1、1肿瘤免疫治疗临床研究进展肿瘤免疫治疗临床研究进展2抗体小分子药物细胞、核酸、细胞因子靶向治疗免疫治疗生物治疗3肿瘤免疫治疗的发展历程4细胞免疫治疗策略细胞免疫治疗策略细胞因子肿瘤疫苗活化免疫系统过继性免疫治疗扩增原有的抗肿瘤淋巴细胞 抗体等调节免疫微环境，松开免疫系统刹车5免疫治疗药物免疫治疗药物1.1. 细胞因子细胞因子2.2. 疫苗疫苗3.3. 淋巴细胞输注淋巴细胞输注4.4. 单克隆抗体单克隆抗体5.5. 4.1 4.1 阻断免疫抑制分子的抗体阻断免疫抑制分子的抗体6.6. 4.2 4.2 增敏免疫效应细胞的抗体增敏免疫效应细胞的抗体6一、一、 细胞因子治疗细胞因子治疗7 1. 1.
2、高剂量高剂量IL-2IL-2治疗转移性黑色素瘤治疗转移性黑色素瘤HDB IL-2HDB IL-2方案：方案：IL-2 60IL-2 60万万7272万单位万单位/kg, IV/kg, IV（1515分分钟）钟）,q8h ,q8h 1414次，休息次，休息6 69 9天，重复天，重复1414次。次。RRRR或或SDSD者休息者休息6-126-12周后第周后第2 2疗程疗程 疗效：疗效：270270例，例，RR 16RR 16，其中其中CR 6CR 6，PR 10PR 10； 病灶部位和大小与疗效无关，甚至脑转移也有效病灶部位和大小与疗效无关，甚至脑转移也有效 中位中位PFSPFS： CR CR
3、者者6262个月，个月，PR PR 者者 5.95.9个月个月 起效时间：起效时间：1-31-3个月个月 Atkins MB, JCO. 1999;17:2105-2116. 8FDA批准IL-2上市依据：有效率低，一旦缓解，长期有效9高剂量高剂量IL-2IL-2的毒性的毒性毛细血管渗漏：低血压、肺水肿、心包积液、肾衰毛细血管渗漏：低血压、肺水肿、心包积液、肾衰专科和专家指导下使用（专科和专家指导下使用（ICUICU）国内无高纯度国内无高纯度IL-2IL-210是否可降低是否可降低IL-2IL-2剂量强度？剂量强度？- -文献中文献中18001800万单位万单位/ /天是肾癌的最低有效剂量天是
4、肾癌的最低有效剂量- -更低剂量更低剂量IL-2(30IL-2(30万万-300-300万单位万单位/ /天）可能诱导天）可能诱导TregTregSaadoun D. N Engl J Med 2011;365:2067-77.Koreth J. N Engl J Med 2011;365:2055-66.慎用低剂量IL-2112. 2. 干扰素干扰素 1.1. 1957年发现有核细胞感染病毒后分泌的一种糖蛋白，能影响抗原性无关的其他病毒在细胞内的增殖，故名干扰素2. 7种基因型，分为I型（如IFN-、等）和II型干扰素（IFN-等）3. IFN- 含13种亚型，IFN-2a 和IFN-2b存
5、在1个氨基酸残基的差异4. 4. 适应症：黑色素瘤、肾透明细胞癌、毛细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、慢粒、多发性骨髓瘤12皮肤黑色素瘤辅助治疗（皮肤黑色素瘤辅助治疗（NCCN 2013V2NCCN 2013V2）0-IIa0-IIaIIb-IIcIIb-IIcIIIIIIIV IV 临床试验临床试验临床试验临床试验临床试验临床试验临床试验临床试验观察观察观察观察观察观察观察观察HDIHDI（2B2B）HDI HDI （2B2B）或）或Peg-IFNPeg-IFN（2B2B）（过路）（过路转移除外）转移除外）IFNIFN？放疗放疗HDI： Kirkwood 方案，反对用1个月HDI13大剂量干扰素（大
6、剂量干扰素（HDIHDI，high dose interferonhigh dose interferon）Kirkwood HDI方案：诱导期：20 MU/m2,IV， 5/7天 4 周维持期：10 MU/m2,SC， QIW 11 个月 14 间断冲击疗法（间断冲击疗法（IMI IMI Mel.AMel.A trial trial）诱导期诱导期HDI 4HDI 4周周/8/8周周4 = Kirkwood HDI4 = Kirkwood HDI nChiarion-Sileni A. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 8506) 15中国黑色素瘤诊治指南
