1、癌痛治疗现状及发展癌痛每年有百万的癌症患者 到2030年，癌症患者人数将上升到1500万20-50%的患者在确诊时已经伴有疼痛了晚期癌症患者大多数都伴有疼痛每天至少有百万人在忍受癌痛的煎熬癌痛的治疗在年代初期，癌痛被认为是不久就可以解决的问题WHO发布了癌痛治疗三阶梯指导原则医院相继建立了疼痛科和姑息治疗科室肿瘤科医生逐渐认识到延长患者的生命已经不是癌症治疗的唯一目的；疼痛科医生在给病人去除疼痛的同时，也会更多地考虑病人的长期利益和生活质量的提高个体化医学已经逐渐得到越来越多的认可目前癌痛治疗的误区得了癌症必然会疼，忍痛是美德，只有到重度疼痛时才需要治疗疼痛治疗只需要部分缓解就可以，而且是“按
2、需”给药阿片类药物容易成瘾和滥用，轻易不要使用度冷丁是最理想的治疗癌痛的药物十年前镇痛药强效 盐酸吗啡：针剂、片剂 度冷丁：针剂、片剂中效 可待因片近 十 年 对新型镇痛药的要求用于急性疼痛 短效 、快速用于慢性疼痛长效： 控释、缓释、复方 减少不良反应发生 克服、减少依赖性发生十年以来我国开发的新型镇痛药 三阶梯用药药物名称 规 格 硫酸吗啡控释片（美施康定）* 10mg, 30mg, 60mg 硫酸吗啡缓释片（路泰）* 10mg, 30mg, 60mg 硫酸吗啡缓释微丸（爱使伦）* 10mg, 30mg 盐酸吗啡控释片（美菲康） 10mg, 30mg, 60mg硫酸吗啡普通片 * 10mg
3、芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）* 25g/h, 50g/h (国外有75g/h,100g/h)美沙酮片 * 5mg, 10mg 盐酸丁丙诺非* 注射剂: 0.15mg, 0.3mg 舌下含片: 0.2mg, 0.4mg, 0.5mg, 1mg盐酸二氢埃托啡 舌下含片: 20g, 40g十年以来我国开发的新型镇痛药 二阶梯用药 药物名称 成分与规格 氨酚待因1号* 可待因8.4mg 扑热息痛500mg 氨酚待因2号(安度芬)* 可待因15mg 扑热息痛300mg 氯酚待因(舒尔芬)* 可待因15mg 双氯酚酸钠25mg 萘普待因* 可待因15mg 奈普生150mg 复方磷酸可待因* 可待因15mg 扑
4、热息痛400mg 咖啡因50mg, 苯海拉明5mg 阿司匹林可待因* 阿司匹林325mg 可待因15mg, 阿司可咖* 可待因15mg, 啡因15mg 阿司匹林375mg 十年以来我国开发的新型镇痛药二阶梯用药药物名称 成分与规格丙氧氨酚(达宁) 右丙氧酚50mg 扑热息痛250mg 曲马多 注射剂: 50mg,100mg; 片剂: 50mg曲马多缓释片* 100mg及通安(氨酚曲马多片) 曲马多37.5mg 37.5mg 扑热息痛325mg325mg路盖克(进口) 双氢可待因10mg; 扑热息痛500mg泰诺因1,2,3号(进口) 可待因, 扑热息痛泰勒宁* 羟考酮5mg, 扑热息痛500m
5、g双氢可待因普通片* 30mg双氢可待因控释(双克因)* 30mg, 60mg,90mg洛芬待因 可待因8.4mg, 布洛芬200mg药物是癌痛的主要治疗方法简单来讲，癌痛的治疗目标包括：无痛睡眠、活动时不痛、体力负荷不痛90%以上病人可通过无创给药止痛三阶梯镇痛方案及原则非阿片类药物辅助药物弱阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物疼痛消失疼痛消失轻度轻度疼痛疼痛中度中度重度重度基本原则：基本原则：1、按阶梯给药、按阶梯给药2、无创给药无创给药3、按时给药、按时给药4、个体化、个体化5、注意具体细节、注意具体细节镇痛药物分类纯粹的镇痛药物 对乙酰氨基酚 (APAP)
6、 曲马多 麻醉止痛药非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 传统非甾体类抗炎药 环氧化酶 (COX)-2 特异性抑制剂主要镇痛药物内容介绍几类镇痛药的 药理、药代 适应症和临床应用 不良反应的处理临床辅助用药非阿片类镇痛药物非甾体类抗炎药环氧化酶(COX) 是花生四烯酸生成前列腺素过程的第一个催化酶人体有两种COX异构体: COX-I / COX-II 结构酶 / 诱导酶 存在于多种组织 / 存在于炎症部位 人体正常成分 / 炎症诱导产生 诱导产物PGE2等 / 诱导产物PG导致炎症介质 可保护胃粘膜 / 释放, 诱发疼痛和炎症COX抑制剂作用机制NSAIDs药物对COX-1的选择性抑制可导致胃肠道
