600800600800），即），即1.61.21.61.2，发病随孕母的年龄增高而增加。发病随孕母的年龄增高而增加。 我国每年增加患者约我国每年增加患者约20,00020,000例，半数以上病例在妊娠早期例，半数以上病例在妊娠早期自然流产。自然流产。遗传学基础（Genetic Basis） 21号染色体呈三体征（trisomy 21）, 生殖细胞在减数分裂时或受精卵在有丝分裂时21号染色体发生不分离， 胚胎体细胞内存在一条额外的21号染色体。 21- 21-三体综合征的原因三体综合征的原因 环境因素影响
12、配子的减数分裂环境因素影响配子的减数分裂 ( (放射线、病毒感染、化学因素放射线、病毒感染、化学因素) ) 高龄产妇高龄产妇 遗传因素；如染色体易位遗传因素；如染色体易位临床表现1 特殊面容特殊面容 眼裂小眼裂小 眼距宽眼距宽 两眼裂外侧上斜两眼裂外侧上斜 鼻梁低平鼻梁低平 张口伸舌流涎张口伸舌流涎 体格发育迟缓体格发育迟缓 身材矮小身材矮小 骨龄落后骨龄落后 坐、立、行均迟坐、立、行均迟 出牙迟缓出牙迟缓临床表现临床表现 3 智能低下智能低下 IQ低低 缺乏理解和思维能缺乏理解和思维能力力 四肢关节柔软，易四肢关节柔软，易 弯曲。短而宽的手，弯曲。短而宽的手，第五指短而内弯、第五指短而内弯、
13、单一褶纹单一褶纹临床表现临床表现4 皮纹特点：皮纹特点： 通贯手：通贯手： 患者患者 50%， 正常人正常人 2%临床表现临床表现5 皮纹特点皮纹特点 atd角增大角增大58。 正常人正常人3535岁孕妇、高危胎儿岁孕妇、高危胎儿 方法：方法： 1. 1. 传统：绒毛膜或羊水穿刺进行染色体核型分传统：绒毛膜或羊水穿刺进行染色体核型分析析 2. 2. 母体血清生化检测：母体血清生化检测： AFP/free AFP/free hCG/E3 hCG/E3治疗治疗 尚无有效的治疗方法尚无有效的治疗方法 预防感染预防感染 加强教育加强教育 伴发畸形者，手术矫正伴发畸形者，手术矫正小小 结结 1. 21-
14、三体综合征是最常见的染色体病，三体综合征是最常见的染色体病，以特殊面容、智力低下、发育落后、皮纹以特殊面容、智力低下、发育落后、皮纹特点及多发畸形为特点。特点及多发畸形为特点。 2. 本病重在预防本病重在预防 思考题思考题 1. 21-1. 21-三体综合征三体综合征有哪些有哪些皮纹特点？皮纹特点？2. 2. 为什么父或母是为什么父或母是21/2121/21平衡易位携平衡易位携 带者时，所出生子女带者时，所出生子女100%100%患患21-21-三三 体综合征？体综合征？ 谢谢谢谢!苯丙酮尿症苯丙酮尿症Phenylketonuria概 述（Outline） 苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（ pheny
15、lketonuria, PKU phenylketonuria, PKU ）是一种常见的氨基酸代谢性疾病，是由于是一种常见的氨基酸代谢性疾病，是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺乏，使得苯丙苯丙氨酸代谢途径中的酶缺乏，使得苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸及氨酸不能转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸及酮酸蓄积并从尿中大量排出；酮酸蓄积并从尿中大量排出； 临床表现为智能低下，惊厥发作和色素减临床表现为智能低下，惊厥发作和色素减少。少。 本病是常染色体隐性遗传。本病是常染色体隐性遗传。概念概念 发病率：我国为发病率：我国为1/11 0001/11 000，北方高于南方，北方高于南方 遗传病：常染色体隐性遗传
16、性疾病遗传病：常染色体隐性遗传性疾病 病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷 危害：严重的智能发育障碍危害：严重的智能发育障碍 可治疾病：需早诊断，早治疗可治疾病：需早诊断，早治疗苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史(1)(1) 19341934年挪威医师年挪威医师FollingFolling用用FeClFeCl3 3检查智力障碍小检查智力障碍小儿儿, ,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。 19381938年年FollingFolling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高。高。 19471947年年JervisJervis