7、中国黑色素瘤诊治指南20112011版版临床分期临床分期干扰素辅助治疗干扰素辅助治疗O O期期- - IaIa期期观察观察IbIb-II-II期期大剂量大剂量IFN 1IFN 1年或年或1 1个月个月IIIaIIIa期期大剂量大剂量IFN 1IFN 1年或年或1 1个月个月或或PEG-IFN 5PEG-IFN 5年年IIIb-cIIIb-c期期临床试验临床试验大剂量大剂量IFN 1IFN 1年或年或1 1个月或个月或PEG-IFN 5PEG-IFN 5年年IIIcIIIc期期( (移行转移行转移）移）临床试验临床试验大剂量大剂量IFN 1IFN 1年或年或1 1个月或个月或PEG-IFN 5P
8、EG-IFN 5年年 0-IIa0-IIaIIb-IIb-IIcIIcIIIIIIIV IV 临床试临床试验验临床临床试验试验临床试验临床试验临床试临床试验验观察观察观察观察观察观察观察观察HDIHDI（2B2B）HDI HDI （2B2B）或或Peg-IFNPeg-IFN（2B2B）（过路转（过路转移除外）移除外）IFNIFN？NCCN 2013V2NCCN 2013V2NCCN HDI： Kirkwood 方案，反对用1个月HDI中国大剂量中国大剂量IFN 1IFN 1个月方案：个月方案： IFN 15 MU/m2,d1-d5IFN 15 MU/m2,d1-d54w4w16二、二、 肿瘤疫
9、苗肿瘤疫苗 抗原：肽、蛋白质、细胞、核酸抗原：肽、蛋白质、细胞、核酸佐剂：明矾、佐剂：明矾、BCGBCG、NDVNDV 细胞因子细胞因子GM-CSFGM-CSF APC APC DCDC 蛋白质：蛋白质：HSPHSP17治疗性肿瘤疫苗不能缩治疗性肿瘤疫苗不能缩小病灶，小病灶， “ “无效无效”Rosenberg SA, Nat Med 2004 ;10(9):90918 前列腺癌疫苗前列腺癌疫苗ProvengeProvengeProvengeProvenge （SipuleucelSipuleucel-T-T，APC8015 APC8015 ）：）： 前列腺酸性磷酸前列腺酸性磷酸酶和酶和GM-
10、CSFGM-CSF的融合蛋白为抗原，体外负载自体树突细胞（美的融合蛋白为抗原，体外负载自体树突细胞（美国国DendreonDendreon Corporation Corporation ）入组标准：去势治疗失败的转移性前列腺癌，入组标准：去势治疗失败的转移性前列腺癌，PS 0-1PS 0-1，无内，无内脏转移脏转移方案：方案： SipuleucelSipuleucel-T-T，IVIV，1 1、3 3、5 5周周Kantoff PW. N Engl J Med 2010;363:411-22 192010年4月美国FDA批准Sipuleucel-T上市 SipuleucelSipuleuce
11、l-T -T 安慰剂安慰剂N 341 171N 341 171OS OS 25.8m25.8m 21.7m 21.7mTTP 3.7m 3.6mTTP 3.7m 3.6m20 已上市的疫苗已上市的疫苗1. 1. CervarixCervarix，宫颈癌预防性疫苗，美国，宫颈癌预防性疫苗，美国，20092009 2. 2. ProvengeProvenge，前列腺癌，美国，前列腺癌，美国，20102010 3. 3. CIMAvaxEGFCIMAvaxEGF，肺癌，古巴，肺癌，古巴，20092009 4. 4. OncophageOncophage，肾癌，俄罗斯，肾癌，俄罗斯，20092009
12、5. 5. HybricellHybricell，黑色素瘤、肾癌，巴西，黑色素瘤、肾癌，巴西，20052005 6. 6. CreavaxCreavax，肾癌，韩国，肾癌，韩国，20072007 21近年可能上市一批治疗性肿瘤疫苗22Allovectin-7质粒，编码质粒，编码HLA-B7HLA-B7重链重链+ +2微球蛋白基因瘤内注射黑色素瘤转移灶（皮肤、皮下、淋巴结、肺）III期临床（+），待批23talimogenetalimogene laherparepveclaherparepvec （OncoVexOncoVex ) )重组重组HSV-1HSV-1病毒，溶瘤病毒病毒，溶瘤病毒,
