1、肾脏标志物Renal Biomarkers1PPT课件 我国肾脏病现状 中国的肾脏病患者约有1. 5亿，其中慢性肾病患者1.195亿，虽然不同地区的患病率差异较大，总患病率约为10.8% 2013年中国糖尿病人数达9800万，糖尿病发生率居世界第二，有约1/4的糖尿病患者会出现糖尿病肾病，约占总肾脏患者比例的16%； 慢性肾脏疾病已经成为全球范围内的公共健康卫生问题。慢性肾脏疾病以其低知晓率、高发病率、高死亡率而被称作是“沉默的杀手”。2PPT课件肾脏生理学3PPT课件血液： 水，矿物质，电解质肾脏：滤过 & 重吸收尿液排尿 膀胱肾脏生理学4PPT课件5PPT课件 肾功能评价和肾功能标志物 临
2、床评价肾脏疾病进展和严重程度，一般以肾功能为参考，肾功能一般以肾小球滤过率（GFR）反映 GFR: 在一定时间内通过肾小球的血浆量，定义为在单位时间内肾脏将若干容积血浆内的物质从体内清除，其单位一般为ml/min，成人约为 125 ml/min GFR不能直接测定，必须借助某物质的肾清除率来反映 6PPT课件外源性标志物外源性标志物: “: “金金标准标准”，分子量小，分子量小，肾脏清除，肾小管不肾脏清除，肾小管不分泌和重吸收分泌和重吸收菊粉(inulin)操作较繁杂，需持续静脉滴注和多次抽血，置导尿管；有时可引起发热反应，故目前临床上不能常规使用碘海醇(iohexol)非离子型水溶性造影剂，
3、外周静脉注射，特殊仪器设备（射线荧光光谱仪）51Cr-EDTA放射暴露99mTc-DTPA放射暴露内源性标志物：内源性标志物：理想内源性标志物： 稳定生成率； 稳定血浓度，不与蛋白结合； 肾小球自由滤过； 肾小管不分泌、不重吸收； 无肾外清除血清肌酐浓度(sCr)检测简便和费用低廉；年龄、性别、体形、身高、肌肉量以及膳食结构影响，肾小管分泌肌酐；GFR下降30%才显著升高内生肌酐清除率(Ccr)无肌酐饮食3天，并限蛋白摄入量，避免剧烈运动，使血中内生肌酐浓度达到稳定，留取24小时尿，肾小管分泌肌酐尿素(Urea)受疾病状况的影响较大，如充血性心衰、营养不良、进食困难等，肾小管有明显的被动重吸收
4、7PPT课件mALbNGALCysC2-MG新型标志物正在成为评价肾功能的新宠儿8PPT课件 1. 微量白蛋白 mAlb 白蛋白是一种血液中的正常蛋白质，但在正常生理条件下基本上不能通过肾小球滤过屏障，而99%滤过的尿微量白蛋白又被近曲小管重吸收，尿液中仅出现极少量白蛋白 尿微量白蛋白尿表明肾脏异常渗漏蛋白质，不仅反映肾小球滤过功能的损伤，而且也反映肾小管重吸收功能的损伤 尿微量白蛋白排出量增加时疾病早期的改变，对疾病的早期诊断，早期治疗有重要的参考价值和临床意义9PPT课件蛋白尿分级mAlb指尿中Alb排出量在20-200mg/L（或白蛋白排泄率20-200g/min ）范围内，即已超出正常
5、上限（20mg/L）但尚未达临床蛋白尿水平的中间阶段。尿常规试条的蛋白定性通常为阴性或弱阳性。10PPT课件 白蛋白检测方法传统的白蛋白检测：尿试条 定性检测：大于200mg/L才显示阳性，已经出现临床症状，并且病情已经不可逆转 对于早期检测：意义不大新方法：荧光免疫法 定量检测：早期没有临床症状时就可检测出白蛋白变化，此时病情尚可逆转 对于早期检测：有很重要的意义11PPT课件 分期特征尿常规试条定性病情是否可逆正常白蛋白尿尿白蛋白排泄率正常（20g/min）阴是微量白蛋白尿症初期糖尿病肾病尿白蛋白排泄率增高（20-200g/min)，持续性微量白蛋白尿或有高滤过率，血压上升阴是早期临床糖尿