17、发现正常人肝脏组织的上清液能发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸，将苯丙氨酸转变为酪氨酸， PKUPKU病人肝组织不病人肝组织不能。能。苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史(2)(2) 19531953年德国医师年德国医师BickelBickel首先报道用低首先报道用低PhePhe奶方治疗奶方治疗PKUPKU获得成功获得成功 19631963年美国年美国GuthrieGuthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查筛查 19761976年年LeemingLeeming发现第一例生物蝶呤合成酶发现第一例生物蝶呤合成酶PTPSPTPS缺乏缺乏 19831983年
18、美国年美国WooWoo克隆了克隆了PKUPKU的致病基因苯丙氨酸羟化的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸酪氨酸 BH4BH4 对羟苯丙酮酸对羟苯丙酮酸 多巴多巴 甲状腺素甲状腺素苯丙酮酸苯丙酮酸 苯乙酸苯乙酸 黑色素黑色素 多巴胺多巴胺 苯乳酸苯乳酸 对羟苯乙酸对羟苯乙酸 正羟苯乙酸正羟苯乙酸 对羟苯乳酸对羟苯乳酸 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 尿黑酸尿黑酸 肾上腺素肾上腺素遗传方式遗传方式 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 苯丙氨酸羟化酶基因位于第苯
19、丙氨酸羟化酶基因位于第1212 号染色体长臂号染色体长臂2 2区区2-4 2-4 带带 患儿的父母是疾病的携带者患儿的父母是疾病的携带者 子代发病的概率子代发病的概率2525临床分类临床分类 经典型经典型PKUPKU 暂时性高苯丙氨酸血症暂时性高苯丙氨酸血症 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(BH4)(BH4)缺乏缺乏典型的典型的PKUPKU的临床特点的临床特点 毛发、皮肤颜色浅淡毛发、皮肤颜色浅淡 尿、汗等分泌物有鼠臭味尿、汗等分泌物有鼠臭味 智能发育落后智能发育落后 伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉图注：智力低下，图注：智力低下，80%80%患儿有脑电图异常。头发细黄，皮肤患儿
20、有脑电图异常。头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉发霉”臭味或鼠尿味。臭味或鼠尿味。临床类型临床类型经典型经典型PKUPKU 苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活 性的性的0 04%4% 具有经典型具有经典型PKUPKU的临床表现的临床表现 尿尿FeClFeCl3 3、DNPHDNPH试验强阳性试验强阳性 血血PhePhe浓度浓度1200umol/l(20mg/dl)1200umol/l(20mg/dl) 暂时型暂时型PKU PKU 由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟 生后生后3 3个月后可出现轻度个月后可出现轻度P
21、KUPKU的症状的症状 血血PhePhe浓度在浓度在2 2岁后下降至正常岁后下降至正常 生长及智能发育可正常。生长及智能发育可正常。四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(BH4)(BH4)缺乏缺乏 四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（BH4BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基氨酸羟化酶的辅基 BH4BH4缺乏症是一种特殊类型的缺乏症是一种特殊类型的PKUPKU，又称恶性，又称恶性PKU.PKU. 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 BH4BH4缺乏症临床类似缺乏症临床类似PKUPKU，易误诊，易误诊 预后比预后比PKUPKU差，需特殊治疗差，需特殊治疗PKUPKU的实验室诊断的实验
