1、四川大学华西医院肿瘤中心四川大学华西医院肿瘤中心邹立群邹立群EGFR-TKI耐药后治疗策略耐药后治疗策略EGFR-TKI耐药机制耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制原发性耐药原发性耐药n 使用使用EGFR-TKIEGFR-TKI后未曾出现过临床获益后未曾出现过临床获益n 7-13% EGFR7-13% EGFR基因敏感突变基因敏感突变NSCLCNSCLC患者一线患者一线TKITKI治治 疗无获益疗无获益EGFR-TKI耐药机制耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制EGFR-TKI获得性耐药机制获得性耐药机制继发性耐药继发性耐药n 接受接受EGFR-TKIEGFR-
2、TKI治疗后曾经出现疗效（肿瘤缓解、治疗后曾经出现疗效（肿瘤缓解、 进展延迟、症状改善等）而后又恶化进展延迟、症状改善等）而后又恶化n 将发生于所有将发生于所有EGFREGFR基因敏感突变且基因敏感突变且TKITKI初始治疗初始治疗 有效的有效的NSCLCNSCLC患者患者EGFR TKI获得性耐药的临床定义获得性耐药的临床定义1.1.之前接受过之前接受过EGFR TKI单药的治疗单药的治疗2.2.或者或者a)a)肿瘤含有可能的肿瘤含有可能的EGFREGFR敏感突变类型敏感突变类型( (例如例如: :G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q) )b)b)在接受
3、在接受EGFR TKI治疗后临床获益治疗后临床获益, ,肿瘤评价肿瘤评价CRCR或或PR(PR(按照按照RESIST或或WHO标准标准),),或或SD( (大于大于6 6个月个月) )3.3.在最近的在最近的3030天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗, ,根根据据RESIST或者或者WHO标准评价体内肿瘤标准评价体内肿瘤进展进展Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.EGFR-TKI获得性耐药的基因表现获得性耐药的基因表现Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Me
4、d 3, 75ra26 (2011);原位变异原位变异旁路激活旁路激活原位扩增原位扩增EGFR-TKI获得性耐药后的治疗获得性耐药后的治疗EGFR-TKI联合化疗联合化疗第三代第三代EGFR-TKI第二代第二代EGFR-TKI联联合西妥昔单抗合西妥昔单抗化疗化疗第二代第二代EGFR-TKI联合联合cMETcMET抑制剂抑制剂第二代第二代EGFR- TKI联联合合HDACHDAC抑制剂抑制剂第二代第二代EGFR-TKI联合联合IFGF1R抑制剂抑制剂EGFR-TKI如何处理如何处理EGFR突变型突变型NSCLC的获的获得性耐药得性耐药Pao et al. 2010.耐药后的治疗选择耐药后的治疗选
5、择l化疗化疗l再次尝试再次尝试TKITKIlEGFR-TKIEGFR-TKI + + 化疗化疗l新靶点药物新靶点药物EGFR 一线一线IRESSA治疗后二线化疗缓治疗后二线化疗缓解率解率总体缓解率总体缓解率(%)一线一线二线二线一线一线二线二线Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择l化疗化疗l再次尝试再次尝试TKITKIlEGFR-TKIEGFR-TKI + + 化疗化疗l新靶点药物新靶点药物TKI Re-challenge 两种模式两种模式EGFR-TKIEGFR-TKI(原药or换药)PDEGFR-TKIEG
6、FR-TKI(原药or换药)CTPDPDl根据来自上海市胸科医院的数据，评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛根据来自上海市胸科医院的数据，评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替尼治疗的可行性替尼治疗的可行性既往G疗效 (%)E疗效(%)PR5 (25)0 (0)SD9 (45)7 (35)PD6 (30)13 (65)PFS277天31天总计SD突变 +105突变 -50Chinese Medical Journal 2011吉非替尼治疗失败后两种模式的吉非替尼治疗失败后两种模式的OSOS比比较较Chinese Medical Journal 2011(8.5m vs. 4.2m, P=0.146)1.0
7、0.80.60.40.205101520时间时间 (月月)再次给药前无治疗再次给药前无治疗再次给药前有治疗再次给药前有治疗生存率耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择l化疗化疗l再次尝试再次尝试TKITKIlEGFR-TKI + + 化疗化疗l新靶点药物新靶点药物耐药后化疗耐药后化疗+TKI和化疗的对比实验和化疗的对比实验入组患者入组患者N=78N=78化疗化疗+ +厄厄罗替尼罗替尼N=34N=34化疗化疗N=44N=44EGFREGFR 突变状态突变状态: :7070名名(90%)(90%)患者突变患者突变TKI中位治疗时间中位治疗时间1515个月个月( (范围范围4-514-51个月个月) )8
