1、癫痫的药物治疗策略和进展癫痫的药物治疗策略和进展荆州市第一人民医院神经内科赵成三常用抗癫痫药物?传统抗癫痫药传统抗癫痫药：90年代之前上市的称作传统抗癫痫药苯妥英钠苯巴比妥丙戊酸钠卡马西平乙虎胺扑米酮地西泮氯硝西泮?新型抗癫痫药新型抗癫痫药：近10年上市的称作新型抗癫痫药加巴喷丁拉莫三嗪奥卡西平托吡酯左乙拉西坦氨己烯酸噻加宾非尔氨酯唑尼沙胺普加巴林?新一代抗癫痫药疗效与传统抗癫痫药相当 ,但它们具有较好的药代动力学特点 ,不良反应较少 ,特别是药物间相互影响少 ,因此在药物联合应用时限制也较少，新型的抗痫药为一部分传统抗痫药难以控制的癫痫 患 者 带来 了 曙 光。抗癫痫药的合理应用抗癫痫药的
2、合理应用?应用抗痫药的前提在应用抗痫药治疗之前必须明确三个问题(1)患者是否为真正的癫痫患者。(2)患者癫痫的所属类型。(3)还要明确引起患者癫痫的原因。?只有明确了这三个问题才能对患者采取正确的治疗。一些久治不逾甚至病情不断发展的“癫痫”患者有些最终被发现为非痫的假性发作患者,也有些是因为对癫痫的发作类型没有做出正确的诊断所致。?应用抗痫药的时机应用抗痫药的时机患者被确诊为癫痫后何时开始抗癫痫的治疗也是个不容忽视的问题。抗痫治疗的开始要考虑许多因素，要衡量好癫痫发作本身与长期使用抗痫药对患者造成的影响孰轻孰重的问题。?一般来讲主要遵循如下原则(1)1年内只有1次发作,但初次发作时无确切诱因,
3、发作间期头皮脑电图存在明确痫性放电,应考虑及时治疗(2)1年内有2次及以上发作次数者,即使未发现病因,即应开始抗癫痫治疗。(3)抗癫痫药长期应用的潜在不良反应也是决定开始治疗的时间和选药的重要因素。(4)患者的职业、所处环境、心理因素,是否从事特殊的高危工作,是否计划怀孕等个人因素,以及患者和家属的依从性也是决定开始治疗的重要条件。(5)发作较轻及发作极为稀少,不影响患者日常生活者不一定需要治疗。抗癫痫药的应用原则抗癫痫药的应用原则?单药治疗:长期以来,单药治疗作为癫痫药物治疗的主要方法,主要有以下几方面的原因首先,抗痫药有较好的疗效,试验证明大约60%新诊断为癫痫的患者在接受抗癫痫药单药治疗
4、后达到痊愈,同时不伴有不可耐受的不良反应。其次、单一治疗不良反应较联合用药时要小再次、单一治疗服药较方便,价格较低廉,患者顺应性好,能坚持长期用药。?联合用药联合用药虽然单药治疗有较多的益处,但有时单一药物无法达到较理想的治疗效果,这时就需要联合应用另一种药物。对于有多种类型的发作也要考虑联合用药联用药物一般要求有不同于目前药物的作用机制及药代动力学,且要求二药不良反应不会叠加药物联用时一般采用一种传统抗痫药和一种新型抗痫药联合应用。一般情况下联用药物不宜超过3种。列为对难治性部分发作型癫痫常用的联合用药方案(1)卡马西平/苯妥英钠+丙戊酸钠/加巴喷丁/托吡酯(2)丙戊酸钠+拉莫三嗪/噻加宾(
5、3)拉莫三嗪+丙戊酸钠/托吡酯/噻加宾(4)丙戊酸钠/拉莫三嗪+托吡酯(5)卡马西平/加巴喷丁+噻加宾?换药原则换药原则患者经过一段时间的规范治疗 ,且血药浓度达到了目标范围但疗效不佳,则可考虑换药。换药时要遵循一定的原则,换药不当则可加重发作 ,甚至诱发癫痫持续状态。换药时要遵循的原则为：换药时切忌骤然停用原药，需在加用的药物达到稳态血药浓度后，再递减原药。原药逐步减量至停药至少需 1015天，不宜一增一减同时进行。若患者对某种抗癫痫药物产生了严重的不良反应 ,则应立即停药。此时可使用地西泮作为撤换期的替代药物，以免因原药血浓度急剧下降，导致癫痫发作次数增加?停药原则停药原则当患者的癫痫发作
6、完全控制25年,且脑电图正常,可考虑逐步停药。停药过程中要密切观察患者状态,且要定期复查脑电图。若始终无临床发作,且脑电图亦正常,则可继续减量,直至全部停用,该过程一般需要1年左右。若减量过程中或停药后又有癫痫发作,则要重新开始抗癫痫治疗。?抗癫痫药的合理选择抗癫痫药的合理选择癫痫的种类复杂,不同类型的癫痫要用不同的抗痫药进行治疗,选药不当则疗效较差,甚至加重病情。抗痫药的选择主要是根据癫痫的发作类型,癫痫的病因及患者的具体情况选择药物。不同的发作类型都有其首选药物,如强直-阵挛发作首选苯妥英钠;失神发作首选乙虎胺、丙戊酸钠;复杂部分性发作首选卡马西平;癫痫持续状态首选地西泮。?抗癫痫药的不良
