1、杨启成杨启成 （Q. David Yang）北京迈康斯德医药技术有限公司北京迈康斯德医药技术有限公司MicroConstants China Inc.2016年年10月月企业一致性评价中如何选择企业一致性评价中如何选择PKPK生物分析检测实验室生物分析检测实验室国内国内PKPK实验室的特征实验室的特征n多数附属于多数附属于GLPGLP安评中心或安评中心或GCPGCP临床机构临床机构nCFDACFDA目前只认证安评中心和临床机构目前只认证安评中心和临床机构n管理法规、到底如何认证不清晰管理法规、到底如何认证不清晰n数量多，规模小，独立运行的很少数量多，规模小，独立运行的很少n注重技术，但总体技术
2、能力有限注重技术，但总体技术能力有限n大多质量体系需要完善大多质量体系需要完善nQAQA严重缺乏严重缺乏国内药企选择国内药企选择PK实验室的困惑实验室的困惑n7.227.22之前之前n全部外包给全部外包给CROCRO或者机构或者机构n机构机构PKPK生物分析实验室是主流生物分析实验室是主流n不需要操心不需要操心-有有CRO/CRO/机构托底机构托底n7.227.22之后之后n机构机构PKPK实验室基本不接项目实验室基本不接项目n新建新建PKPK实验室众多，良莠不齐实验室众多，良莠不齐n申办方对所有外包工作负责申办方对所有外包工作负责n压力巨大压力巨大- -没有专业的团队没有专业的团队国内药企选
3、择国内药企选择PK实验室的要素实验室的要素曾经n价格价格n能力能力和服务范围和服务范围PK+PK+临床资源临床资源+CRO+CRO服务服务n项目执行力项目执行力时间时间n质量质量？国内药企选择国内药企选择PK实验室的要素实验室的要素现在n质量质量是否符合是否符合CFDACFDA（甚至（甚至FDAFDA）要求）要求n项目执行力项目执行力时间时间n能力和服务范围能力和服务范围PK+PK+临床资源临床资源+CRO+CRO服务服务n价格价格PKPK实验室在一致性评价中的作用实验室在一致性评价中的作用PKPK实验室的资质认证和审核实验室的资质认证和审核PKPK实验室质量审核重点实验室质量审核重点迈康斯德
4、一致性评价临床试验服务迈康斯德一致性评价临床试验服务报告内容报告内容 PKPK实验室在一实验室在一致性评价中的致性评价中的作用作用报告内容报告内容 A.A.制剂工艺（制剂工艺（CMCCMC）：和参比制剂体外一致性）：和参比制剂体外一致性B.BEB.BE临床试验：临床试验：和参比制剂体内一致性和参比制剂体内一致性1. 1. 临床运行：交叉（平行）设计，给药，采血临床运行：交叉（平行）设计，给药，采血2. 2. PKPK实验室实验室：1 1）生物样品分析）生物样品分析-血药浓度血药浓度2 2）药代参数）药代参数AUC0-t、AUC0-、Cmax等等3 3）生物等效计算：上述参数比值）生物等效计算：
5、上述参数比值80-125%80-125%之间之间 （90%90%置信区间）置信区间）仿制药一致性评价仿制药一致性评价l 生物等效结论临床试验数据主要来源生物等效结论临床试验数据主要来源l 支持支持ANDAANDA申请的最重要指标申请的最重要指标l 要求要求PKPK实验室按照实验室按照GLPGLP标准执行标准执行l FDAFDA审查美国迈康斯德审查美国迈康斯德1. 20011. 2001年年 BEBE项目项目2. 20052. 2005年年 BEBE项目项目3. 20123. 2012年年 GLPGLP审查审查FDAFDA对对BEBE试验试验PKPK实验室几乎必查实验室几乎必查药监总局临床试验数
6、据核查药监总局临床试验数据核查n第一批第一批8家企业家企业11个产品不予批准（个产品不予批准（15年年229号）号）n第二批第二批14家企业家企业13个产品不予批准（个产品不予批准（15年年260号）号）n第三批第三批7家企业家企业6个产品不予批准（个产品不予批准（16年年92号）号）n PK生物分析实验室是重灾区生物分析实验室是重灾区药监总局药监总局PKPK数据核查主要发现数据核查主要发现n数据造假，修改、伪造数据数据造假，修改、伪造数据n选择性使用数据，样品重测没有记录选择性使用数据，样品重测没有记录n没有数据留痕（美国没有数据留痕（美国FDA 21CFR Part 11 要求）要求）n数