7、, 肾脏的不良反应对COX-2的选择性抑制则发挥解热,镇痛和 抗炎的作用NSAIDs药物的分类(根据药物对COX的选择性)类别代表药物非选择性COX抑制剂吲哚美辛、双氯芬酸选择性COX抑制剂低剂量阿司匹林选择性COX抑制剂美洛昔康、依托度酸特异性COX抑制剂塞来昔布、罗非昔布药名剂量日限量阿司匹林5001000mg/46h6g扑热息痛6501000mg/6h4g双氯芬酸25100mg/6h布洛芬400500mg/6h3.2g舒林酸150200mg/12h400mg非诺洛芬200400g/46h3.2g非阿片类镇痛药物非甾体类抗炎药临床注意事项均有封顶效应止痛封顶效应消炎效应90%以上不同时间两
8、种药，但一种无效，另一种可能有效COX和COXCOX1的副作用： 胃肠道反应 凝血副作用 肾毒性 过敏反应COX2 日益受到重视的长期用药造成心血管方面的副作用在骨关节转移性痛NSAIDs疗效突出骨转移痛： 阿片+NSAIDs+双膦酸盐+降钙素 放疗+化疗突发痛：配合速释、短效止痛药神经痛： 灼痛：三环抗抑郁药（去甲替林、多虑平等） 电击痛：抗惊厥药（卡马西平）弱阿片药药名剂量日限量可待因50150mg/12h360mg曲马多50200mg/12h400mg双氢可待因180mg/12h360mg泰勒宁4-6粒（每粒含羟考酮mg，对乙酰氨基酚500mg粒及通安（氨酚曲马多片）12粒，q6h，（每
9、粒含曲马多37.5mg，对乙酰氨基酚325mg）6粒曲马多(Tramadol)成分: 盐酸反胺苯环醇作用机制 双重作用: 阿片受体弱激动剂 通过抑制神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收, 增强脊髓下行疼痛抑制通路的作用急性疼痛首剂100mg, 慢性疼痛首剂50mg第一小时内曲马多最大用量不得超过250mg每日最大剂量 口服:400mg 胃肠外给药:600mg不良反应 恶心,呕吐 出汗,口干 眩晕,嗜睡 少数有心血管系统反应: 心悸, 体位性低血压 极个别有惊厥盐酸曲马多药名: 盐酸曲马多英文名: Tramadol hydrochloride研制: 德国格兰泰公司(1977年)国内: 普通片
10、、注射剂、栓剂 缓释片药理作用机制 中枢性镇痛药 1. 激动阿片受体 2.“胺能”作用, 抑制中枢神经系统内参与镇痛的单胺类神经递制质去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）的再摄取。从而提高中枢NE和5-HT浓度达到镇痛效果。 旋光异构性：临床使用混旋体 特点 （1）镇痛强度中等，为二阶梯药物 （2）可用于急、慢性中度疼痛 （3）用法：普通制剂：50-100mg, 4-6h一次 缓释制剂：100mg-200mg,q12h 每日总量一般不超过400mg （4）不良反应：头晕、嗜睡、恶心、呕吐等,呼吸抑制及心血管影响较少 （5）依赖性很低，滥用潜力很低 （6）非管制药品其它二阶梯药物 路盖克
11、 二氢可待因10mg 10mg 扑热息痛500mg500mg 泰诺因1 1号 可待因8.4mg, 8.4mg, 扑热息痛500mg500mg 2 2号 可待因15mg, 15mg, 扑热息痛300mg300mg 3 3号 可待因30mg, 30mg, 扑热息痛300mg300mg 泰勒宁胶囊 羟考酮5mg, 5mg, 扑热息痛500mg500mg 双氢可待因控释( (双克因) 30mg, 60mg,90mg) 30mg, 60mg,90mg Ultracet(Ultracet(及通安) ) 曲马多37.5mg 37.5mg 扑热息痛325mg325mg泰勒宁（Tylox）成份：羟考酮5mg，对
12、乙酰氨基酚500mg适应症：各种急、慢性疼痛起效时间：小时单次给药作用时间：小时生物利用度：对乙酰氨基酚的日限量为g副反应：肝、肾毒性，出血倾向，均不可逆泰勒宁（Tylox）考虑应用范围：癌症患者本身肝肾功能不佳临床规范用药：病人最高使用剂量短效药物对于慢性癌痛的控制是否最佳大剂量的泰勒宁与小剂量的强阿片药物之间的一个合理选择及通安(氨酚曲马多片)两种成分协同效应 (其组分为每片含盐酸曲马多37.5mg37.5mg，对乙酰氨基酚325mg) ,325mg) ,增强疗效曲马多剂量较单方制剂减少25%25%，从而减少不良反应独有三重作用机制，有效缓解各种疼痛口服后17分钟快速起效专利产品 联合镇痛