7、反应的处理一直以来,抗痫药的不良反应都备受关注,它给患者的健康造成了很大影响,而且往往会影响患者的坚持用药。抗痫药的不良反应主要包括急性不良反应和慢性不良反应。?常见药物的具体不良反应和处理将有专题讲座当前抗癫痫药的缺陷与不足当前抗癫痫药的缺陷与不足虽然当前用于临床的抗痫药能使80%左右的患者病情得到控制，70%左右的患者病情得到完全缓解，但是往往仅是对痫性发作的抑制，而并不能防止癫痫灶的形成，不能影响癫痫的自然进程。而且还有一部分患者利用当前抗痫药尚不能得到有效控制。部分原因可能为用于研发抗痫药的动物模型陈旧，不能筛选出有新的作用机制的抗痫药。而且多数抗癫痫药不良反应较大，服药时间较长，价格
8、昂贵，给患者带来了较大负担新型抗癫痫药物新型抗癫痫药物?拉莫三嗪属于叶酸拮抗剂，为强效AEDs，而且抗叶酸作用很微弱。其作用环节是抑制突触前膜兴奋性氨基酸谷氨酸释放，作用机理是抑制钠通道的开放，稳定过度兴奋的神经细胞膜，同时具有脑保护作用。临床上使用无自身诱导作用，剂量与血药浓度呈直线关系，可单独或联合治疗。对强直阵挛性发作、失神发作、不典型失神、肌阵挛性发作及局灶性发作均有效，对于难治性癫痫可添加治疗，发作减少50%以上的患者可达50% 该药可以单独使用,但通常更多的是作为添加治疗。若与丙戊酸钠同时服用,由于丙戊酸钠可使拉莫三嗪半减期由25h延长到59h,清除率降低,因此应缓慢增加剂量?托吡
9、酯托吡酯托吡酯是从天然的单糖-D果糖衍生而来。其抗癫痫作用机理通过状态依赖性阻断电压、依赖性钠通道限制持续的反复放电通过对r-氨基丁酸(GABA)-A受体部位的作用，增强GABA介导的抑制性作用，通过非N-甲基D天门冬氨酸(NMDA)受体即海人草酸/AmpA亚型谷氨酸受体抑制兴奋性氨基酸的激动作用，通过多重的作用机制而起到广谱的抗癫痫作用。? 托吡酯为线性药代动力学，其血药浓度与疗效未见统计学相关性，无需监测血药浓度。托吡酯是一种高效广谱的新型AEDs，对各种类型癫痫发作均有效，目前主要用于难治性部分性发作、Lennox-Gastaut综合征、婴儿痉挛等。? 托吡酯对卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥
10、或扑痫酮的药代动力学和血浆浓度没有影响,但服苯妥英钠的患者加用托吡酯后，苯妥英钠的血浓度可增加25%，应及时监测苯妥英钠浓度。? 肝酶诱导性AEDs卡马西平可增加托吡酯的清除率，减少托吡酯的半减期，降低托吡酯的血浓度,故减少合用的肝酶诱导剂时，应相应减少托吡酯剂量。?氨已烯酸氨已烯酸是通过抑制GABA转氨酶而提高突触间抑制性递质GABA浓度。目前主要是与其他第一线AEDs联合应用，可使50%70%的难治性癫痫发作减少50%，特别是对由结节性硬化引起的难治性癫痫，疗效很好?非氨酯非氨酯结构类似眠尔通，作用机理可能是通过与甘氨酸识别的NMDA受体结合，对抗NMDA诱发的癫痫。可用于Lennox-G
11、astaut综合征的辅助治疗，同时可作为部分性发作或伴有和不伴有全身性强直-阵挛性发作病例的单一或添加治疗。联合用药时应注意丙戊酸钠可使其血浆半减期延长,而具有肝酶诱导作用的药物可使其半减期缩短。由于这种药物相互作用,联合用药时的药物剂量应作适当调整。?奥卡西平奥卡西平是一种化学结构和卡马西平密切相关的化合物，降低细胞膜对Na+、Ca2+的通透性，从而使兴奋性下降，也能提高GABA的抑制功能，对边缘系统脑部痫样放电有选择性作用。疗效与卡马西平相仿、不良反应较少、耐受性好，且更少出现卡马西平的自身诱导作用癫痫的辅助用药癫痫的辅助用药?钙离子拮抗剂(尼莫地平和氟桂嗪)可以抑制钙离子内流,保护受损神
12、经细胞,不仅可预防血管痉挛及其引起的脑局部缺氧缺血,同时可抑制P糖蛋白的合成,恢复对AEDs的敏感性; ?辅以使用自由基清除剂维生素E,起到稳定细胞膜的作用?大剂量丙种球蛋白静脉滴注大剂量丙种球蛋白静脉滴注也是治疗难治性癫痫的方法，效果良好。该疗法的机理可能为对中枢神经系统的直接抗痉挛作用：丙球是通过它的Fc段与中枢神经系统的髓鞘、神经胶质细胞及脑细胞结合，可降低皮层惊厥阈值而直接抑制惊厥发作通过免疫机制的抗痉挛作用：癫痫患儿存在免疫异常，丙球通过抑制T细胞而抑制抗脑GA1抗体产生，并阻断免疫复合物对靶器官的反应，从而产生抗痉挛作用。小结1、正确诊断、及时用药、合理选药是控制癫痫发作的重要环节2、终止癫痫的发作却不损害患者的生活质量则是临床抗癫痫治疗的最终目标