8、 8民患者突变状态未知民患者突变状态未知TKI中位治疗时间中位治疗时间1111个月个月( (范围范围5-165-16个月个月) )两组基线特征均衡两组基线特征均衡但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始TKITKI治疗治疗2012 ASCO abstract # 7524风险比0.20 (0.05-0.78)P=0.02化疗化疗 特罗凯特罗凯 治疗获得性耐药的患者治疗获得性耐药的患者 EGFREGFR- -TKITKI存在获得性耐药存在获得性耐药 ( (JackmanJackman标准标准) ) 的患者接受后续化疗的患者接受后续化疗或化疗或化疗+
9、 +特罗凯特罗凯 治疗治疗化疗必须在化疗必须在EGFREGFR- -TKITKI停药的停药的4 4周内启动周内启动 由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法Goldberg SB, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. 15 Pt I):486s (Abs. 7524)ORR客观应答率；PFS无进展生存化疗化疗+特罗凯特罗凯 (N=34)化疗化疗(n=44)ORR, (%)4118中位中位PFS (月月)4.44.2HR 0.79(0.48-1.29)P=0.34治疗的最佳应答治疗的最佳应
10、答化疗化疗 + + 特罗凯特罗凯 相比基线的自家改善百分比相比基线的自家改善百分比 (%)(%)4040200202040608080PD or SDPR化疗化疗40402002020406080PD or SDPRPRPD/SDPRPD/SDGoldberg SB, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. 15 Pt I):486s (Abs. 7524)PD=疾病进展，SD=疾病稳定，PR=部分缓解研究结论研究结论l继续继续TKI同步化疗可能会成为有价值的治疗同步化疗可能会成为有价值的治疗策略策略l尤其是对症状有进展的患者尤其是对症状有进展的患者l能获得更高
11、缓解率能获得更高缓解率l需要进一步证实需要进一步证实2012 ASCO abstract # 7524IMPRESS：进展时化疗进展时化疗 吉非替吉非替尼尼EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PDEGFR TKI吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类共同PI：Soria J; Mok T主要终点：PFS欧洲/日本/亚洲研究N=约2502012年第一季度开始耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择l化疗化疗l再次尝试再次尝试TKITKIlEGFR-TKIEGFR-TKI + + 化疗化疗l新靶点药物新靶点药物针对耐药靶点的治疗策略针对耐药靶点的治疗策略Mechanism Strateg
12、y T790MCombination EGFR inhibitorsT790M-specific TKIsMEK+PI3K inhibitorsHsp90 inhibitorsC-MET amplificationEGFR+c-MET inhibitorsSCLC transformation Platinum/etoposide +/- EGFR TKIPIK3CAEGFR+PI3K inhibitorsunknownCombination EGFR inhibitors Hsp90 inhibitorsEGFR获得性耐药治疗：针对获得性耐药治疗：针对T790Ml 不可逆抑制不可逆抑制EGF
13、Rn BIBW 2992 (Afatinib)n PF299804n HKI-271, etcl 联合联合EGFR-TKIEGFR-TKI与与EGFR-EGFR-单抗单抗LUX-LUNG-1 ：Afatinib + BSC vs. BSC 治疗复发治疗复发/ /转移转移NSCLCMiller VA, et al. ESMO 2010l IIB/III期临床研究 (N=585)Maximum decrease in tumor size from baseline (independent review)Miller VA, et al. ESMO 2010LUX-LUNG-1 (updated
14、 2011)Activity by Independent ReviewHirsch V et al. WCLC 2011Dose Escalation 3-6 pts/cohortAfatinib 40 mg PO daily + doses IV Cetuximab Q2wkEligibilityNSCLC with EGFR mutation (G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)Systemic disease progression on continuous erlotinib or gefitinib within 30 daysMTD E
15、xpansion CohortUp to 80 EGFR mutation- positive pts to be enrolled:40 T790M-positive40 T790M-negativeJanjigian YY, et al. ASCO 2011Phase Ib Study: Afatinib + Cetuximab for Pts with NSCLC & Acquired Resistance to EGFR-TKIs Afatinib + Cetuximab (update)lIn all pts (n=55), the combination of Afatinib a
