1、免疫耐受免疫耐受 医学知识讲医学知识讲座座概概 述述1. 免疫耐受免疫耐受(immunological tolerance,IT):机体免疫系统接触某种抗原后所表现出机体免疫系统接触某种抗原后所表现出的的特异性特异性免疫不应答或低应答免疫不应答或低应答。免疫耐受有时也称免疫耐受有时也称“负免疫应答负免疫应答”。2.耐受原耐受原(toleragen)： 诱导免疫耐受的诱导免疫耐受的Ag。免疫原免疫原免疫原免疫原免疫反应免疫反应+- -4-6周周7-14天天7-14天天正正免免疫疫应应答答负负免免疫疫应应答答免疫耐受的形成及表现免疫耐受的形成及表现第一节第一节一、胚胎期及新生期免疫耐受现象一、胚胎
2、期及新生期免疫耐受现象在胚胎发育期，不成熟的在胚胎发育期，不成熟的T、B淋巴细胞淋巴细胞接触接触自身自身AgAg或外来或外来AgAg形成对所接触形成对所接触Ag的免疫耐受的免疫耐受互不排斥互不排斥异卵异卵双胎小牛双胎小牛 形成形成 红细胞嵌合体红细胞嵌合体皮肤移植皮肤移植不排斥不排斥无关无关 皮肤移植皮肤移植小牛小牛排斥排斥证实：免疫耐受证实：免疫耐受有有Ag特特异性异性1945年年Owen发现天然免疫耐受发现天然免疫耐受 :1 1、胚胎期嵌合体形成中的耐受、胚胎期嵌合体形成中的耐受2 2、胚胎期人工诱导的免疫耐受、胚胎期人工诱导的免疫耐受1953年年Medawar成功复制胚胎期成功复制胚胎期
3、诱导免疫耐受的动物模型。诱导免疫耐受的动物模型。天然Burnet等认为：等认为：胚胎期免疫系统尚未发生成熟，胚胎期免疫系统尚未发生成熟，Ag异物刺异物刺激导致该激导致该Ag特异性免疫细胞克隆被排除，从而特异性免疫细胞克隆被排除，从而产生免疫耐受。产生免疫耐受。天然天然BSA可溶性可溶性BSA二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受DresserDresser证明证明成年鼠也可诱导免疫耐受成年鼠也可诱导免疫耐受胚胎鼠胚胎鼠成年鼠成年鼠耐受耐受耐受耐受 抗原因素抗原因素1.抗原剂量：抗原剂量： 低带耐受低带耐受（low-zone tolerance）概念：概念： 低剂量低剂量A
4、g诱导的诱导的IT。原因：原因： Ag剂量太低，不足剂量太低，不足以激活以激活T、B淋巴细胞。淋巴细胞。 高带耐受高带耐受（high-zone tolerance）概念：概念：原因：原因：高剂量高剂量Ag诱导的诱导的IT。Ag剂量太高，诱导剂量太高，诱导应答细胞凋应答细胞凋亡，或诱导亡，或诱导Ts活化，抑制活化，抑制IR。(3) T、B细胞耐受的特点：细胞耐受的特点：T T细胞耐受细胞耐受B B细胞耐受细胞耐受ITIT持续时间持续时间长长(数月数年数月数年)短短(数周数周)诱导诱导ITIT难易程度难易程度诱导诱导ITIT所需所需AgAg剂量剂量易易低低难难高高2.抗原类型及剂型：抗原类型及剂型
5、：耐受原耐受原小分子小分子可溶性可溶性单单 体体免疫原免疫原大分子大分子颗粒性颗粒性聚合体聚合体原因：原因： 蛋白单体不易被蛋白单体不易被MM吞噬处理，吞噬处理，不能被不能被APCAPC提呈。提呈。3. 抗原免疫途径：抗原免疫途径：静脉注射静脉注射/口服口服腹腔注射腹腔注射皮下皮下/肌肉注射肌肉注射“耐受分离耐受分离”现象现象口服耐受原易产生口服耐受原易产生SIgA，形成局部粘膜，形成局部粘膜免疫；但却致全身的免疫；但却致全身的IT。“耐受分离耐受分离”现象的现象的意义意义：治疗移植免疫和自身治疗移植免疫和自身免疫病。免疫病。4. 抗原持续存在抗原持续存在在无活化在无活化APC提供的共刺激信号
6、下，提供的共刺激信号下，单纯被自身抗原反复刺激的特异应答单纯被自身抗原反复刺激的特异应答T细细胞，易发生活化而凋亡，致对自身抗原的胞，易发生活化而凋亡，致对自身抗原的特异耐受。特异耐受。5. 抗原表位特点（耐受表位）抗原表位特点（耐受表位）HELN 端端表位表位C端端表位表位诱导诱导 TregTreg活化活化免疫耐受免疫耐受诱导诱导 ThTh活化活化免疫应答免疫应答HEL:HEL:鸡卵溶菌酶鸡卵溶菌酶耐受原耐受原表位表位 机体方面的因素机体方面的因素年龄及发育阶段年龄及发育阶段胚胎期胚胎期新生期新生期成年期成年期遗传背景遗传背景 （动物的种属和品系）（动物的种属和品系） 大鼠、小鼠大鼠、小鼠