13、,瘤内注瘤内注射射黑色素瘤黑色素瘤IIIIII期临床期临床OncoVexOncoVex 病灶稳定病灶稳定 6 6个月个月 16%16%GM-CSF 2%GM-CSF 2%24治疗性肿瘤疫苗治疗性肿瘤疫苗单用有效性低，单用有效性低，联合治疗，如：联合治疗，如：-IL-2+ -IL-2+ 疫苗疫苗 转移性黑色素瘤转移性黑色素瘤- -bevbev + DC + DC疫苗疫苗 转移性卵巢癌转移性卵巢癌25 IL-2Vaccine+IL-2PN9386 RR%616.03PFS (m)1.62.2.08OS (m)11.117.1.06IL-2联合疫苗治疗转移性黑色素瘤第一次证明疫苗抑制转移性黑色素瘤,
14、2009年ASCO重要进展Hwu P. N Engl J Med.N Engl J Med. 2011;364(22):2119-27 2011;364(22):2119-27 26细胞免疫治疗策略细胞免疫治疗策略细胞因子肿瘤疫苗活化免疫系统过继性免疫治疗扩增原有的抗肿瘤淋巴细胞 抗体等调节免疫微环境，松开免疫系统刹车27肿瘤细胞和肿瘤间质细胞共同制造免疫抑制微环境肿瘤细胞和肿瘤间质细胞共同制造免疫抑制微环境代谢酶，如代谢酶，如 IDOIDO膜性免疫抑制分子，如膜性免疫抑制分子，如CTLA-CTLA-4 4、PD-1PD-1游离免疫抑制分子游离免疫抑制分子, ,如如TGF-TGF-基质细胞，如
15、基质细胞，如FAP- FAP- 免疫抑制细胞，如免疫抑制细胞，如TregTreg、M2M2型巨噬细胞、型巨噬细胞、MDSCMDSC28膜性免疫抑制分子29三、阻断膜性免疫抑制分子301. 1. 靶向靶向CTLA-4CTLA-4的单抗的单抗- -IpilimumabIpilimumab原理：原理：1）降低对自身抗原的外周耐受，）降低对自身抗原的外周耐受，活化活化T细胞细胞 2）对）对CD4CD25Treg细胞无影细胞无影响响 Ipilimumab （MDX-010 or MDX-101），BristolMyers Squibb/Medarex.tremelimumab (CP675206），Pf
16、izer31IpilimumabIpilimumab药理特性药理特性1.1. IgG1IgG1，半衰期，半衰期 1515天，按天，按3 3周周1 1次次给药，给药，3 3次后达稳态血药浓度次后达稳态血药浓度2.2. 靶浓度：靶浓度：2020g/mlg/ml， 完全阻断完全阻断CTLA-4-CD80CTLA-4-CD80结合。结合。0.3mg/kg0.3mg/kg、3mg/kg3mg/kg和和10mg/kg10mg/kg给药后稳态血给药后稳态血药浓度高于靶浓度的概率分别为药浓度高于靶浓度的概率分别为0 0、30%30%和和95%95%3.3. 剂量剂量- -疗效疗效- -副作用呈线性关系副作用呈
17、线性关系4.4. 原理：阻断原理：阻断CTLA-4CTLA-4后，后，T T 、TregTreg，免疫系统活化，免疫系统活化32ipilimumabipilimumab+gp100gp100N 137403136PFS(m) 2.92.82.8DCR(%)28.520.111OS(m)10.1106.4Hodi FS. N Engl J Med 2010；363(8):711-23 CTLA-4CTLA-4抗体延长复治黑色素瘤生存抗体延长复治黑色素瘤生存20112011年美国年美国FDA FDA 批准批准IpililumabIpililumab 3mg/kg/3w 3mg/kg/3w 4 43
18、3IpilimumabIpilimumab治疗转移性黑色素瘤治疗转移性黑色素瘤 DTIC DTIC DTIC+IpilimumabDTIC+Ipilimumab NSCLCNSCLC（化疗）（化疗）中位生存（月）中位生存（月） 9.1 11.2 8-109.1 11.2 8-101 1年生存率（年生存率（% %） 36.3 47.3 30-40 36.3 47.3 30-40 2 2年生存率（年生存率（% %） 17.9 28.5 10-1517.9 28.5 10-153 3年生存率（年生存率（% %） 12.2 20.812.2 20.8 nWolchok JD. N Engl J Med