16、nd Erbitux was active, with a confirmed ORR of 35%, and a DCR of 95%The combination was equally active in the subgroup of pts with T790M mutations, with a confirmed ORR of 31% and a DCR of 94%Horn, Abstract O19.07, IASLC WCLC 2011WCLC 2011 Competitive Analysis: Highlights Report | 18 July 2011Lecia
17、V. Sequist,et,al. JCO.2009.27.9414Neratinib:Phase II Trial in Patients WithAdvanced NonSmall-Cell Lung CancerLecia V. Sequist,et,al. JCO.2009.27.9414Neratinib : Phase II Trial in Patients WithAdvanced NonSmall-Cell Lung Cancer终点包括终点包括l客观应答率客观应答率l应答持续时间应答持续时间l无进展生存无进展生存l总生存总生存l安全性安全性/ /耐受性耐受性l药效学药效学药
18、药代动力学终点代动力学终点l血清血清HER2HER2水平水平lEGFREGFR胞外结构域水平胞外结构域水平DacomitinibDacomitinib 45 mg/45 mg/天天 根据组织学分组根据组织学分组A A组为腺癌（组为腺癌（n=30n=30）B B组为非腺癌（组为非腺癌（n=4n=4）l至少至少1 1种既往化疗种既往化疗l有厄洛替尼治疗史有厄洛替尼治疗史 lKRASKRAS野生型野生型 ( (n=34) n=34) 美国仍在进行中美国仍在进行中IIII期研究，期研究， 阶段性患者基线，疗效和安全阶段性患者基线，疗效和安全性结果作为摘要提交性结果作为摘要提交20092009年ASCO
19、年会PA Janne, et al, J Clin Oncol 2009 27:15s (suppl; abstr 8063)Dacomitinib治疗厄洛替尼耐药治疗厄洛替尼耐药且至少一种既往化疗失败的晚期且至少一种既往化疗失败的晚期NSCLCNSCLCDacomitinib 治疗厄洛替尼耐药治疗厄洛替尼耐药且至少一种既往化疗失败的晚期且至少一种既往化疗失败的晚期NSCLC共有2020名患者接受了应答评估名患者接受了应答评估 其中达到疾病稳定的患者人数：其中达到疾病稳定的患者人数： 腺癌组：腺癌组：9/189/18 非腺癌组：非腺癌组：1/21/2 中位疾病稳定时间：中位疾病稳定时间：11.
20、511.5（6-326-32）周）周 在如下患者中观察到疾病控制：在如下患者中观察到疾病控制： 停用厄洛替尼时间较短（停用厄洛替尼时间较短（ 8 8周）周） 已知突变状态为已知突变状态为EGFR T790MEGFR T790M突变突变 最常见的不良事件为：最常见的不良事件为： 皮肤表现（皮肤表现（3 3级不良事件占级不良事件占19%19%） 胃肠道表现（胃肠道表现（3 3级不良事件占级不良事件占13%13%） 共有共有2 2位患者出现位患者出现4 4级不良事件，两人均属于疾病进展者级不良事件，两人均属于疾病进展者PA Janne, et al, J Clin Oncol 2009；27:15s
21、 (suppl; abstr 8063)不可逆不可逆TKI(Pan-HER 抑制剂抑制剂) ) 汇总汇总 lNeratinib (HKI-272) * *TKI耐药患者耐药患者RR 2%, PFS 15周周 (Sequist, JCO 2010)lAfatinib (BIBW-2992) * TKI耐药患者耐药患者RR 7%，PFS约约1313周周(Miller，Lan Onc 2012)lDacomitinib (PF-299804) *TKI耐药患者耐药患者RR 7%(Janne ASCO，2009)EGFR获得性耐药治疗：针对获得性耐药治疗：针对METl 联合抑制联合抑制EGFREGFR
22、与与METMET通路通路MET InhibitorslMonoclonal antibodylHGF: AMG102 (rilotumumab), SCH900805 (AV229, ficlatuzumab)lMET: MetMAb (onartuzumab)lSmall molecule inhibitorlARQ197 (tivantinib)lXL-184 (cabozantinib)lXL880 (foretinib), PF02341066 (crizotinib), INC280MetMAb+厄洛替尼用于厄洛替尼用于NSCLC的的IIII期研究期研究 (OAM4558g) l主要
23、研究终点主要研究终点lMetMet Dx+Dx+患者的患者的PFSPFSlITTITT人群的人群的PFSPFS* 若符合条件，允许交叉至对组若符合条件，允许交叉至对组1(n=23)分层因素分层因素l吸烟史吸烟史 lPSl组织学组织学lIIIB/IV期期 NSCLCl2/3线线NSCLClECOG PS 02l需获得组织标本需获得组织标本(n=128)R1厄洛替尼 150mg qd + MetMAb 15mg/kg IV q3wPD若符合条件可加用MetMAb *厄洛替尼 150mg qd + 安慰剂PDMET诊断阳性诊断阳性(MET Dx+):50%肿瘤细胞肿瘤细胞Met组化染色强度为组化染色