7、据不可溯源数据不可溯源n样品管理混乱样品管理混乱n仪器维护不到位仪器维护不到位n。n没有质量体系，没有质量体系，SOP不完善、执行不到位不完善、执行不到位缺乏缺乏Regulated BioanalysisRegulated Bioanalysis概念概念国内指导原则开始和国际接轨国内指导原则开始和国际接轨n关于生物样品检测实验室的管理指南（试行）关于生物样品检测实验室的管理指南（试行）n以药代动力学参数为终点评价指标的化学药以药代动力学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则n借鉴借鉴EMAEMA，FDAFDA，ICHICH指导原则
8、指导原则n中华人民共和国药典中华人民共和国药典20152015版版第第四部四部 n生物样品定量分析方法验证指导原则n药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则 PK PK实验室的资质实验室的资质认证和审核认证和审核报告内容报告内容 中国中国PKPK实验室的认证机构实验室的认证机构nCNASCNAS认可（认可（ISO17025ISO17025）n和和CFDACFDA 没有直接对接没有直接对接n缺乏药代动力学专业评审员缺乏药代动力学专业评审员n更多是为认证而认证更多是为认证而认证n已经开始室间质评工作已经开始室间质评工作nOECD OECD （经合组织）（经合组织）GLPGLP认证认证n1 1
9、家通过认证家通过认证PKPK生物分析生物分析n55家通过药物毒理家通过药物毒理n技术能力和质量体系的全面审核技术能力和质量体系的全面审核n两个人两个人2-32-3天时间天时间n体系加现场考核体系加现场考核n侧重技术执行能力和影响检测结果的因素侧重技术执行能力和影响检测结果的因素n人员技术能力人员技术能力n技术细节技术细节- -不确定度不确定度p检查员之间要求差异很大检查员之间要求差异很大p日常执行力度到位日常执行力度到位p避免每次检查的避免每次检查的“ “头痛头痛” ”CNASCNAS认可检查认可检查n质量体系的全面审核质量体系的全面审核+ +项目核查项目核查n两个人，一周时间两个人，一周时间
10、n侧重法规遵从理念和质量体系执行能力侧重法规遵从理念和质量体系执行能力n“ “要怎么做要怎么做” ” （SOPSOP，方案），方案），“ “实际怎么实际怎么做做” ”（记录），（记录）， “ “汇报汇报“ “（报告）一致性（报告）一致性n强调强调“ “细节细节” ”和和“ “可溯源可溯源” ”n要求要求SOPSOP可操作性强，记录需要详尽可操作性强，记录需要详尽OECD GLPOECD GLP认证检查认证检查nCNASCNAS认可：认可：n侧重技术能力侧重技术能力n检测准确性（检测准确性（AccuracyAccuracy）n合同规定技术内容的执行能力（合同评审）合同规定技术内容的执行能力（合同
11、评审）nOECD GLP OECD GLP 认证认证n侧重质量管理体系，强调过程细节控制侧重质量管理体系，强调过程细节控制n保证数据完整性（保证数据完整性（IntegrityIntegrity），包括准确性），包括准确性n方案和方案和SOPSOP偏离，法规遵从性偏离，法规遵从性CNASCNAS认可认可vs. OECD GLPvs. OECD GLP认证认证美国美国PKPK实验室认证机构实验室认证机构nCLIA CLIA 认证（认证（Clinical Lab Improvement AmendmentsClinical Lab Improvement Amendments）n19981998年开
12、始年开始n42 CFR 49342 CFR 493nISO9001ISO9001、ISO17025ISO17025认证认证n美国迈康斯德美国迈康斯德CRO CRO 全球领袖奖全球领袖奖 ( (质量、法规和创新质量、法规和创新) )n市场化机制市场化机制- -和临床机构及安评中心一样和临床机构及安评中心一样n准入没有条件，临床样品分析遵从准入没有条件，临床样品分析遵从GLPGLPn依赖自我生存能力依赖自我生存能力n药厂和药厂和CROCRO明白选择错误的严重后果明白选择错误的严重后果n需要药厂拥有专业需要药厂拥有专业QAQA团队把关团队把关n法规和执法并重法规和执法并重n详尽的指导原则作为导向（详
