1、Therapeutic drug monitoring是通过测定体液（主要是是通过测定体液（主要是血液血液）中）中药物的浓度药物的浓度, , 利用利用药药代动力学代动力学的原理和的原理和计算机手段计算机手段, , 使使临床临床给药方案个体化给药方案个体化, , 以以提高疗效提高疗效, , 避免或减少毒副反应避免或减少毒副反应, , 同时为同时为药物过量中药物过量中毒的诊断和处理毒的诊断和处理以及以及病人的用药依从性病人的用药依从性提供重要依据提供重要依据。近年来国外又将其统称为近年来国外又将其统称为临床药代动力学监测临床药代动力学监测 （clinical pharmacokinetic mon
2、itoring ,CPM）。）。核心：给药方案个体化。核心：给药方案个体化。目的：提高疗效及避免发生毒副反应，达到最佳目的：提高疗效及避免发生毒副反应，达到最佳 治疗效果。治疗效果。传统的治疗方法是传统的治疗方法是平均剂量给药平均剂量给药，其，其结结果果是一些患者得到是一些患者得到有效治疗有效治疗，另一些则，另一些则未能达到预期的疗效未能达到预期的疗效，而有一些则出现，而有一些则出现毒性反应毒性反应。显然，。显然，不同的患者对剂量的不同的患者对剂量的需求是不同的需求是不同的。 经验用药经验用药临床表现临床表现症状、体征的改善（如降压症状、体征的改善（如降压药、解热镇痛药）药、解热镇痛药）生化指
3、标生化指标血糖、血脂的变化（如降糖血糖、血脂的变化（如降糖药、降脂药）来判断药物效应，据此调药、降脂药）来判断药物效应，据此调整病人用药方案。整病人用药方案。有的药物缺乏客观、简便的临床效应有的药物缺乏客观、简便的临床效应指标，仅靠临床观察，有时指标，仅靠临床观察，有时无法区别无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应的毒性反应，难以确定安全有效的剂，难以确定安全有效的剂量。量。如：普鲁卡因胺如：普鲁卡因胺指导个体化治疗指导个体化治疗诊断和处理药物过量中毒诊断和处理药物过量中毒监测患者用药依从性监测患者用药依从性监测或检测药物相互作用监测或检测药物相互作
4、用指导停药指导停药不同的病人对剂量的需求是不同的。不同的病人对剂量的需求是不同的。 例如：氢氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血压例如：氢氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血压 药的每日剂量在不同病人相差药的每日剂量在不同病人相差4 45050倍。倍。由于对药物反应的个体差异，治疗用药必须由于对药物反应的个体差异，治疗用药必须 遵循遵循 “个体化个体化”原则原则，即所用剂量必须因人而，即所用剂量必须因人而 异。只有针对不同病人的具体情况制定出给药异。只有针对不同病人的具体情况制定出给药 方案，才能使药物治疗安全有效。方案，才能使药物治疗安全有效。大量的临床实践证明，开展治疗药物监测和实行个大量的临床实践证
5、明，开展治疗药物监测和实行个体化给药方案从而摆脱经验式治疗后，使合理用药体化给药方案从而摆脱经验式治疗后，使合理用药水平有了显著提高。水平有了显著提高。通过治疗药物监测和个体化给药，使癫痫发作的控通过治疗药物监测和个体化给药，使癫痫发作的控制率从制率从47%47%提高到提高到74%74%。在开展治疗药物监测前，老年心衰病人地高辛的中在开展治疗药物监测前，老年心衰病人地高辛的中毒率可高达毒率可高达44%44%，经治疗药物监测及给药方案调整，经治疗药物监测及给药方案调整后，地高辛的中毒率可控制在后，地高辛的中毒率可控制在5%5%以下。以下。 测定血药物浓度可为药物过量中毒的测定血药物浓度可为药物过
6、量中毒的诊断与治疗提供重要依据，特别是对诊断与治疗提供重要依据，特别是对一些一些只靠临床观察不易确诊的病例只靠临床观察不易确诊的病例更更是必要。是必要。依从性是指病人是否遵医嘱用药。依从性是指病人是否遵医嘱用药。依从性差是许多药物治疗效果不理想的重要原因。依从性差是许多药物治疗效果不理想的重要原因。依从性差体现在血药浓度方面主要表现为：依从性差体现在血药浓度方面主要表现为：血药浓度明显低于医嘱用药量应该达到的水平；血药浓度明显低于医嘱用药量应该达到的水平；血药浓度或高或低，差异很大。血药浓度或高或低，差异很大。通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程
