1、食管癌诊疗食管癌诊疗规范和治疗规范和治疗进展进展中国发病前十恶性肿瘤构成中国发病前十恶性肿瘤构成17.5817.58% % 乳腺癌乳腺癌13.7313.73% % 肺癌肺癌1010.77.77% % 结直肠癌结直肠癌 9.28 9.28% % 胃癌胃癌 6.01 6.01% % 肝癌肝癌5.495.49% % 食管癌食管癌3.963.96% % 宫颈癌宫颈癌3.543.54% % 卵巢癌卵巢癌3 3.52.52% % 子宫其他癌子宫其他癌2.912.91% % 甲状腺癌甲状腺癌23.2123.21% % 其他其他肺癌肺癌21.91%21.91%胃癌胃癌14.97%14.97%肝癌肝癌13.90
2、%13.90%结直肠癌结直肠癌10.12%10.12% 食管癌食管癌 9.19%9.19%膀胱癌膀胱癌3.39%3.39%前列腺癌前列腺癌2.86%2.86% 胰腺癌胰腺癌 2.57% 2.57%淋巴瘤淋巴瘤2.50%2.50%肾癌肾癌2.19%2.19%其他其他16.4%16.4% 开胸食管癌切除(包括胸、腹、颈三切口）在很多情况下是首选，如巨大肿块，距食管阳性切缘较近，不能使用胃管，以前接受过多次上腹部手术，对多数病人来说常规开胸食管癌切除仍然是标准方法。 微创食管切除术与常规开胸手术相比可以减少并发症的发生和缩短术后恢复时间。 需要指出的是其适应症应为早期、老年食管癌病人。但到目前为止，
3、还没有临床随机研究证实微创食管癌切除术比常规手术能改善远期生存率。 关于单纯外照射放疗屡有报道, 大多数研究入组的都是病期较晚的病人(如cT4)。总体而言，接受传统剂量单纯放疗5年存活率在0%-10%之间。 建议单纯放疗只用于不能接受化疗的病人或作为姑息治疗。 改进放疗方法，如泛氧细胞增敏和超分割放疗，没有证实其能延长生存。手术中放置照射源做为外照射改进方案经验很有限。还有关于适形和调强放疗及放疗增敏方面的研究正在进行中。 在辅助治疗方面，随机临床试验没有显示术前或术后单纯放疗能够延长生存期。食管癌合作组织的一项meta分析显示没有证据说明术前放疗有生存优势。 由于单纯手术切除的长期生存率较低
4、，因此目前食管癌往往采用多学科综合治疗。 联合放化疗比单独放疗无论是中位生存期（14月：9月）还是5年存活率（27% ：0%）都有明显优势。8年存活率为22%（所有病人至少随访5年）。作为主要的失败模式，放化疗组局部失败（局部残留或复发）亦比较低（47% ：65%）。 随机试验比较术前联合放化疗和单纯手术的结果是有争议的。因此，术前联合放化疗虽然是合情合理的，但仍需继续研究。一项分析表明，术前联合放化疗与单纯手术相比，明显降低3年死亡率和使肿瘤降期，但术后死亡率明显升高。 按照NCCN的规范，术前或单独放化疗可以选择5-FU/ DDP化疗/紫杉烷为基础的药物和依立替康为基础的化疗。但是对于局限
5、的食管癌病人，只有5-FU/DDP是有计划的单独应用或联合放疗用于研究。 按照NCCN的规范，术后放化疗的选择包括5-FU/DDP方案）和5-FU为基础的联合化疗。 单纯近距离放疗作为一种姑息方案能达到25%-35%的局控率，中位生存期5个月。 Sur等的一项随机试验显示高剂量率近距离放疗和外照射在局部控制和生存率方面没有显著差异。 外照射或联合放化疗增加腔内近距离放疗的益处虽然有些合理，但是结论仍然不是非常清楚。 化疗对部分局部晚期的食管癌病人起到暂时姑息作用,但其它手段包括联合方案会更有效。 关于术前化疗，0113协作组入组的病人是有可能完全切除，根据组织学类型随机分入术前化疗（5-FU/
6、DDP）组或单独手术组，初步结果显示术前化疗并没有任何优势。 英国医学研究委员会(MRC)发表了他们的试验，共有802个有潜在切除可能的病人随机入组，试验分为术前化疗组和单独手术组，但是这个试验有一个临床的方法论问题:接近10%的病人没有按照原计划而另外接受了术前放疗，而且来自中国的病例并没有计算在内。 MR随访较短的中位时间为2年，术前化疗组比单独手术组的生存时间仅仅多了3.5月（16.8月：13.3月）,而且对照组的中位生存时间比预计的要低，术前化疗的生存时间是不是真正有优势还需要随访更长的时间。 MR并没有建议将术前或术后化疗作为治疗标准。很多参加NCCN的机构在II期临床试验中增加了新
7、的药物，但是这些药物可能并不优于5-FU/DDP方案。 已被证实对食管癌有效的化疗药不多, 而且很多药物都是建立在对鳞癌有效的基础之上，顺铂是其中的药物之一，其单药方案反应率（RR）稳定在20%以内或稍高，较早的药物包括5-FU、丝裂霉素、顺铂、博来霉素、甲氨喋呤、米托胍腙、阿霉素和长春地辛。 新的药物包括紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、奥沙利铂+ 5-FU和洛铂、伊力替康、奈达铂、健择。 关于转移性食管癌的联合化疗方案的研究还在进行当中。 与腺癌相比，鳞癌对化疗，放疗或放化疗更为敏感，然而两种病理类型在远期预后方面并没有太大区别。联合5-FU和DDP方案是研究最多和使用最多的方案，报道的有效率在