6、病肾病临床蛋白尿(尿白蛋白排泄率在半年内3次测试中,有2次以上200g/min),高血压阳阳否否晚期临床糖尿病肾病进行性蛋白尿，高血压，肾小球滤过率减退（肌酐清除率降低）阳阳否否末期肾病尿毒症，肾病综合症，需要透析或肾移植阳阳否否12PPT课件 尿微量白蛋白的临床应用 糖尿病肾病、高血压肾病等的早期肾脏受损的表征； 微量白蛋白尿也是整个血管系统改变的征象，肾脏和心血管系统改变的早期指征； 妊娠诱发高血压肾损伤的监测； 对移植后的功能检测、区分肾小球与肾小管疾病具有重要意义，是判断肾小球损伤的一个重要指标。13PPT课件12090-11060-8930-5915-29死亡风险比率eGFR (ml
7、/min/1.73m2)正常白蛋白微量白蛋白大量白蛋白105.623.161.781蛋白尿是2型糖尿病死亡率的危险因子2型糖尿病患者尿蛋白与终末期肾病14PPT课件尿中微量白蛋白的稳定性 尿中微量白蛋白4贮存可稳定1-8周 冷冻后一些尿样偏低 冷藏或冷冻复溶后应充分混匀（至少3-4次颠倒混合） 尿样有浑浊应充分离心沉淀后取上清液测定，否则结果偏高尿微量白蛋白的测定时间 糖尿病患者首次阳性则应在3-6个月内再测2次以上；如其中有2次阳性则为早期糖尿病肾病； 1型糖尿病：发病5年后，每年测1-3次； 2型糖尿病：确诊时，1-3次/年； 仅微量蛋白尿阳性者：每3个月随访检测； 正常人：每年检测一次。
8、15PPT课件尿微白蛋白：生理条件下，尿液中出现的极微量白蛋白，20mg/L尿微白蛋白：病理条件下，肾脏血管发生病变改变了肾脏滤过蛋白质的功能，mAlb升高尿微白蛋白：糖尿病肾病、高血压、妊娠子痫前期，是肾损伤的早期敏感指标尿微白蛋白：链球菌感染后肾小球肾炎，亚临床心血管疾病 肾脏标志物: microalbuminuria (mAlb)16PPT课件2.中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL),又称人脂质运载蛋白2(lipocalin 2,Ln2)或噬铁蛋白(s
9、iderocalin),是人脂质运载蛋白家族中的一员NGAL生理状态下是一种生长因子，主要参与了早期肾脏上皮的发生、生长。在正常组织包括肾脏，肺，胃及结肠的上皮组织中表达量较低17PPT课件AKI的分期标准18PPT课件 当前诊断AKI的主要困扰流行病学研究发现，在普通住院患者中AKI发病率为3%-5%，而ICU中更是高达30%-50%。诊断AKI的有效方法主要集中在以血清肌酐（SCr）和尿量等为主的几个诊断指标上，这些指标的诊断作用相对于AKI的发生较为滞后或特异性较低。AKI早期诊治是当前相关科室所急待深入研究和重点解决的问题之一。19PPT课件20PPT课件 NGAL与急性肾损伤（AKI
10、）NGAL升高较早期肾脏损伤的其他指标如2-微球蛋白等出现得要更早（2h以内可检测出），是急性肾损伤早期诊断标记物NGAL检测AKI，其敏感性为90%，特异性为99.5%，而肌酐在AKI时上升可能需要1-3天的时间NGAL 水平与肾脏损伤程度呈正相关，血和尿NGAL 可作为诊断AKI 的早期、敏感、特异性的早期生物学标记物，并在一定程度上可以反映AKI 严重程度及判断预后21PPT课件血、尿NGAL水平与GFR呈独立的、密切的负相关，可独立于其他变量（包括GFR和年龄）预测CKD的进展 NGAL 能确切反映CKD 患者肾脏损害的程度，同时也可作为CKD患者肾功能恶化的一个新的预测指标尿NGAL