7、中是否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医嘱否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。用药。 药物相互作用可以导致血药浓度改变，进而影响临药物相互作用可以导致血药浓度改变，进而影响临床治疗效果。床治疗效果。如胺碘酮能显著升高地高辛血药浓度、三唑类抗真如胺碘酮能显著升高地高辛血药浓度、三唑类抗真菌药能显著提高环孢素血药浓度、利福平能显著降菌药能显著提高环孢素血药浓度、利福平能显著降低环孢素血药浓度。低环孢素血药浓度。通过通过TDMTDM监测血药浓度的变化，调整目标药物的用监测血药浓度的变化，调整目标药物的用量，可以避免不良临床后果的出现。量，可以避免不良临床后果的出现。利用测定血药浓
8、度指导撤换药物治疗主要有两种情况：利用测定血药浓度指导撤换药物治疗主要有两种情况：心衰患者治疗效果满意，临床情况稳定，而心衰患者治疗效果满意，临床情况稳定，而地高辛血药浓度明显低于有效浓度范围下线，地高辛血药浓度明显低于有效浓度范围下线，即可停用地高辛。即可停用地高辛。锂盐治疗躁狂症时，若血药浓度高于治疗窗锂盐治疗躁狂症时，若血药浓度高于治疗窗上限而临床症状控制不明显时，即应换药。上限而临床症状控制不明显时，即应换药。在临床上，并非所有药物都需进行在临床上，并非所有药物都需进行TDMTDM。血药浓度只是药效的间接指标。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身当药物本身 具有客观而简便的效应指标具
9、有客观而简便的效应指标时就可不必进行时就可不必进行 血药浓度测定。如：抗高血压药。血药浓度测定。如：抗高血压药。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。对于对于毒性小且有效治疗浓度范围很大毒性小且有效治疗浓度范围很大的药物，的药物， 亦无需进行血药浓度测定。亦无需进行血药浓度测定。（一）治疗指数低的药物（一）治疗指数低的药物 （二）具有非线性动力学特征的药物（二）具有非线性动力学特征的药物 （三）治疗作用与毒性反应难以区分（三）治疗作用与毒性反应难以区分 （四）肝肾心功能不全（四）肝肾心功能不全 （五）合并用药（五）合并用药 治疗指数低的药物，其有效血药
10、浓度范治疗指数低的药物，其有效血药浓度范围狭窄，治疗量与中毒量十分接近，易围狭窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生毒副作用，故应进行治疗药物监测。产生毒副作用，故应进行治疗药物监测。 如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药物常需根据药代动力学原理药物常需根据药代动力学原理以及病人的治疗药物监测的具以及病人的治疗药物监测的具体结果，仔细设计和调整给药体结果，仔细设计和调整给药方案。方案。 这类药物在体内的消除能力有一定限这类药物在体内的消除能力有一定限度，即体内消除药物的能力
11、易为药物度，即体内消除药物的能力易为药物用量所饱和。当出现饱和限速时，剂用量所饱和。当出现饱和限速时，剂量稍有增加其血药浓度可超比例的增量稍有增加其血药浓度可超比例的增加，半衰期也随着剂量增加而延长，加，半衰期也随着剂量增加而延长，药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。 地高辛对室上性心律失常有治疗作用，地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒但它也可以引起室上性心律失常的毒性反应。测定血浆药物浓度有助于区性反应。测定血浆药物浓度有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或分该心
12、律失常是由于用药剂量不足或用药过量所致。用药过量所致。 据文献报道，有两例心房纤颤病人，据文献报道，有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。经血药浓度测定发现一人血药浓度为经血药浓度测定发现一人血药浓度为2.9 ng/ml2.9 ng/ml，已达到中毒浓度；另一人，已达到中毒浓度；另一人的血药浓度仅为的血药浓度仅为0.7 ng/ml0.7 ng/ml，低于有效，低于有效血药浓度。前一个病人减量，避免了血药浓度。前一个病人减量，避免了毒性进一步加剧，后一个病人增加剂毒性进一步加剧，后一个病人增加剂量，心室律得以控制。量，心室律得以控制。 肝功能不全