19、. 2011; 364(26):2517-26.34部分患者经部分患者经IpilimumabIpilimumab治疗后长期带瘤生存治疗后长期带瘤生存 352. 2. 靶向靶向PD1PD1或或PD-L1PD-L1抗体抗体- -解除肿瘤微环境的免疫抑解除肿瘤微环境的免疫抑制制 疗效高而副作用轻36MDX-1106 (PD-1MDX-1106 (PD-1特异性特异性IgG4IgG4抗体）抗体）I I期临床试验期临床试验 - -入组标准：入组标准： 296296例，含晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、大肠例，含晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、大肠癌、前列腺癌癌、前列腺癌- -剂量爬升：剂量爬升：1mg/kg,
20、3mg/mg, 10mg/kg1mg/kg, 3mg/mg, 10mg/kg-2-2周周1 1次，次，4 4次一疗程次一疗程, ,若无进展，最多若无进展，最多1212疗程（疗程（2 2年）年）TopalianTopalian SL, SL, N Engl J Med. 2012;366(26):2443-54. 2012;366(26):2443-54.37MDX-1106MDX-1106临床疗效临床疗效N NRRRR（% %）6 6个月个月PFSPFS（% %）黑色素瘤黑色素瘤949428284141肾细胞癌肾细胞癌333327275656肺鳞癌肺鳞癌181833333333肺非鳞癌肺非鳞癌
21、56561212222238拖尾现象拖尾现象39MDX-1105MDX-1105（BMS-936559）I I 期临床试验期临床试验-PD-L1特异性IgG4抗体 - - 入组患者：入组患者： 晚期NSCLC、 黑色素瘤、大肠癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌，共207 例-剂量梯度：0.3 mg/kg、1 mg/kg 、 3 mg/kg 、 10 mg/kg-疗程：2周1次，3次1疗程，若无进展最多16个疗程40MDX-1105MDX-1105临床疗效临床疗效N NRRRR（% %）6 6个月个月PFSPFS（% %）黑色素瘤黑色素瘤525217174242肾细胞癌肾细胞癌1717121
22、25353非小细胞肺癌非小细胞肺癌62627 73939卵巢癌卵巢癌17176 6222241拖尾现象42靶向靶向PD-1PD-1和和PD-L1PD-L1抗体的临床疗效抗体的临床疗效有效：有效： - -NSCLC-黑色素瘤-大肠癌-肾细胞癌-卵巢癌-胰腺-淋巴瘤无效：-胃癌-乳腺癌-前列腺癌N Engl J Med. 2012;366(26):2443-54.N Engl J Med. 2012;366(26):2455-65. 43IpilimumabIpilimumab( (抗抗CTLA-4)+nivolumab(CTLA-4)+nivolumab(抗抗PD-1)PD-1)入组转移性黑色素
23、瘤入组转移性黑色素瘤3737例例有效率有效率90%90%1212周时周时30%30%患者肿瘤缩小患者肿瘤缩小80%80%以上以上44细胞免疫治疗策略细胞免疫治疗策略细胞因子肿瘤疫苗活化免疫系统过继性免疫治疗扩增原有的抗肿瘤淋巴细胞 抗体等调节免疫微环境，松开免疫系统刹车四、过继性免疫细胞治疗四、过继性免疫细胞治疗体外扩增原有的抗肿瘤淋巴细胞体外扩增原有的抗肿瘤淋巴细胞46N LAK/IL-2IL-2MCCP 6913%8%NCI 96 33%24%Hoffman 499%7%1. LAK1. LAK治疗转移性肾癌（治疗转移性肾癌（1990-91)1990-91)放弃47 TIL/IL-2IL-