13、的新选择及通安 及通安是一种复方镇痛药，内含两种广为人知且具有代表性的镇痛药成分曲马多和对乙酰氨基酚 曲马多与对乙酰氨基酚都有超过25年的有效性及安全性的实证记录 研究发现及通安治疗各种急、慢性疼痛安全、有效。 在超过25个国家，包括美国、欧洲 、亚洲和拉丁美洲的一些国家，都获得批准用于治疗中至重度疼痛及通安 不属于NSAIDs或COX-2 NSAIDs 不会引起 NSAIDS的前列腺素相关性副作用 COX-2的心血管副作用 在临床试验中，不引起胃肠道出血或溃疡形成 不影响血小板聚集 没有NSAIDs那样的肾脏毒性独特的三重作用机制独特的三重作用机制及通安独特的三重作用机制及通安独特的三重作用
14、机制1抑制传导:通过抑制NO的生成从而抑制传导2抑制调节:通过抑制5HT和NE的再摄取，从 而增强下行通路对上行通路的抑制性调节3抑制感知:通过抑制P物质的释放，阻止疼痛 传入脑内，从而抑制大脑对疼痛的感知及通安用法与用量1.口服，根据镇痛的需要每4-6小时服用1-2片，每天最多不得超过6片，无需考虑药物的影响2.术后痛：2片，每4-6小时服用一次，每天不超过6片3.骨关节病及颈肩、腰背痛的急性发作性疼痛：每次1片，每4-6小时服用一次，每天不超过6片强阿片类药物同等剂量下的疗效相比药名强度作用时间（h）吗啡14吗啡SR1812芬太尼TTS706072美沙酮3.468度冷丁0.123用药原则无
15、创给药：最大舒适度按阶梯给药：最大效价与副作用平衡按时给药：最小峰谷比，使用长效药个体化给药：阿片类药物有一定的耐受性，个体化的剂量是必须的吗啡控缓释片硫酸吗啡控缓释：美施康定、路泰、爱使伦盐酸吗啡控释片：美菲康特点：(1)每片持续药效时间可达到8-12小时 (2)有个体差异:滴定稳态后药效确切、可靠 (3)有耐受性特点： (4)不良反应头晕、嗜睡、恶心、呕吐、便秘等 (5)长期使用不要突然停药,应剂量递减 (6)滥用潜力比即释吗啡低 吗啡普通片硫酸吗啡片盐酸吗啡片特点：(1)起效快，每片作用时间4小时左右 (2)剂量好调整 (3)临床对照研究结果表明: 硫酸吗啡片与盐酸吗啡片药效及不良反 应
16、无差异 (4)不良反应表现同控释片(5)用于急性疼痛: 手术后疼痛等 (6)用于癌痛突破性疼痛 (7)癌痛滴定期用药 芬太尼透皮贴剂(1)商品名：多瑞吉英文名：Fentanyl Transdermal System 进口：西安杨森制药有限公司结构：背膜、药物存储器、释放膜、粘贴层、 保护层规格：面积：分别为10，20，30，40cm2 释放速率：分别为25、50、75、100g/h 药物含量：分别为2.5、5、7.5、10mg芬太尼芬太尼透皮贴剂(2) 特点：(1)起效缓慢，一般6-12小时 (2)每贴作用持续时间长（最长72小时药效） (3)镇痛效果等同于吗啡(4)不良反应与其他阿片类相似，
17、但较轻 (4)用于慢性疼痛适应症（癌痛和非癌性疼痛） (5)滥用可能性最低Portenoy, R.K., Southam, M.A., et al: Transdermal fentanyl for cancer pain-Repeated dose pharmacokinetics. Anesthesiology 78,36-43(1993)0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 1441443 2 1 03 2 1 0（ng/ml)血清芬太尼浓度血清芬太尼浓度开始使用100100
18、 g/hg/h的多瑞吉后，血清芬太尼浓度平均值变化趋势 Portenoy. R.K., Southam, M.A., et al: Transdermal fentanyl for cancer pain-Repeated dose pharmacokinetics. Anesthesiology 78,36-43(1993)多瑞吉镇痛效果能持续72小时3.02.52.01.51.00.5036912131415(天)血清芬太尼浓度(mg/ml)多瑞吉多瑞吉优秀的药代动力学特点优秀的药代动力学特点多瑞吉组病人对疼痛及其缓解程度的评估与吗啡治疗组无显著性差异；研究包括504例需要阿片类镇痛的晚期