8、20%-50%之间。紫杉醇联合5-FU和DDP被认为是一个对鳞癌和腺癌都有效的方案。 另外，联合依利替康 (CPT-11)和DDP方案也显示了一定的抗癌活性，特别是对于食管鳞癌有效。 对于转移性食管癌，没有进行超过15年的3期临床试验，NCCN所列出的2期临床试验的药物代表了大多数医生的选择意向，包括5-FU为基础的化疗,DDP为基础的化疗,奥沙利铂或紫杉烷类或依立替康为基础的化疗. 为进一步提高疗效，同时避免食管切除及消化道重建所带来的对术后生活质量的严重影响，功能保全，寻找新的器官重建方式，综合各种治疗之优势并有机联合的新治疗模式是食管癌治疗的新趋势，随着肿瘤分子生物学研究的进展，食管外科
9、同时也必将走向个体化治疗。 早期食管癌的治疗 目前，手术切除仍被许多食管外科专家认为是早期食管癌治疗的标准治疗方式。特别是对于粘膜下浸润癌，因为它有淋巴结转移的可能，应进行食管癌根治性切除术。 手术治疗早期食管癌远期效果良好 随着早期食管癌诊断检查技术的发展（如放大电视内镜、色素内镜），内镜超声检查(EUS)尤其是微型超声探头和EUS引导下细针穿刺吸引活检（FNAB）的临床应用，提高了T、N分期的准确性，使早期食管癌诊断、分期前进了一大步，为内镜食管粘膜切除术或激光等治疗早期食管癌获得根治性效果打下了坚实的基础。因而，早期食管癌的治疗策略已经发生了变化，特别是内镜治疗技术的发展，为早期食管癌的
10、治疗推进了一大步。 早期食管癌的内镜下治疗技术大致可分为二大类：其一为癌组织切割技术，主要指内镜食管粘膜切除术(Endoscopic esophageal mucosal resection，EEMR)，具有诊断和治疗的双重作用，能从回收的切除标本检查癌灶浸润深度和判断切除是否完全，是内镜治疗的首选方法； 其二为癌组织破坏技术，包括氩离子束凝固术、光动力学治疗（Photodynamic therapy, PDT）、内镜激光治疗、局部药物注射等，不能回收病灶，判断切除的彻底性有赖于术前的正确诊断和术后的长期随访。 食管癌的微创食管癌手术可以分为胸腔镜下食管切除术,胸腔镜辅助下的食管切除术(大开胸
11、食管切除术,小开胸食管切除术),纵隔镜下食管切除术。无论是哪一种手术,通过镜像的利用,与开胸手术相比减轻了开胸手术所引起的胸壁损伤,在一定程度上提高了手术的安全性,同时也减轻了患者术后的疼痛，所以，胸腔镜、纵隔镜使用的适应征方面均有逐步扩大的趋势。 但是,能否在胸腔镜下进行食管癌的根治性切除术还有很多争议。虽然利用胸腔镜避免了开胸所造成的大创伤,但实际上并未改变在进行食管剥离时对纵隔所造成的创伤, 综合文献报道，胸腔镜辅助食管癌切除的手术死亡及并发症发生率与开胸食管切除相比无明显差异，由于前者解剖耗时较长，则相应延长单肺呼吸的时间，似乎对肺功能的要求更高，多数报告认为也没有减少呼吸合并症的发生
12、率，肿瘤种植性转移已见多宗报道。所以,能否在胸腔镜下安全地施行手术,并取得与开胸食管癌根治术同样效果，目前仍是一个需要研究的问题。迄今胸腔镜食管癌外科尚无统一的指征，还有待于临床上进一步探索实践。 食管癌的综合治疗 要提高食管癌的疗效，除早诊、早治之外，如何对这部分病人进行合理治疗，是改善食管癌外科治疗预后的关键。 食管癌的术前放疗普遍认为只能提高食管癌的切除率，不能提高其生存期, 术前辅助化疗能增加局部控制率已得到肯定，似乎亦能提高术后2年生存率，能否提高远期生存率未有定论。 术前放化疗（Chemoradiotherapy, CRT）是食管癌治疗研究方面最活跃的领域，它通过手术及放疗杀灭局部
13、肿瘤，通过化疗杀灭远处转移灶，术前同时放疗、化疗可以协同作用，改善局部控制，预防远处转移，从而提高治疗的生存率，理论上是非常科学的。 研究表明，对照治疗前通过CT、EUS获得的临床分期与术后病理分期，可以看出术前同期放化疗可以明显降低食管癌的分期，并得到25%的病理缓解率，但是术前的病理检查及分期手段无法预测哪些患者可以取得病理完全缓解。放化疗的毒性及其对术后并发症及围手术期死亡率的影响是受关注的问题。所以，选择更加有效低毒的药物、应用合适的化疗剂量强度，设计合理的放疗方案至关重要。 人工食管的研究 寻求更为简便、安全、符合生理的食管重建术是长期以来胸外科医生的梦想。 自1953年Berman
14、首次应用聚乙烯管构建人工食管进行动物及临床实验以来，人工食管的研究取得了很大的进展，但由于其严重的术后并发症而致人工食管的研究始终未能过渡到临床应用。 人工食管研究中存在的主要问题: 1.术后吻合口瘘:其直接影响着人工食管植入术的安全性，是制约其临床应用的关键。 2.术后狭窄：是人工食管植入术的后期主要并发症，认为其原因为人工食管脱落后“新生食管”的疤痕挛缩造成的。 3. 人工食管脱落：人工食管植入后虽然被新生的上皮及结缔组织包绕形成新的通道，但不能与原食管完全融合，目前尚无一种能永久固定于体内的人工食管。 4.食管的再生：理想的人工食管应是类似支架结构，并以此为支撑物，在体内最终再生出有生理