13、或衰竭的病人，使用经肝肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消除变慢，血浆中药物结合蛋白减少。除变慢，血浆中药物结合蛋白减少。肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排泄的药物（氨基苷类抗生素等）排排泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减少。泄减少。心功能不全或衰竭的病人，心输出量减心功能不全或衰竭的病人，心输出量减少，使肝、肾血流量减少致使药物（利少，使肝、肾血流量减少致使药物（利多卡因等）消除变慢。多卡因等）消除变慢。在这些情况下常需通过测定血药浓度进在这些情况下常需通过测定血药浓度进 而对剂量进行反馈调整。而对剂
14、量进行反馈调整。 合并用药常致药物相互作用而使药物的合并用药常致药物相互作用而使药物的吸收、分布、生物转化和排泄发生改变，吸收、分布、生物转化和排泄发生改变，可通过测定血药浓度对剂量进行调整。可通过测定血药浓度对剂量进行调整。例如奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的例如奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓度增加血药浓度增加2.52.5倍，应减少地高辛给药倍，应减少地高辛给药剂量以避免药物中毒。剂量以避免药物中毒。长期合并使用肝药酶诱导剂或抑制长期合并使用肝药酶诱导剂或抑制剂时，导致药物代谢改变，亦可使剂时，导致药物代谢改变，亦可使血药浓度降低或升高。血药浓度降低或升高。 并不是所有的情况下都要进行并
15、不是所有的情况下都要进行TDMTDM的。的。即使那些需要即使那些需要TDMTDM的药物也没有必要进行常规的药物也没有必要进行常规监测。监测。下列问题是近年来有关下列问题是近年来有关TDMTDM临床指征的临床指征的一般性一般性原则原则，在决定，在决定TDMTDM前应当明确。前应当明确。 1. 1. 病人是否使用了适用其病症的病人是否使用了适用其病症的最佳药物最佳药物？2. 2. 药效是否药效是否不易判断不易判断？3. 3. 血药浓度与药效间的血药浓度与药效间的关系是否适用于病情关系是否适用于病情？4. 4. 药动学参数药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素是否因病人内在的变异或其它干扰因素
16、而而不可预测不可预测？5.5. 疗程长短疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于是否能使病人在治疗期间受益于TDMTDM？6. 6. 血药浓度测定的结果是否会血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提显著改变临床决策并提供更多的信息供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDMTDM将是合将是合理和有意义的。理和有意义的。有关治疗药物监测的具体药物品种，常有关治疗药物监测的具体药物品种，常随实验室条件和医院性质的不同而异。随实验室条件和医院性质的不同而异。下表为目前我院在临床上常进行监测的下表为目前我院在临床上常进行监测的药物。药物。类类 别别药药 物物
17、 抗癫痫药抗癫痫药 苯妥英钠、丙戊酸钠、苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平卡马西平治疗哮喘药治疗哮喘药 茶碱茶碱 抗生素类抗生素类 万古霉素万古霉素免疫抑制药免疫抑制药 环孢素环孢素 、他克莫司他克莫司强心苷类强心苷类 地高辛地高辛申请：申请：临床医师填写申请单临床医师填写申请单取样：取样：体液样本（通常是血液）体液样本（通常是血液）测定：测定：数据处理与结果分析：数据处理与结果分析：模型拟合、药动学参数计算模型拟合、药动学参数计算及合理用药方案的设计。及合理用药方案的设计。结果解释与提供咨询服务：结果解释与提供咨询服务：综合分析综合分析申请申请取样取样 数据处数据处理与结理与结果分析果分析测定测定