24、强度为2+或或3+1+2+3+Spigel D et al. ESMO 2010 Spigel D et al. J Clin Oncol 2011 Spigel D et al. WCLC 2011 主要终点：主要终点：PFSSpigel D et al. J Clin Oncol 2011 ARQ 197: 一种全新的选择性一种全新的选择性酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂lc-Met的非的非ATPATP竞争性抑制剂竞争性抑制剂l全新作用机制使全新作用机制使c-MET1的非活化构象稳定的非活化构象稳定l在许多肿瘤移植物模型（包括在许多肿瘤移植物模型（包括NSCLC）中，该化）中，该化合物均证
25、实具有广谱的抗肿瘤活性合物均证实具有广谱的抗肿瘤活性lARQ197+EGFR抑制剂的体内抗肿瘤活性均大于抑制剂的体内抗肿瘤活性均大于ARQ197单药及单药及EGFREGFR抑制剂单药抑制剂单药l联合联合EGFR-TKI 厄洛替尼的厄洛替尼的I I期临床研究证实了安期临床研究证实了安全性与线性的全性与线性的PKPK1. Mun shi N , et al. Mol Cancer Ther 2010, Epub ahead of print2. Unpublished , courtesy of ArQule. Inc and Kyowa Hakko Kirin Co. Ltd.3. Lauxl
26、et al. ASCO 20094. Goldman et al. IASLC 2009比较厄洛替尼联合比较厄洛替尼联合ARQ197与厄洛替尼联合安慰剂治疗与厄洛替尼联合安慰剂治疗既往未接受既往未接受EGFR抑制剂治疗的局部晚期或转移性抑制剂治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的一项全球随机对照患者的一项全球随机对照II期临床研究期临床研究Schiller JH et al. Proc ASCO 2010;Abstract LBA7502. EndpointsPrimary: PFSSecondary: ORR, OSSubset analysesCrossover: ORRRANDOMIZE
27、PD ARQ 209 enrolled 167 advanced NSCLC patients Study accrual over 11 months (10/089/09) Randomization stratified by sex, age, smoking, histology, performance status, prior therapy and best response, and geographyNSCLCInoperable locally adv/metastatic dz1 prior chemo (no prior EGFR TKI)Erlotinib 150
28、 mg PO QD + ARQ-197 360 mg PO BID28-day cycleErlotinib 150 mg PO QD + placebo28-day cycle* Cox regression model. With permission from Schiller JH et al. Proc ASCO 2010;Abstract LBA7502. PFS (ITT population)Overall survival (ITT population)HR = 0.81; p = 0.24Adjusted HR = 0.68; p 0.05HR = 0.81; p = 0
29、.24Adjusted HR = 0.68; p = 0.52*ARQ-197 + erlotinib 提高了提高了PFS总生存和总生存和erlotinib单药相当单药相当1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1001020304050Time from randomization (weeks)Erlotinib + ARQ 197 16.1 wks (n = 84)Erlotinib + Placebo 9.7 wks (n = 83)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1001020406070Survival time (weeks)Propo
30、rtion of patients survivingErlotinib + Placebo 29.4 wks (n = 83)Erlotinib + ARQ 197 36.6 wks (n = 84)5030Proportion of patients progression free* Cox regression model. With permission from Schiller JH et al. Proc ASCO 2010;Abstract LBA7502. ARQ 197-209: PFS and OS in non-squamous cell histology pati
31、ents (n = 117)PFS (investigator assessed)Overall survivalHR = 0.71; p = 0.12Adjusted HR = 0.61; p 0.05*HR = 0.72; p = 0.18Adjusted HR = 0.58; p 4c-MET FISH 5EGFR mutantEGFR wtKRAS mutantKRAS wt26 / 2458 / 5919 / 188 / 116 / 1151 / 4810 / 549 / 45HR=1.05HR=0.71HR=0.71HR=0.45HR=1.23HR=0.70HR=0.18HR=1.