15、功能的新生食管，但Takimoto认为食管缺损大于5cm时不一定能完全上皮化，对于“新生食管”有无腺体和肌层形成仍存在争议。 1.重视食管癌的分期及规范化治疗以提高治疗的效果，同时需加强专业学科的建设，改变非肿瘤外科专业的外科医生缺乏必要的肿瘤专科训练的现状。2.应用循证医学，对食管癌的综合治疗开展大样本随机对照研究提高临床科研的水平，正确认识外科治疗在食管癌治疗中的地位。1.加强分子生物学的研究，寻找更加准确、高效的分子生物学指标，提供早期诊断、预后评估、个体化治疗的工具，同时为开发食管癌的靶向治疗药物提供依据。2.深入人工食管的研究，开创食管外科治疗的新方法，以提高食管癌外科治疗术后的生活
16、质量。 新辅助治疗模式新辅助治疗模式 - - 术前放疗术前放疗+ +手术手术 - - 术前化疗术前化疗+ +手术手术 - - 术前放化疗术前放化疗+ +手术手术 辅助治疗模式辅助治疗模式 - - 手术手术+ +术后放疗术后放疗 - - 手术手术+ +术后化疗术后化疗 - - 手术手术+ +术后放化疗术后放化疗胸中段食管癌（1977.6-1989.4）随机分组R+S组（195pts）S组（223pts）(8MV-X常规放疗40Gy/2Gy)R+SR+S组组 vs.Svs.S组：组： - 提高根治性手术切除率 - 明显降低术后病理淋巴结转移率 - I期、II其明显多于S组术前放疗术前放疗+ +手术
17、并未增加手术并发症手术并未增加手术并发症三维适形放疗技术结果如何？- SEEP数据库- 1998-2004年- 病理：SCC或AC- 分期：cT2-T4M0- 共1033例患者- 中位年龄：60岁- SCC：33%- T3-4：72% R+S vs.S=441pts vs.592pts 全部放疗使用三维适形技术生存比较研究结果：研究结果：- 术前放疗+手术 组相较单纯手 术组，在CSS和 OS均存在显著 获益- 术前放疗是CSS 和OS的独立预 后因素 多项研究对比术前化疗与单纯手术 但化疗方案杂乱，结果尚不统一 两项大规模RCT结果不一致 - RTOG8911 - MRC OE02 两项Me
18、ta分析对比不同病理类型 - EAC获益大于ESCC - ESCC术前化疗不明确术前化疗仍存争议，最优方案？术前化疗仍存争议，最优方案？ 1990-1995年，共443例患者入组进行随机 术前化疗 vs 单纯手术=216pts vs 227pts 术前化疗方案：顺铂+5-FU R0切除率未提高：63% vs 59%，p=0.51 1992年-1998年 共802例患者可分析 两组分别400和402pts 化疗方案：顺铂+5-FU 中位年龄：63(30-84)岁 ESCC：247例(30.8%)两组生存差异（DFS、OS）不同病理类型进行两组OS比较 1988年-2013年 13项随机研究 23
19、62例患者 化疗多为顺铂+5-Fu 10项研究可纳入生存 分析，共2122pts 术前化疗+手术与单纯手术相比能使可手术胸段食管 癌生存获益，但证据级别中等 毒副反应及术后死亡与术前化疗相关Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis-不同病理类型分析Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal ca
20、rcinoma: a meta-analysis-不同病理类型分析Survival after neoadjuvant chemoradiotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma: an updated meta-analysis -不同病理类型分析全部全部pts:术前化疗组显著获益术前化疗组显著获益Survival after neoadjuvant chemoradiotherapy or chemoradiotherapy for oesophageal carcinoma: an updated
21、 meta-analysis -不同病理类型分析 同步放化疗相结合的优势 - 放疗-野内病变控制 - 化疗-野外微转移灶+放疗增敏 术前同步放化疗为可切除食管癌标准治疗A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer 9项随机对照研究，共1116pts 术前放化疗组较单纯手术组 - 显著提高R0切除率、OS - 显著降低局部区域复发 - 未显著降
22、低远处转移 - 但未增加治疗相关死亡 - 术前同步较序贯放化疗更优A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer不同病理类型分析术前序贯 vs.同步放化疗 - 序贯放化疗：OR0.82，p0.05 - 同步放化疗：OR0.45，p0.05不同病理类型 - 仅ESCC，生存获益不明显(p=0.13) RCT少 - 仅1项EAC RCT未分析Sur