19、癌痛病人。两组一般资料无差。疼痛缓解程度Poyne R, Mathias SD, Pasta DJ, et al. Quality of lifeand cancer pain: satisfaction and side effects with transdermal fentanylversus oral morphine. Joural Clinical Oncology 1988; 16:1588-93疼痛缓解程度P=0.31吗啡组N=209多瑞吉组N=2957270686664626070.53%72.55%多瑞吉多瑞吉持久强效镇痛持久强效镇痛多瑞吉副反应发生率低且轻癌痛病人使用多
20、瑞吉后发生的不良反应症状可能有关（%） 很可能有关（%） 肯定有关（%） 发生率（%）恶心头晕便秘头痛局部过敏呼吸抑制10.211.66.31.71.00.99.26.06.90.70.30.14.23.03.61.40.50.523.620.616.83.81.81.5Donner B,ZenZ M,Pain 1996;64:527-34;Ahmedai S Alan E Drug Dec, 1994;6:93-7Slappendel R,Ann Oncol 1994;5 Suppl 8:200; Ahmedzai S J Pain Symptom Management 1997;13(5)
21、:254Donner1 1996(n=98)Ahmedzai2 1994 (n=40)Slappendel3 1994 (n=18)Ahmedzai4 1997 (n=202)Allan5 1998 (n=256)P0.01吗啡芬太尼透皮贴剂多瑞吉便秘的发生率最低使用多瑞吉，生活质量明显改善表表 现现食 欲（747747）睡 眠 （749749）日常生活（742742）精神状态（747747）情 绪 （742742）与人交往（741741）生活兴趣（743743） 用药前用药前7.067.061.981.987.477.471.931.937.377.372.132.137.247.242.0
22、22.027.277.272.022.026.946.942.302.307.207.202.172.17 用药后用药后4.074.072.142.143.423.421.881.884.414.412.672.673.753.752.122.123.723.722.112.113.853.852.292.294.094.092.412.41 P P值值0.00010.00010.00010.00010.00010.00010.00010.00010.00010.00010.00010.00010.00010.0001芬太尼透皮贴剂用于癌痛上市后941观察徐国柱，等 2001年多瑞吉全面提高患
23、者的生活质量Data on file, Janssen pharmaceutical Limited. (Zech, 1992) N87258减少日常生活的干扰减少对家庭及医务人员活动干扰表示使用更为方便6050403020100多吉瑞治疗吗啡治疗未表示治疗N16155.220.424.24921.729.158.322.319.2方便的剂型减少对病人及家属的干扰多瑞吉减轻家属和医护人员的负担多瑞吉减轻家属和医护人员的负担多瑞吉临床应用剂量参考v中度癌痛 4VAS7: 5075g/小时*v较难缓解重度癌痛的及对阿片药物不十分敏感的病人可达100150 g/小时甚至150 g以上v未使用过阿片类
24、药物的中重度癌痛：25 g/ 小时* 注意:1.癌症病人存在巨大个体差异 剂量范围 在:25 g1250 g不等 2.如果同时伴有放化疗治疗, 剂量可能发生改变*U.E.Kongsgaarel and P.Poulain The Norwegian Radium Hospital,Montebello,Oslo.Norway1998 European Federation of Chapters of the international Association for the Study of Pain.*Doonner B, Zenz M, Strumpf M, Raber M, Long-