7、兔、有蹄类、灵长类兔、有蹄类、灵长类生理状态生理状态免疫抑制状态有利于诱导耐受。免疫抑制状态有利于诱导耐受。第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制一、中枢耐受一、中枢耐受胚胎期及出生后胚胎期及出生后T T与与B B细胞发育的过细胞发育的过程中程中（未成熟（未成熟T T、B B细胞），细胞），遇遇自身自身抗原抗原所形成的耐受。所形成的耐受。中枢耐受机制：中枢耐受机制：克隆消除克隆消除在在T T、B B细胞发育过程中，对细胞发育过程中，对自身自身AgAg应答应答的细胞被克隆消除。的细胞被克隆消除。BurnetBurnet的克隆选择学说的克隆选择学说: :胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针胚胎期免疫系
8、统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被对该抗原的特异性细胞克隆即被清除清除或被抑制而成为或被抑制而成为“禁忌克隆禁忌克隆”，机体，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。对此抗原产生应答。Burnet上页下页返回退出上页下页返回退出意义意义: :T、B细胞的细胞的阴性选择阴性选择使正常机体得以使正常机体得以建立建立针对自身抗原的针对自身抗原的中枢免疫耐受中枢免疫耐受。若阴性选择发生障碍，可致自身免疫病。若阴性选择发生障碍，可致自身免疫病。二、外周耐受二、外周耐受概念概念：指成熟的：指成熟的T、B细胞，遇内源性或细胞，遇内源性或外源性抗原，
9、不产生正免疫应答。外源性抗原，不产生正免疫应答。诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原：诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原：体内各组织细胞普遍存在的自身抗原体内各组织细胞普遍存在的自身抗原组织特异性抗原组织特异性抗原外周潜在自身反应性外周潜在自身反应性T T、B B细胞克隆存在的原因：细胞克隆存在的原因：骨髓及胸腺基质细胞所表达的是骨髓及胸腺基质细胞所表达的是体内各组织细体内各组织细胞表达的共同胞表达的共同Ag ，而针对外周器官而针对外周器官组织特异性组织特异性Ag的自身反应性淋巴细胞克隆并未在胸腺和骨髓中的自身反应性淋巴细胞克隆并未在胸腺和骨髓中被清除；被清除；自身反应性淋巴细胞的抗原识别受体与
10、胸腺或自身反应性淋巴细胞的抗原识别受体与胸腺或骨髓上皮细胞表面多肽骨髓上皮细胞表面多肽-MHC分子复合物亲和力过分子复合物亲和力过低低逃避阴性选择逃避阴性选择（一）（一）克隆清除克隆清除(clonal deletion)：对外周组织特异性自身抗原应答的对外周组织特异性自身抗原应答的T细细胞克隆的胞克隆的TCR，与，与APC提呈的提呈的高浓度高浓度组织特组织特异性自身抗原异性自身抗原高亲和力结合高亲和力结合，导致此类，导致此类T细细胞凋亡、克隆清除。胞凋亡、克隆清除。自身反应性自身反应性T细胞克隆与相应组织特异细胞克隆与相应组织特异Ag并存，在正常并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生。可能
11、原因：情况下，不引起自身免疫病的发生。可能原因：（二）免疫忽视（二）免疫忽视(immunological ignorance)自身组织特异性自身组织特异性Ag浓度低，不足以诱导浓度低，不足以诱导APC和初始和初始T活化活化。原因：原因：缺乏缺乏T T细胞活化的细胞活化的第一信号第一信号(三三)克隆失能克隆失能(clonal anergy)及不活化及不活化存在于外周淋巴器官的针对组织特异性存在于外周淋巴器官的针对组织特异性自身抗原的自身抗原的T、B细胞克隆，有机会接触细胞克隆，有机会接触自身抗原，但不会活化，其原因是：自身抗原，但不会活化，其原因是：不成熟不成熟DC提呈自身提呈自身Ag，但低表达