11、水平可用于监测不同肾脏疾病的状况和治疗反应，并反映出这些疾病的肾小球滤过屏障、近端肾小管重吸收和远端肾单位的损害A C B NGAL与慢性肾脏病（CKD）22PPT课件 NGAL的临床应用急性肾损伤新的早期诊断标志物对慢性肾脏病、继发性肾脏病具有诊断及预警意义检测肾脏病治疗效果及病变程度评估肿瘤性疾病中具有明确的组织特异性与心血管疾病的发生发展相关常见参考值：一般浓度大于150ng/mL可诊断患者处于AKI高风险大于350ng/mL，该患者处于肾脏替代治疗高风险23PPT课件中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白：生理条件下，中性粒细胞、肾小管上皮细胞、肺泡巨噬细胞、支气管上皮黏液细胞分泌少量；肾
12、小球滤过，大部分被近端小管重吸收，尿中基本不可见中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白：炎症和肿瘤，诱使在子宫、前列腺、唾液腺、肺、肾、气道与消化道上皮中大量表达AKI：2小时，血、尿NGAL迅速升高；与预后相关明显CKD：NGAL与疾病进程相关明显肾脏标志物肾脏标志物: neutrophils gelatinase associated lipocalin (NGAL)24PPT课件NGAL：与肥胖、高脂血症、高血糖、胰岛素抵抗呈正相关，是肥胖及其相关代谢疾病的炎性标记物NGAL：参与2型糖尿病发生发展过程，比尿微量白蛋白升高更提前，2型糖尿病的预警标志物NGAL：尿NGAL水平可判断肾小管重吸
13、收功能25PPT课件 3.胱抑素C CysC 胱抑素C（CystatinC，简称CysC）亦称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是一种由120个氨基酸组成，分子量为13kDa的低分子量、碱性非糖化蛋白质。 编码Cys C的基因属于管家基因，能在所有的有核细胞内以恒定速度持续转录与表达，无组织特异性（包括肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等）。 Cys C广泛地存在于各种体液中，脑脊液中浓度最高，尿液中最低26PPT课件 代 谢 特 点产生速率恒定，不受年龄、性别及营养状态的影响；自由通过肾小球滤过，无肾小管分泌；在近曲小管能全部被吸收；吸收后被完全降解，不再进入血循环。27PPT课件项目项目Cys CScr产
14、生恒定+ +管家基因控制；大剂量皮质激素时升高；甲状腺功能减退/亢进引起降低/升高+ +个人相对恒定；不同人之间受肌肉含量及饮食影响仅由肾脏滤过排出+ +肾小球滤过率下降时，肾小管分泌可达30%无再进入血循环+不依赖于肌肉含量+肌酐的产生与肌肉代谢直接相关不依赖于年龄、性别+ +1岁以上即达到成人水平；随年龄的增加反映肾功能随年龄的下降儿童随年龄增加；男性女性；老人随着肌肉含量的下降，肌酐水平会高估肾功能状况参考值0.53-0.95 mg/L（1岁以上男性和女性）受年龄、性别影响CysC与Scr作为GFR标志物的特征28PPT课件 Cys-C的临床应用肾脏病早期诊断；肾脏病早期诊断；肾移植患者