25、term treatment of cancer Pain with transdermal Fentanyl. J Pain Symptom Manage 1998;15;168-75*Mystakidou K, Befon S, Tsilika E, et al. Use of TTS as a single opioid for cancer pain relief: a safety and efficacy clinical trial in patients nave to mild or strong opioids. Oncology 2002;62:9-16多瑞吉目前已经成为
26、慢性中重度癌痛的一线用药！阿片类药物常见不良反应的发生机制及处理办法消化系统v恶心、呕吐短期耐受v发生机制：v 药物刺激延髓化学感受器v 体位性低血压v 药物直接作用于胃肠道v处理办法：v 使用胃复安10mg，3次天、地塞米松5-10mg，1次天、恩丹西酮8mg，23次天等止吐药物对症治疗消化系统v便秘终身不耐受v发生机制：v 直接兴奋胃肠平滑肌的阿片受体（如口服吗啡）v 作用于脑干相关部位的阿片受体通过植物神经调节产生作用v处理办法：v 足够饮水和纤维素饮食v 使用番泻叶、脾约麻仁丸等缓泻药v 使用乳果糖、山梨醇、比沙可啶、氯化镁等强效泻药v便秘是阿片类药物最顽固的不良反应，使用多瑞吉便秘的
27、发生率最低呼吸系统v呼吸抑制短期耐受v发生机制：v 阿片药物抑制呼吸中枢对二氧化碳的反应性v 规范使用多瑞吉出现呼吸抑制罕见，常为呼吸频率减慢v处理办法：v 疼痛是呼吸抑制的兴奋剂v 强刺激可诱发呼吸v 严重呼吸抑制v纳络酮0.1-0.2mg静注，如无效，加倍增加剂量直至2.0mg，6小时需重复一次v如与多瑞吉的使用有关，需观察24小时v吸氧、人工呼吸中枢神经系统v镇静作用短期耐受 v镇痛剂量下，阿片类药物可以产生不同程度的镇静作用。v发生机制：刺激中枢系统的多巴胺受体v处理办法：v使用咖啡因、右旋苯丙胺等v排除脑转移，重度嗜睡指示血药浓度高，应予以警惕。瘙 痒v瘙痒短期耐受v发生机制：v内源
28、性阿片受体受刺激，发生率低于吗啡v组胺、前列腺素等物质释放v部分局部瘙痒是患者对贴剂的粘性物质过敏v处理办法：v得宝松v小剂量纳络酮：0.1mg以下v更换贴用部位泌尿系统v泌尿系统v尿潴留短期耐受v发生机制：v影响抗利尿激素的释放v尿道平滑肌痉挛v处理办法：v1-5%,流水诱导v膀胱区按摩v导尿规范化癌痛治疗的模式起始剂量和滴定达到疼痛控制 良好的疼痛评估和理想药物的选择 准确的起始剂量和必要的剂量调整控制背景疼痛（控缓释制剂） 长效镇痛药可以稳定地控制慢性背景痛控制爆发痛（即释镇痛药物） 短效镇痛药可以控制随时出现的爆发痛降低患者的不良反应 选择剂型好，不良反应发生少而轻的药物病人依从性好
29、减轻患者的心理和生活负担 提高患者的生活质量临床用药应该注意的问题控、缓释剂型与即释剂型的配合 控、缓释镇痛药物主要控制慢性的背景痛 即释药物镇痛药物主要控制 急性痛 慢性痛 控、缓释镇痛药起效前的疼痛 爆发痛 临床意义在于充分控制患者的疼痛，提高生活质量临床用药应该注意的问题辅助用药 非甾类抗炎药物在骨关节转移性痛NSAIDs疗效突出 骨转移痛： 阿片+NSAIDs+双膦酸盐+降钙素 放疗+化疗临床用药应该注意的问题辅助用药 抗抑郁、抗焦虑和抗惊厥药物神经痛： 灼痛：三环抗抑郁药（去甲替林、多虑平等） 电击痛：抗惊厥药（卡马西平）临床用药应该注意的问题联合用药 不建议强阿片类药物联合使用 多瑞吉缓释吗啡 疗效： 不良反应： 总体评价： 不建议纯激动剂和混合激动剂联合使用 多瑞吉丁丙诺啡 疗效： 总体评价：规范、合理地使用镇痛药物了解每种药物的药理、药代特点了解病人的实际情况 疼痛的原因、强度、药物使用史规范化疼痛处理 起始剂量和滴定达到充分镇痛 不良反应的处理 提高患者的生活质量理想地控制慢性癌痛理想的爆发痛控制理想的慢性背景疼痛的控制药物过量药物过量持续性疼痛时间No Pains, No Gains!