24、2N 81 79RR(%) 9.911.4Median Survival(m) 12.811.51-year Survival(%) 55472. TIL2. TIL治疗转移性肾癌治疗转移性肾癌放弃483. CIK 3. CIK 19911991年斯坦福大学的年斯坦福大学的Schmidt WolfSchmidt Wolf等首先报道。等首先报道。多种细胞因子和抗体（多种细胞因子和抗体（Anti-CD3Anti-CD3、anti-CD28anti-CD28、IFN-IFN-、IL-2IL-2、IL-1IL-1）模拟模拟T T 细胞增殖和激活而细胞增殖和激活而诱导的杀伤细胞诱导的杀伤细胞(cytok
25、ine-induced killer cells, (cytokine-induced killer cells, CIK),CIK),又称又称ALT(autologousALT(autologous lymphocyte therapy) lymphocyte therapy)有效成分：有效成分：NKNK、NKTNKT、CTLCTL、Th1Th149CIK CIK 细胞辅助治疗肝癌细胞辅助治疗肝癌原发性肝癌原发性肝癌150150例，术后随机分组例，术后随机分组CIK: CIK: 术后术后6 6个月内个月内5 5次次ALTALT治疗治疗中位随访时间中位随访时间 4.44.4年年nTakayam
26、aTakayama T T, et al.nUniversity of Tokyo, Japan nLancet. 2000;356(9232):802-750分组分组病例数病例数3 3年复年复发率发率（%)%)5 5年复年复发率发率(%)(%)对照组对照组767648483838ALTALT组组747433332222CIK辅助治疗降低肝癌复发率，不提高总生存51化疗序贯化疗序贯CIKCIK辅助治疗胃癌（回顾性研究，辅助治疗胃癌（回顾性研究，n=156n=156）Zhang XG. WJG 2010；16（48）：6155-6252类似项目类似项目DC-CIKDC-CIKNKNKT T 半合
27、子半合子NKNK534. 4. 异基因淋巴细胞输注异基因淋巴细胞输注肿瘤细胞宿主免疫细胞异体免疫细胞移植物抗肿瘤GvT 移植物抗宿主GvHD 排斥 免疫监视免疫抑制54异体淋巴细胞输注的前提异体淋巴细胞输注的前提无宿主抗移植物反应：母胚耐受、受体免疫抑制无宿主抗移植物反应：母胚耐受、受体免疫抑制无移植物抗宿主反应：删除供体无移植物抗宿主反应：删除供体T T细胞细胞异体淋巴细胞在受体体内有细胞毒性：异体淋巴细胞在受体体内有细胞毒性：-T-T 细胞毒性受细胞毒性受HLA IHLA I分子限制，只能自体分子限制，只能自体T T细胞细胞-NK-NK 细胞毒性不受细胞毒性不受HLA IHLA I分子限制
28、分子限制 55半合子半合子NKNK细胞毒原理：细胞毒原理：missing-selfmissing-self理论理论半合子NK alloreaction的概率 30%-60%56NKAML trialNKAML trialA Pilot Study to Determine the Safety and Feasibility A Pilot Study to Determine the Safety and Feasibility of of HaploidenticalHaploidentical Natural Killer Cell Natural Killer Cell Transpl
29、antation in Childhood Acute Myeloid LeukemiaTransplantation in Childhood Acute Myeloid LeukemiaJeffrey E. J Jeffrey E. J ClinClin OncolOncol 28:955-959. 28:955-959. Department of Oncology, St. Jude Childrens Department of Oncology, St. Jude Childrens Research Hospital, 262 Danny Thomas Research Hosp