23、vival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis 10项RCT，共1209pts可用于分析比较 术前同步放化疗较单纯手术组死亡风险显著降低Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis 无论ESCC亦或EAC，均可从术前同步放化疗中获益 - ESCC：术前序贯
24、放化疗未得到生存获益（HR=0.90，p=0.18） - 术前同步放化疗可使ESCC和EAC生存获益（HR=0.76/0.75）Neoadjuvant chemoradiotherapy for resectable esophageal carcinoma: a meta-analysis 11项随机对照研究，共1308pts 术前放化疗组较单纯手术组 - 显著提高R0切除率、OS - 显著降低局部区域复发 - 未显著降低远处转移 - 但未增加术后死亡率 - 仅术前同步放化疗可改善生存Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiot
25、herapy for resectable oesophageal carcinoma: an updated meta-analysis术前放化疗与单纯手术相比，并未增加死亡率Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcimoma: an updated meta-analysisresectable oesophageal
26、carcimoma: an updated meta-analysis-不同病理类型分析不同病理类型分析Meta-analysis of neoadjuvant treatment modalities and definitive Meta-analysis of neoadjuvant treatment modalities and definitive non-surgical therapy for oesophageal squamous cell cancernon-surgical therapy for oesophageal squamous cell cancer 9项R
27、CT，共1099pts可用于分析比较 术前放化疗较单纯手术组显著改善生存Meta-analysis of neoadjuvant treatment modalities and definitive Meta-analysis of neoadjuvant treatment modalities and definitive non-surgical therapy for oesophageal squamous cell cancernon-surgical therapy for oesophageal squamous cell cancer术前放化疗 vs 单纯手术 - 显著提高
28、R0切除率 - 未增加30天内和全部死亡率Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer 2004.3-2008.12 366pts：23%ESCC CRT组：178pts S组：188pts 化疗：PC，q1w*5w 放疗：41.4Gy/8Gy/23f 手术：CRT后4-6wwPreoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancerPreoperative chemoradiotherapy for esophageal or ju
29、nctional cancerPreoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer：CRT+S组显著优势；-：两组无显著差异 显著提高患者生存 显著降低局部区域复发 未显著降低远处转移 未显著增加并发症 术前同步放化疗更优 ESCC获益更明显 2项RCT+1项Meta分析 术前放化疗组具有更高的pCR率 两组生存无显著统计学差异 两组并发症无显著差异 但入组pts多为食管腺癌，ESCC？ 2000.11-2005.12 共119例患者可分析 全部病例为腺癌 CRT+S组：59pts CT+S组：60pts 术前化疗
30、：PLF 术前放化疗：30Gy/15f+EP 住院死亡率两组无显著统计学差异 CT+S vs. CRT+S=3.8% vs 10.2%，p=0.26 CRT+S较CT+S显著提高pCR率（2% vs. 15.9%）食管腺癌或食管胃结合部腺癌行术前放化疗或术前化疗后，两组生存间无显著差别 EAC/EGJ，Ct2-3，cN0-1 共75pts，66pts可分析 CT+S(33pts)：顺铂+5FU CRT+S(33pts)：顺铂+5FU 35Gy/15f 研究终点：治疗毒性，治疗 反应，切除情况，PFS、OS、 生活质量 两组毒性反应及手术并发症无差异 两组总生存、局部取悦复发及远转 均无显著统计