22、室诊断 尿三氯化铁（尿三氯化铁（FeClFeCl3 3）试验）试验 2,4-2,4-二硝基苯肼二硝基苯肼(DNPH)(DNPH)试验试验 血苯丙氨酸测定血苯丙氨酸测定 尿蝶呤谱分析尿蝶呤谱分析头颅影像学诊断头颅影像学诊断 PKUPKU患儿头颅患儿头颅CTCT或或MRIMRI可无异常发现。可无异常发现。 MRIMRI对脑白质各种病变显示明显优于对脑白质各种病变显示明显优于CTCT MRIMRI的的T1T1加权图像上可显示脑室三角区加权图像上可显示脑室三角区 周围脑组织条形或斑片状高信号区周围脑组织条形或斑片状高信号区 常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部
23、脑电图脑电图 约约8080病儿有脑电图异常，表现为高峰节病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。律紊乱、灶性棘波等。 智力测定智力测定 评估智能发育程度。评估智能发育程度。治疗治疗 治疗原则治疗原则 低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食 开始治疗的年龄越小，预后越好，开始治疗的年龄越小，预后越好， 发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常 对已存在的脑组织损害无明显改善对已存在的脑组织损害无明显改善 PhePhe是一种必需氨基酸，应保持血是一种必需氨基酸，应保持血PhePhe浓度在浓度在120120至至360mol/L360mol/L治疗方法治疗方法 一经诊断，停
24、止哺乳一经诊断，停止哺乳 给予低苯丙氨酸奶方治疗给予低苯丙氨酸奶方治疗, ,控制血苯丙氨酸浓控制血苯丙氨酸浓度度 待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天然饮食，首选母乳然饮食，首选母乳 进食后进食后2 2小时采血小时采血 每次添加天然饮食或更换食谱后每次添加天然饮食或更换食谱后3 3天天, ,复查血复查血苯丙氨酸苯丙氨酸国产低国产低( (无无) )苯丙氨酸奶方苯丙氨酸奶方( (华夏华夏2 2号号)100)100克干粉成份表克干粉成份表-成份成份 低苯丙氨酸奶方低苯丙氨酸奶方 无苯丙氨酸奶方无苯丙氨酸奶方-蛋白质蛋白质蛋白水解去蛋白水解去PHE PHE 各种
25、氨基酸组合各种氨基酸组合 15.015.0克克 15.015.0克克 脂肪脂肪 8.08.0克克8.08.0克克碳水化合物碳水化合物 68.068.0克克68.068.0克克维生素维生素 A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K, A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,烟酸烟酸, , 叶酸叶酸, , 胆酸胆酸, ,泛酸泛酸. .常量元素常量元素 钾钾, ,钠钠, ,钙钙, ,镁镁, ,磷磷, ,氯氯; ;微量元素微量元素 铁铁, ,锌锌, ,铜铜, ,锰锰, ,碘碘苯丙氨酸苯丙氨酸 100 100毫克毫克 无无-BH4BH4缺乏症治疗方案缺乏症治疗方案 降低血降低血PhePhe
26、浓度浓度 改善神经系统症状改善神经系统症状 苯丙酮尿症的产前诊断步骤苯丙酮尿症的产前诊断步骤 智能落后智能落后 诊断、鉴别诊断诊断、鉴别诊断 其它病因其它病因 经典型经典型PKU PKU BH4 BH4缺乏缺乏 遗传咨询遗传咨询 家系家系DNADNA分析分析, , 寻找基因突变寻找基因突变, , 联锁分析（微卫星）联锁分析（微卫星） 怀孕怀孕, , 绒毛膜或羊水细胞绒毛膜或羊水细胞DNADNA分析分析 结果分析与咨询结果分析与咨询 防病于未然防病于未然 古人云：圣人不治已病治未病古人云：圣人不治已病治未病 西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一
27、所医院。所医院。 对一些危害严重的先天性、遗传性代谢病，在对一些危害严重的先天性、遗传性代谢病，在新生儿早期临床症状未表现之前，进行筛查，新生儿早期临床症状未表现之前，进行筛查，并及时治疗，以避免产生小儿智能不可逆损害并及时治疗，以避免产生小儿智能不可逆损害和疾病性伤残的系统服务。和疾病性伤残的系统服务。 新生儿疾病筛查中心工作新生儿疾病筛查中心工作采血采血邮寄邮寄化验化验结果通知结果通知治疗治疗医医 院院信件信件实实 验验 室室如如 果果阳阳 性性通通 知知医医 院院和和家家 属属姓名姓名:出生日期出生日期:电话电话: DAYS治疗治疗小 结(Aggregate) 苯丙酮尿症（PKU）是一种先天氨基酸代谢障碍性疾病，由于染色体基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷从而引起苯丙氨酸(PA)代谢障碍，尿中排出大量的苯丙酮酸等代谢产物而得名。本病常引起中枢神经系统的损伤。是引起小儿智残的重要疾病之一。新生儿筛查是早期诊断的重要措施。