12、但低表达B7及及MHC-类类分子，且不能产生分子，且不能产生IL-12组织细胞表达自身组织细胞表达自身Ag，但不表达，但不表达B7及及CD40等协同刺激分子等协同刺激分子不能产生不能产生T T细胞活化信号细胞活化信号2 2T T细胞克隆无能细胞克隆无能（四）免疫调节细胞的作用（四）免疫调节细胞的作用1 1、自然调节性、自然调节性T T细胞（细胞（nTreg nTreg ）(CD4(CD4+ +CD25CD25+ +Foxp3Foxp3+ +）(1)直接与靶细胞接触而发挥抑制作用；直接与靶细胞接触而发挥抑制作用；(2)nTreg分泌分泌TGF-IL-10、IL-35抑制免疫应答抑制免疫应答Th3
13、分泌分泌TGF-抑制抑制Th1Th1直接直接抑抑制细胞制细胞Ir Ir(2) Tr1(2) Tr1细胞细胞Tr1分泌分泌IL-10、 TGF-抑制抑制MM间接间接抑抑制细胞制细胞Ir Ir2 2、诱导性调节性、诱导性调节性T T细胞（细胞（iTreg iTreg ）(1) Th3(1) Th3细胞细胞（五）免疫隔离部位的（五）免疫隔离部位的AgAg在生理条件下不致在生理条件下不致IRIR免疫隔离部位：免疫隔离部位：指体内某些与免疫系统在解剖位置上隔指体内某些与免疫系统在解剖位置上隔绝的部位。绝的部位。如：如：脑、眼的前房部位、胎盘等。脑、眼的前房部位、胎盘等。第三节第三节免疫耐受与临床医学免疫
14、耐受与临床医学一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受生理性的免疫耐受生理性的免疫耐受 ，对自身组织抗，对自身组织抗原不应答，则不发生自身免疫病。原不应答，则不发生自身免疫病。同种异体器官移植、自身免疫病、超同种异体器官移植、自身免疫病、超敏反应敏反应，需建立免疫耐受，以使受者，需建立免疫耐受，以使受者的的T、B细胞不对供者器官的组织特异细胞不对供者器官的组织特异性抗原产生应答，保证移植物长期存性抗原产生应答，保证移植物长期存活。活。1 1、口服免疫原、口服免疫原利用利用“耐受分离耐受分离”现象现象如：如：口服口服MBP局部局部CD4+T产生产生TGF-、IL-4抑制抑制Th1细胞的功能细胞的功能缓解
15、缓解EAE2 2、静脉注射抗原、静脉注射抗原静脉注射无聚体的抗原，诱导静脉注射无聚体的抗原，诱导ITIT。3 3、阻断共刺激分子、阻断共刺激分子4 4、诱导免疫偏离诱导免疫偏离5 5、移植骨髓及胸腺移植骨髓及胸腺6 6、过继输入抑制性免疫细胞过继输入抑制性免疫细胞二、打破免疫耐受二、打破免疫耐受生理性的对自身组织抗原耐受的打破，生理性的对自身组织抗原耐受的打破，则自身应答性则自身应答性T、B细胞克隆被活化，发细胞克隆被活化，发生自身免疫病。生自身免疫病。打破对感染性病原体及肿瘤的免疫耐受打破对感染性病原体及肿瘤的免疫耐受 抗感染、抗肿瘤免疫抗感染、抗肿瘤免疫1、阻断免疫抑制分子、阻断免疫抑制分
16、子2、激活共刺激分子激活共刺激分子3、减少减少Treg的数量或者抑制其功能的数量或者抑制其功能4、增强增强DC的功能的功能5、细胞因子和抗体的合理使用细胞因子和抗体的合理使用免疫耐受免疫耐受超敏反应超敏反应自身免疫自身免疫病病移植排斥移植排斥反应反应某些感染某些感染免疫耐受的临床意义免疫耐受的临床意义肿肿瘤瘤诱导、维持诱导、维持终止终止思思 考考 题题1、概念：、概念：免疫耐受免疫耐受、免疫忽视、克隆无能、免疫忽视、克隆无能2、免疫耐受免疫耐受形成的主要机制。形成的主要机制。3、影响免疫耐受形成的因素主要有哪些？、影响免疫耐受形成的因素主要有哪些？（抗原抗原：剂量、性质、进入途径；：剂量、性质、进入途径；机体机体：年龄年龄）；免疫耐受的特点？）；免疫耐受的特点？4、免疫耐受与临床医学的关系？（、免疫耐受与临床医学的关系？（在哪些在哪些情况下需打破免疫情况下需打破免疫耐受？哪些情况下需建耐受？哪些情况下需建立免疫耐受？）立免疫耐受？）