30、ital, 262 Danny Thomas Place,MemphisPlace,Memphis, ,57治疗方案治疗方案1.1. 淋巴细胞删淋巴细胞删:CTX 60 mg/kg :CTX 60 mg/kg 1 1天天+ + fludarabinefludarabine 25 25 mg/m2 mg/m2 5 5 天天2.2. 半合子半合子 NK NK 输注输注( (中位数中位数 2 2. .9 910E(7)/kg10E(7)/kg) ) 3.3. IL-2 1 MU IL-2 1 MU 6 6天天 58结果结果半合子半合子 NKNK平均存活平均存活1010天（天（2-1892-189天）
31、天） 半合子半合子 NK NK 数量显著扩增（数量显著扩增（5,800/mL5,800/mL，D14). D14). 无移植物抗宿主病无移植物抗宿主病3 3例异基因干细胞移植后例异基因干细胞移植后AMLAML复发均长期存活复发均长期存活结论：半合子结论：半合子NKNK输注可行输注可行595.5.以以TILTIL为基础的为基础的自体自体免疫重建免疫重建：淋巴细胞祛除联合淋巴细胞祛除联合CTLCTL治疗转移性治疗转移性黑色素瘤黑色素瘤1. 从从 TIL制备高亲和力制备高亲和力CTL克隆克隆 2. 免疫删除：免疫删除：CTX 60mg/kg,d1,d2Fludarabine 25mg/m2,d3-7
32、（祛除淋巴细胞，（祛除淋巴细胞，尤其是尤其是Tr）3. 免疫重建：当外周血淋巴细胞免疫重建：当外周血淋巴细胞 5年Rosenberg SARosenberg SA. . ClinClin Cancer Res. Cancer Res. 2011;17(13):4550-7 2011;17(13):4550-763回输方案在既往IL-2治疗无效患者也有效，提示回输方案中的IL-2不是产生疗效的直接原因Rosenberg SARosenberg SA. . ClinClin Cancer Res. Cancer Res. 2011;17(13):4550-7 2011;17(13):4550-76
33、4 自体免疫重建的瓶颈自体免疫重建的瓶颈1.1.成功的关键因素：成功的关键因素： 淋巴细胞删除淋巴细胞删除+ +多克隆多克隆CTL+HDICTL+HDI哪一项不可缺失？哪一项不可缺失？2. CTL2. CTL准备技术复杂，设备条件要求高，工作量巨准备技术复杂，设备条件要求高，工作量巨大，成功率大，成功率30%-50%30%-50%，难于推广，难于推广 65 6. younger TIL6. younger TIL：一种非选择性、短时间、大量：一种非选择性、短时间、大量TILTIL培养技术培养技术66Dudley ME. Clin Cancer Res. 2010;16(24):6122-31
34、676869缺陷缺陷- -通过肿瘤组织获得通过肿瘤组织获得TILTIL- -时间时间 4-64-6周周70TCR及其辅助信号717. 基因工程技术单纯定向淋巴细胞基因工程技术单纯定向淋巴细胞：抗原特异性T细胞受体（TCR） 筛选高亲和力筛选高亲和力CTLCTL克克隆，克隆其隆，克隆其TCRTCR大量扩增淋巴细胞并大量扩增淋巴细胞并转染转染TCRTCR需要肿瘤组织需要肿瘤组织728. 8. 基因工程定向并改良淋巴细胞：基因工程定向并改良淋巴细胞：CAR修饰T细胞 （Chimeric antigen receptor） 不受HLA I 多态性限制快速制备，1-2周优化细胞特性737475靶向靶向C
35、D19CD19-acute lymphoblastic leukemia -acute lymphoblastic leukemia June CHJune CH. . N Engl J Med.N Engl J Med. 2013;368(16):1509-18. 2013;368(16):1509-18. -chronic lymphocytic leukemia -chronic lymphocytic leukemia June CHJune CH. . N Engl J Med. 2011;365(8):725-33. 2011;365(8):725-33. June CHJune