31、学差异Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma: an updated meta-analysisfor resectable oesophageal carcinoma: an updated meta-analysis 三维适形放射治疗背景下，术前放疗的价值仍需进一 步明确，怒气按不常规推荐 术前化疗对EAC意义更大，
32、而ESCC行术前化疗及最优方 案的确定仍需研究 术前放化疗，尤其术前同步放化疗是可切除食管癌， 特别是ESCC的标准治疗 缺乏ESCC术前放化疗与术前化疗的比较研究术后放疗 术后预防性放疗可提高III期 根治术后的生存率 术后放料足胸内LN、锁骨上LB转 移率和吻合口复发率明显低于 单一手术组（p0.05）根治术后1986-1997随机分组放疗组(220pts)观察组（275pts）食管癌根治术后预防性放射治疗的临床价值-中国医学科学院肿瘤医院 放疗科术后放疗根据固定模型加权合并后的OR=1.2552,95%Cl=0.68782.2908，包含“1”尚不能肯定食管癌根治术后行预防性放射治疗的优
33、劣性食管癌根治术后预防性放射治疗随机研究的Meta分析术后放疗根据固定模型加权合并后的OR=2.1988,95%Cl=1.33103.6324，95%Cl下限1食管癌根治术后LN+的患者行预防性放射治疗可以提高5年生存率食管癌根治术后预防性放射治疗随机研究的Meta分析术后化疗Surgery plus chemotherapy compared with surgery alone for localized Surgery plus chemotherapy compared with surgery alone for localized squamous cell carcinoma o
34、f the thoracic esophagus : a Japan Clinical squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus : a Japan Clinical Oncology Group StudyJCOG9204Oncology Group StudyJCOG9204Adjuvantchemotherapy with 5-filorouracil and cisplatin in lymph Adjuvantchemotherapy with 5-filorouracil and cisplatin in lymph nod
35、epositive thorcic esophageal squamous cell carcinomanodepositive thorcic esophageal squamous cell carcinoma术后化疗与单纯手术相比，仅能提高DFS术后化疗Adjuvant chemotherapy versus surgery alone for esophageal squamous Adjuvant chemotherapy versus surgery alone for esophageal squamous cell carcinoma : a meta-analysis of
36、randomized controlled trials cell carcinoma : a meta-analysis of randomized controlled trials nonrandomized studiesnonrandomized studies11项研究，共2047pts，S vs S+CT=1160pts vs 887pts术后放化疗Role of adjuvant chemoradiotherapy in treatment of resectable esophageal carcinoma: a meta-analysis7项研究，共523pts，比较术后C
37、RT组和non-CRT组 可切除食管癌术后行辅助放化疗可以显著改善生存 术后放化疗组较单纯手术组具有更低的局部区域复发，但两者的 远处转移相似术后放化疗Long-term efficacy of perioperative chemoradiotherapy on esophageal squamous cell carcinoma 1997.1-2004.6，共238pt入组进行随机 CRT+S vs S+CRT vs S=80pts vs 78pts 80pts中位随访时间：45个月 单纯手术组的OS、DFS均显著差于综合治疗组 术前放化疗与术后放化疗相比，生存无统计学差异 合理应用术前/术后放化疗可有效提高局部晚期ES CC患者的无病生存及长期 生存率，降低局部复发率