15、监测；肾移植患者监测；化疗中肾功能监测；化疗中肾功能监测；糖尿病肾病检测；糖尿病肾病检测；高血压患者早期肾损伤检测；高血压患者早期肾损伤检测；儿童肾病的检测儿童肾病的检测; ;肝硬化肾功能评估肝硬化肾功能评估. .29PPT课件n血CysC AUC=0.907, Scr AUC=0.862. n血清胱抑素C和血肌肝反映GFR的比较GFRGFR 血肌肝血肌肝血血cystatincystatin C C89-71ml/min 89-71ml/min 全部正常全部正常45%-70%45%-70%正常正常70-61ml/min 50%70-61ml/min 50%左右正常左右正常 90%90%以上异常
16、以上异常61-51ml/min 24%61-51ml/min 24%左右正常左右正常 100%100%异常异常30PPT课件 GFR的计算公式通过通过CysCCysC检测结果估算肾小球滤过率（检测结果估算肾小球滤过率（GFRGFR）：）：GFR(ml/min/1.73 mGFR(ml/min/1.73 m2 2)=84.69)=84.69(cystatin C(mg/L)(cystatin C(mg/L)-1.680-1.680 若病人年龄在若病人年龄在1414岁以下，那么结果应乘上青春期因子岁以下，那么结果应乘上青春期因子1.3841.384。31PPT课件胱抑素C: 有核细胞产生，产生率恒
17、定胱抑素C: 分子量小，带正电荷，仅经肾小球滤过而被清除，并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代谢分解，不返回血液胱抑素C: 不受年龄、性别、体重、炎症等影响：特异性高胱抑素C: 敏感性好正常情况，胱抑素C在血清和血浆中的浓度为0.51-1.09mg/L；肾衰时, 肾小球滤过率下降，胱抑素C浓度可增加10多倍；若肾小球滤过率正常，而肾小管功能失常时，会阻碍胱抑素C在肾小管吸收并迅速分解，使尿中的浓度增加100多倍肾脏标志物肾脏标志物: Cystatin C (CysC)32PPT课件4. 2-微球蛋白 （2-MG） 2 2微球蛋白（微球蛋白（ 2 2- -MG）是由淋巴细胞、血小板、多形核白细
18、胞产生的一种小分子球蛋白，分子质量为11800，分子内含一对二硫键，不含糖，广泛存在于血浆、尿液、脑脊液、唾液以及初乳中，含量极微33PPT课件代 谢 特 点正常人2微球蛋白的合成率及从细胞膜上的释放量 相当恒定;2微球蛋白可以从肾小球自由滤过，但近999 % 的2微球蛋白在近端肾小管又被重吸收，故正常情 况下2微球蛋白的排出量保持稳定水平 34PPT课件血/尿2MG的区别血清2微球蛋白的升高可反映肾小球滤过功能受损或滤过负荷是否增加的情况；尿液中排出2微球蛋白增高，则提示肾小管损害或滤过负荷增加参考范围 血清：0.91-2.2 mg/L 尿： 0-0.2 mg/L35PPT课件肾移植与血/尿
19、2-MG的关系肾移植后连续测定血、尿2-微球蛋白可作为肾小球和肾小管病变的敏感指标患者术后的2-微球蛋白明显增高，提示机体发生排斥反应36PPT课件血2-MG检测的临床作用血2-MG用于估测肾功能疾病肾小球滤过功能高血压和糖尿病肾功能受损动态观察、诊断早期肾移植排斥反应恶性肿瘤疾病的预后及治疗效果评价多发性骨髓瘤淋巴细胞增殖性疾病病毒感染指标EB病毒人巨细胞病毒评估自身免疫性疾病的活动程度系统性红斑狼疮（SLE）37PPT课件肾脏标志物肾脏标志物: beta 2-microglobulin (2-MG)2-微球蛋白: 有核细胞产生，淋巴细胞和肿瘤细胞丰富2-微球蛋白:肾小球滤过，几乎完全由肾小管回收和降解2-微球蛋白:肾功能衰竭、炎症及肿瘤时，血浆中浓度可升高2-微球蛋白: 肾小球滤过能力降低时，血浆中浓度可升高2-微球蛋白: 肾小管重吸收能力降低时，尿液中浓度可升高38PPT课件39PPT课件