13、尽的指导原则作为导向（white paper/guidelineswhite paper/guidelines）n违规黑名单违规黑名单n惩罚执行力强惩罚执行力强FDAFDA对对PKPK实验室不认证实验室不认证n质量体系的全面审核质量体系的全面审核- -数据记录溯源数据记录溯源n1-21-2人，一周时间人，一周时间n侧重质量体系的执行侧重质量体系的执行n项目检查（有因检查）项目检查（有因检查）nBEBE项目几乎必定现场检查项目几乎必定现场检查nPKPK项目几乎不检查项目几乎不检查p法规问题，没有商量余地法规问题，没有商量余地p科学问题，可以探讨科学问题，可以探讨美国美国FDAFDA检查检查案例案
14、例-FDA-FDA对印度对印度SemlerSemler的检查的检查FDA发现批准仿制药有发现批准仿制药有SAE追溯到印度追溯到印度PK实验室实验室 Semler2015年年9月月29日日-2015年年10月月9日日4个检查官个检查官4个项目核查个项目核查案例案例-FDA-FDA对印度对印度SemlerSemler的检查的检查n 发现血浆样本替换表发现血浆样本替换表n每对样品每对样品PK曲线一致曲线一致n怀疑替换后稀释怀疑替换后稀释n导致导致41-60浓度低浓度低案例案例-FDA-FDA对印度对印度SemlerSemler的检查的检查案例案例-FDA-FDA对印度对印度SemlerSemler的
15、检查的检查n替换受试者样品致使分析无效替换受试者样品致使分析无效n替补受试者和被替换者的替补受试者和被替换者的PKPK曲线非常一致曲线非常一致n无法解释替补受试者的药代动力学数据无法解释替补受试者的药代动力学数据nCROCRO以个体间变异高来解释以个体间变异高来解释n个体间变异不应该在第三拨受试者中都低个体间变异不应该在第三拨受试者中都低n计算机文件表明有受试者样品替换和篡改问题计算机文件表明有受试者样品替换和篡改问题案例案例-FDA-FDA对印度对印度SemlerSemler的检查的检查案例案例-FDA-FDA对对SemlerSemler的惩罚的惩罚n要求药厂在要求药厂在Selmer Sel
16、mer 做的做的BE/BABE/BA都需要在其都需要在其它它CRO/PK CRO/PK 实验室重做实验室重做n客户决定了客户决定了SemlerSemler的命运的命运PKPK实验室质量审核重点实验室质量审核重点报告内容报告内容 标准操作规程（标准操作规程（SOPSOP）n涵盖涵盖n法规法规n工作流程工作流程n制度制度n表格表格n记录记录n模板模板n制定、修改、更新、审核、批准、回收、归档、年审制定、修改、更新、审核、批准、回收、归档、年审n可执行性和遵从性、涵盖各个部门和要素可执行性和遵从性、涵盖各个部门和要素人员、组织结构和培训人员、组织结构和培训n组织结构组织结构n职责和分工职责和分工n独
17、立独立QAQAn个人档案个人档案 ( (全职，全职，兼职，顾问，学生，实习生兼职，顾问，学生，实习生）n简历、职责、详细培训记录、证书简历、职责、详细培训记录、证书n审查和更新审查和更新n培训培训 （内部和外部）（内部和外部）n计划、实施、记录计划、实施、记录n能力培训能力培训nSOPSOP，GLP/GCPGLP/GCP，项目培训项目培训n培训效果评估培训效果评估n办公区域办公区域n样品接收、样品存储样品接收、样品存储n样品前处理样品前处理n仪器设备室仪器设备室n标准品保存（受控药品）标准品保存（受控药品）n服务器房间服务器房间n档案室档案室p温度监测系统温度监测系统 (24/7)(24/7)
18、p出入控制、安全系统出入控制、安全系统场地、设施场地、设施n设备标签设备标签n仪器使用记录、权限管理仪器使用记录、权限管理n外部校准外部校准n内部校正、维护频率内部校正、维护频率n冰箱管理（样品管理）冰箱管理（样品管理）n温度监测系统温度监测系统 (24/7) (24/7)n软件验证软件验证n探头校准探头校准n冰箱均一性测量冰箱均一性测量仪器、设备管理仪器、设备管理n实验方案、实验中期和报告期审核实验方案、实验中期和报告期审核n长期项目期间审核长期项目期间审核n培训计划和执行培训计划和执行n每年每年GLP/GCPGLP/GCP培训培训, , 法规培训法规培训n每年质量体系内部审核每年质量体系内
19、部审核n质量保证部门年度审核（外部质量保证部门年度审核（外部QAQA）质量保证（质量保证（QAQA）n文档管理系统文档管理系统n重要文档通过模板形成重要文档通过模板形成n文件审核、审批流程和记录文件审核、审批流程和记录n文件发放、回收、销毁管理文件发放、回收、销毁管理nSOP SOP 管理管理n记录所有修改历史记录所有修改历史n档案室管理档案室管理文档、档案管理文档、档案管理n硬件和软件防火墙硬件和软件防火墙n数据异地备份数据异地备份 n应急拯救措施应急拯救措施n软件验证软件验证n权限管理权限管理n修改留痕（修改留痕（Audit TrailAudit Trail）n内部网络安全防护体系内部网络