36、CH. . Sci Transl Med. 2011 Aug 10;3(95):95ra73. 2011 Aug 10;3(95):95ra73. 76TCRTCR或或CARCAR技术的瓶颈技术的瓶颈 肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 基因转染载体的免疫原性基因转染载体的免疫原性779.9.回避自身免疫反应：肿瘤感知（回避自身免疫反应：肿瘤感知（tumor-sensingtumor-sensing）技术）技术 Kloss CC,Nat Biotechnol. 2013;31(1):71-5. 78将来的过继性免疫细胞治疗流程将来的过继性免疫细胞治疗流程1.1.肿瘤抗原鉴定肿瘤抗原鉴定2.2.制备基
37、因工程重组的抗原特异性制备基因工程重组的抗原特异性淋巴细胞淋巴细胞3.3.自体淋巴细胞删除自体淋巴细胞删除+ +淋巴细胞输注淋巴细胞输注+ +细胞因子细胞因子798. 8. 双双/ /三特异抗体三特异抗体ncatumaxomab 80catumaxomab 治疗癌性腹水治疗癌性腹水8120092009年年4 4月欧盟批准月欧盟批准 CatumaxomabCatumaxomab ( (RemovabRemovab)腹腔内注射治疗癌性腹水腹腔内注射治疗癌性腹水-the first drug approved specifically for the treatment of MA; to date
38、, it is the only approved EpCAM-targeted antibody-the only approved EpCAM-targeted antibody -the only approved agent based on the target antigen that is independent of the primary tumor type-the first approved trAb 免疫治疗临床应用面临的挑战免疫治疗临床应用面临的挑战83一、一、 如何临床疗效评价？如何临床疗效评价？近期疗效：延迟反应近期疗效：延迟反应 远期疗效：拖尾现象远期疗效：拖
39、尾现象传统化疗疗效评价标准不适合免疫传统化疗疗效评价标准不适合免疫治疗治疗 Drake C. Nat Rev Immunol. 2010；10（8）：580Ribas R. Clin Cancer Res 2009;15(23):71168841.1 1.1 延迟反应延迟反应免疫治疗过程中肿瘤无缩小、甚至一过性肿瘤增大和出现新免疫治疗过程中肿瘤无缩小、甚至一过性肿瘤增大和出现新病灶，停药或继续治疗后病灶才逐渐缩小、消失病灶，停药或继续治疗后病灶才逐渐缩小、消失85延迟模式之一：86延迟模式之二：87延迟模式之三：88免疫相关疗效标准免疫相关疗效标准Immune-Related Response
40、 Criteria（irRC）nRR% irRC RECIST +10%891.2 1.2 拖尾现象拖尾现象停止治疗抑瘤效应持续存在，停止治疗抑瘤效应持续存在，OSOS延长，但延长，但PFSPFS可能无变化可能无变化90ipiipiipi+gp100ipi+gp100gp1gp10000N 137403136PFS(m) 2.92.82.8DCR(%)28.520.111OS(m)10.1106.4Ipilimumab治疗黑色素瘤91二、如何处理自身免疫反应二、如何处理自身免疫反应皮肤：瘙痒、皮疹、白殿风皮肤：瘙痒、皮疹、白殿风消化道：腹泻、结肠炎消化道：腹泻、结肠炎内分泌：下丘脑炎、垂体、甲
41、状腺、肾上腺功能异常内分泌：下丘脑炎、垂体、甲状腺、肾上腺功能异常肝脏：转氨酶升高、肝炎肝脏：转氨酶升高、肝炎眼：脉络膜炎眼：脉络膜炎92 IpilimumabIpilimumab Any Any grade%grade%G3/4%G3/4%皮肤皮肤47-6847-680-40-4消化道消化道31-4831-488-238-23肝炎肝炎3-93-93-73-7垂体炎垂体炎4-64-61-51-5Ipilimumab：14%患者长期受较严重的自身免疫反应困扰93IpilimumabIpilimumab毒性变化规律毒性变化规律94MDX-1106MDX-1106（PD-1PD-1抗体）毒副作用抗体