32、0113.7 (8.0-18.1)18.9 (15.0-31.1)15.4 (8.1-24.4)24.1 (16.3-NE)24.1 (8.0-32.1)13.7 (8.1-18.1)9.7 (7.9-NE)15.4 (8.1-18.1)8.4 (7.9-21.0)9.7 (8.0-16.0)15.3 (7.1-16.3)15.6 (7.9-31.4)21.0 (8.1-36.0)8.1 (7.9-9.9)4.3 (1.1-8.0)9.9 (8.0-16.0)ARQ 197/erlotinibPlacebo/erlotinibNMedian PFS (95% CI, weeks)Unadjus
33、ted HR (95% CI)3434例患者例患者交叉入组交叉入组2 PR 212 PD 2323例可评价例可评价疗效疗效1 19 SD 3 根据根据RECISTRECIST的最佳疗效的最佳疗效 (n=23)(n=23)1. 基线基线+1+1基线后扫描，未入组原因包括：基线后扫描，未入组原因包括： 临床进展临床进展 (N=4)(N=4) 有效但未接受首次进展后的扫描有效但未接受首次进展后的扫描 (N=2) (N=2) 死亡死亡 (N=1)(N=1) 剂量延迟剂量延迟 (N=1)(N=1) 退出知情同意退出知情同意 (N=1)(N=1) 研究者决定研究者决定 (N=1)(N=1)2. . 患者患
34、者# 24# 24 EGFR IND EGFR IND KRAS WTKRAS WT C-MET 4C-MET 43. 18+3. 18+周周患者患者 # 58# 58 EGFR MUT EGFR MUT KRAS WTKRAS WT C-MET 5C-MET 5ARQ 197：交叉患者交叉患者Schiller JH, et al. J Clin Oncol 2010 结结 论论lARQ-197联合厄洛替尼二联合厄洛替尼二/ /三线治疗既往未接受三线治疗既往未接受EGFR-TKI治疗的治疗的NSCLC患者耐受性良好，能延患者耐受性良好，能延长长PFSPFSl非鳞癌、非鳞癌、KRAS突变与突变与
35、EGFR野生型患者有特别野生型患者有特别获益获益Schiller JH, et al. J Clin Oncol 2010 比较厄洛替尼联合比较厄洛替尼联合ARQ 197与厄洛替尼联合安慰剂治疗与厄洛替尼联合安慰剂治疗复治局部晚期或转移性非鳞癌复治局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC患者的一项患者的一项随机、双盲、安慰剂对照、随机、双盲、安慰剂对照、IIIIII期研究期研究Sandler A, et al. J Clin Oncol 2011NSCLC NSCLC 不可手术的局部晚期或转不可手术的局部晚期或转移性疾病移性疾病 既往接受既往接受 1 1次次化疗（既往化疗（既往未接受未接受EGFR-T
36、KIEGFR-TKI）厄洛替尼厄洛替尼 150mg po qd+ ARQ197 360mgpo Bid厄洛替尼厄洛替尼 150mg150mg po qd + po qd + 安慰剂安慰剂主要终点为主要终点为OSOS计划入组计划入组988988例患者，分层因素例患者，分层因素：n既往治疗次数既往治疗次数n性别性别n吸烟史吸烟史nEGFREGFR与与KRASKRAS突变状态突变状态随随机机Met抑制剂的临床研究汇总抑制剂的临床研究汇总lARQ-197: 特异性特异性 MET MET 抑制剂抑制剂l Sequist, et al. JCO 2011lMetMAb: Met-mab+厄洛替尼治疗厄洛替
37、尼治疗Met扩增阳扩增阳性患者性患者lSpiegel, et al. ASCO 2011lCrizotinib: 对对ALK和和MET均均有效有效lXL-184, MET + RET + VEGFlRandomized phase II of E. +/- XL-184 in TKI resistant pts, not report yetlPF-02341066lStill in phase 治疗治疗EGFR TKI获得性耐药的策略获得性耐药的策略转换为化疗转换为化疗出现进展后继续使用出现进展后继续使用 EGFR TKI在在TKITKI基础上加入化疗基础上加入化疗尝试不同类型的特异性针对耐药机制的靶向性尝试不同类型的特异性针对耐药机制的靶向性药药新新一代一代TKITKI可以有助于克服可以有助于克服T790MT790M，但需要更多，但需要更多的临床数据的临床数据 靶向药靶向药物的联合可望进一步提高疗效物的联合可望进一步提高疗效