20、安全防护体系n用户名、密码验证用户名、密码验证n移动硬盘使用规定移动硬盘使用规定ITIT系统系统（FDA 21CFR Part 11 FDA 21CFR Part 11 要求）要求）n门禁系统、独立样品接收和保存房间门禁系统、独立样品接收和保存房间n样品运输、接收文件记录系统样品运输、接收文件记录系统n有异议样品处理有异议样品处理n专人管理、唯一专人管理、唯一SIDSID号码号码n样品保存、检测通过样品保存、检测通过LIMSLIMS系统跟踪系统跟踪n样品保存冰箱经过应急测试，有应急方案样品保存冰箱经过应急测试，有应急方案n备用发电机备用发电机n断电断电, OOT, OOT报警系统报警系统样品管
21、理样品管理n独立房间、门禁系统独立房间、门禁系统n专人管理专人管理nCOACOA过期日期过期日期nMSDSMSDSn唯一号码唯一号码n保存条件保存条件n温度、湿度控制温度、湿度控制n断电断电, OOT, OOT报警系统报警系统标准品管理标准品管理n化学试剂、耗材来源化学试剂、耗材来源n供应商审核供应商审核n化学试剂有效期规定化学试剂有效期规定n未开封未开封n配制好的试剂配制好的试剂n色谱柱色谱柱nCOACOAn序列号序列号试剂、耗材管理试剂、耗材管理是否有不断提升质量的机制是否有不断提升质量的机制n质量体系内部全面审核（每年）质量体系内部全面审核（每年）nSOP SOP 按需更新按需更新nSO
22、PSOP年审（每年或每两年）年审（每年或每两年）n新新SOPSOP培训、阅读确认（每月）培训、阅读确认（每月）n客户审查客户审查n监管部门检查监管部门检查n纠正和预防措施（纠正和预防措施（CAPACAPA）nCAPACAPA结果核查结果核查PKPK实验室审核的建议实验室审核的建议n做好准备工作做好准备工作审核计划审核计划n事先索要资料事先索要资料组织结构、平面图、组织结构、平面图、SOPSOP列表列表n聘请有经验的聘请有经验的QAQA人员人员n查看监管机构核查发现和整改措施查看监管机构核查发现和整改措施n查看查看SOPSOP的执行力度的执行力度n人员、设施、仪器设备、人员、设施、仪器设备、SO
23、PSOP、档案、档案、ITIT、样品、标准品、样品、标准品、n最好在项目合作前开展最好在项目合作前开展迈康斯德一致性评价临床试验服务迈康斯德一致性评价临床试验服务报告内容报告内容 迈康斯德简介迈康斯德简介n美国迈康斯德，加州圣地亚哥n19981998年成立年成立, 70+ , 70+ 全职员工全职员工n药代动力学和生物分析专业药代动力学和生物分析专业CROCROn通过美国通过美国FDAFDA三次审核三次审核n北京迈康斯德，亦庄汇龙森n20072007年成立年成立, 40+ , 40+ 全职员工全职员工nPKPK实验室实验室20102010年年CNASCNAS认证，认证，20112011年年 O
24、ECD GLPOECD GLP认证认证n坚持在国内临床机构推广坚持在国内临床机构推广ICH GCPICH GCPn一站式早期临床试验全程技术服务一站式早期临床试验全程技术服务北京迈康斯德宗旨北京迈康斯德宗旨中国新药开发中国新药开发国际新药开发国际新药开发n 引入国际质量管理引入国际质量管理GCPGCP体系和临床试验技术体系和临床试验技术n 国内一套数据，全球通用国内一套数据，全球通用 推广推广ICH GCPICH GCP案例案例-解放军解放军307307医院医院n 20092009年合作至今年合作至今n SOP/GCPSOP/GCP培训，培训，QAQA培训培训n 共同为国际大药厂客户提供服务共
25、同为国际大药厂客户提供服务n 伦理委员会通过国际认证伦理委员会通过国际认证n 通过多个国际大药厂和通过多个国际大药厂和CROCRO审核审核n 建立建立I I期临床试验机构网络期临床试验机构网络迈康斯德一致性评价迈康斯德一致性评价BEBE解决方案解决方案早期临床试验一站式服务早期临床试验一站式服务方法开发方法开发方法验证方法验证样品分析样品分析PK报告报告BE报告报告方法学开发方法学开发方法学验证方法学验证生物样品分析生物样品分析PK/BE报告报告样品长期保存样品长期保存样品采集试剂盒样品采集试剂盒方案撰写方案撰写机构选择机构选择临床管理临床管理临床监查临床监查数据管理数据管理统计分析统计分析临床报告临床报告