42、）毒副作用 - -疲乏、疲乏、 纳差纳差, ,恶心、呕吐、便秘、腹泻、发热恶心、呕吐、便秘、腹泻、发热- -咳嗽、呼吸困难咳嗽、呼吸困难- -皮疹、头痛皮疹、头痛- -G3/4 14%G3/4 14%- -肺炎肺炎 9/293(3%), 39/293(3%), 3例死亡例死亡95l病毒抗原 EBV、HBV、 HCV、HPVl突变的癌基因 Ras、 P53、CDK4l癌-睾丸抗原 MAGE-1、MAGE-3、 NY-ESO-1l分化抗原 gp100、CEA、AFP.l过度表达抗原 Her2/neu 、Melan A96抗瘤谱广抗瘤谱广 （黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、非小（黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、
43、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌)约约10-50%10-50%患者受益患者受益, ,少数患者长期生存少数患者长期生存三、如何发现免疫治疗优势人群 97IpilimumabIpilimumab标志物标志物( (回顾性分析）回顾性分析）治疗前：治疗前：- -肿瘤浸润淋巴细胞高表达肿瘤浸润淋巴细胞高表达FoxP3FoxP3和和IDOIDO - -外周血低水平外周血低水平MDSCMDSC治疗中治疗中-LDH-LDH降低降低- -淋巴细胞绝对值升高淋巴细胞绝对值升高- -外周血外周血TregTreg降低降低-CD4+ ICOS high T-CD4+ ICOS high T细胞升高细
44、胞升高-Ki67+EOMES+CD8+T-Ki67+EOMES+CD8+T细胞升高细胞升高 98PD-1PD-1抗体标志物抗体标志物: :肿瘤组织肿瘤组织PD-L1PD-L1表达水平表达水平99四、四、 如何克服过继性免疫细胞治疗临床研究如何克服过继性免疫细胞治疗临床研究的瓶颈的瓶颈- -个体化制备，难以产业化，缺乏投入、个体化制备，难以产业化，缺乏投入、- -前店后厂，产品质量难于监管前店后厂，产品质量难于监管- -免疫方案的变量（抗原、佐剂、细胞因子、效应细胞类型等）多，难确免疫方案的变量（抗原、佐剂、细胞因子、效应细胞类型等）多，难确定最佳免疫方案进行定最佳免疫方案进行IIIIII期临床
45、试期临床试- -辅助治疗，研究周期长辅助治疗，研究周期长, ,难以重复难以重复- -缺乏能指示临床转归的的缺乏能指示临床转归的的( (免疫免疫) )检测指标检测指标 - -相关管理法规滞后，相关管理法规滞后，IIIIII类医疗技术类医疗技术/ /药物？药物？现阶段难以获得高级别的循证医学证据现阶段难以获得高级别的循证医学证据规范 vs 创新100肿瘤免疫治疗时代已经来临肿瘤免疫治疗时代已经来临 特点：广谱、低效、长效特点：广谱、低效、长效一一、疫苗、疫苗1. 1. CervarixCervarix （宫颈癌预防性疫苗）（宫颈癌预防性疫苗） 20092009（美国）（美国） 2. 2. Prov
46、engeProvenge （前列腺癌）（前列腺癌） 20102010（美国）（美国）3. 3. CIMAvaxEGFCIMAvaxEGF （非小细胞肺癌）（非小细胞肺癌） 20092009（古巴）（古巴）4. 4. OncophageOncophage( (肾癌治疗性疫苗）肾癌治疗性疫苗） 20092009（俄罗斯）（俄罗斯）5. 5. HybricellHybricell( (黑色素瘤、肾癌）黑色素瘤、肾癌） 20052005（巴西）（巴西）6. 6. CreavaxCreavax( (肾癌）肾癌） 20072007（韩国）（韩国）二、抗体二、抗体1.1.IpilimumabIpilimumab 转移性黑色素瘤转移性黑色素瘤 20112011年（美国）年（美国）2.2.PD-1PD-1和和PD-L1PD-L1抗体抗体 NSCLCNSCLC、卵巢癌等多种实体瘤、卵巢癌等多种实体瘤 3.3.三、过继性细胞免疫治疗三、过继性细胞免疫治疗4.4. 1. CTL 1. CTL 黑色素瘤、滑膜肉瘤等实体瘤肿瘤黑色素瘤、滑膜肉瘤等实体瘤肿瘤 5.5.四、细胞因子四、细胞因子6.6.IL-2 IL-2 黑色素瘤、肾癌黑色素瘤、肾癌7.7.IFN IFN 黑色素瘤、肾癌黑色素瘤、肾癌101联合治疗102未来治疗模式：诱导抗肿瘤免疫反应为基础的个体化治疗 103