18、 结果解释结果解释与提供与提供咨询服务咨询服务填写人：患者的主管医生填写人：患者的主管医生填写内容：详细完整填写内容：详细完整送达：样本及时送达送达：样本及时送达 常用样品：血浆、血清、全血、唾液、尿液等。常用样品：血浆、血清、全血、唾液、尿液等。根据监测的要求、目的、分析方法、数据处理方根据监测的要求、目的、分析方法、数据处理方 法及具体药物而定。法及具体药物而定。血清血清：最常用，如丙戊酸、茶碱、地高辛等；：最常用，如丙戊酸、茶碱、地高辛等；血浆：如霉酚酸；血浆：如霉酚酸；全血全血：环孢素、：环孢素、FK506FK506等（主要分布在红细胞内，等（主要分布在红细胞内， 且细胞内外浓度差受温
19、度等影响。）且细胞内外浓度差受温度等影响。）尿药浓度测定对尿药浓度测定对TDMTDM意义不大，但对药代动力意义不大，但对药代动力 学、生物利用度研究有用。学、生物利用度研究有用。抗凝管：推荐使用抗凝管：推荐使用EDTAEDTA抗凝试管（紫色管）。抗凝试管（紫色管）。 连续多次连续多次给药需达给药需达稳态稳态后取样后取样-即患者应按固即患者应按固定的间隔时间连续服药超过定的间隔时间连续服药超过6 6个个t t1/21/2以上。通常采以上。通常采用用峰浓度或谷浓度峰浓度或谷浓度。单剂量单剂量给药，选择药物在给药，选择药物在平稳状态平稳状态时取血。时取血。怀疑药物怀疑药物中毒或急救时中毒或急救时，随
20、时随时采血。采血。准确记录病人服药时间及采血时间。准确记录病人服药时间及采血时间。血样应立即送检测部门处理，以免放置血样应立即送检测部门处理，以免放置过久出现分解。过久出现分解。采血试管不可随意代用。采血试管不可随意代用。测定什么：测定什么：1. 1.原形药物浓度原形药物浓度 2.2.游离药物浓度游离药物浓度 3.3.活性代谢物活性代谢物 4.4.对映体的监测对映体的监测常用药物浓度测定方法常用药物浓度测定方法 : :1. 1. 光谱法：紫外、荧光分光光度法光谱法：紫外、荧光分光光度法2. 2. 色谱法：高效液相色谱法、气相色谱法等色谱法：高效液相色谱法、气相色谱法等3. 3. 免疫法：荧光偏
21、振免疫法、放射免疫法、免疫法：荧光偏振免疫法、放射免疫法、均相均相EMITEMIT酶放大免疫法酶放大免疫法等。等。测定方法应可靠测定方法应可靠 ，即方法的特异性、灵敏度、，即方法的特异性、灵敏度、 精密度、专属性都要达到一定要求。精密度、专属性都要达到一定要求。获得准确可靠的测定结果很重要；而明了结果获得准确可靠的测定结果很重要；而明了结果 的含义，并能做出合理的解释更重要。后者直接关系的含义，并能做出合理的解释更重要。后者直接关系到治疗方案的调整等问题。到治疗方案的调整等问题。结果解释是结果解释是TDMTDM关键，关键，TDMTDM意义的大小在很大意义的大小在很大 程度上取决于结果解释水平的
22、高低。程度上取决于结果解释水平的高低。影响血药浓度测定结果的因素很多，包括用药影响血药浓度测定结果的因素很多，包括用药 史和用药方案、血样采集时间、测定方法等，史和用药方案、血样采集时间、测定方法等， 还包还包括患者因素如年龄、疾病状态、遗传因素等。括患者因素如年龄、疾病状态、遗传因素等。进行结果解释时，应综合考虑患者因素（年进行结果解释时，应综合考虑患者因素（年 龄、性别、体重、疾病状态）、实验室因素、龄、性别、体重、疾病状态）、实验室因素、 临床治疗效果。临床治疗效果。要重点考虑到药动学或药效学个体差异，药物要重点考虑到药动学或药效学个体差异，药物 相互作用等。相互作用等。关注存在药动学或
23、药效学个体差异的特殊人群关注存在药动学或药效学个体差异的特殊人群老人和儿童老人和儿童用药剂量存在问题的患者用药剂量存在问题的患者合并用药多的患者合并用药多的患者药物代谢异常的患者药物代谢异常的患者重视药动学的相互作用重视药动学的相互作用药动学相互作用是影响药动学相互作用是影响TDMTDM结果的最重要因素之一；结果的最重要因素之一；药动学相互作用可以发生在药物体内过程的各个阶段，其中吸药动学相互作用可以发生在药物体内过程的各个阶段，其中吸收和代谢两个环节影响尤为明显；收和代谢两个环节影响尤为明显；既可发生药物与药物间的，也可发生在药物与食物、烟酒等其既可发生药物与药物间的，也可发生在药物与食物、
24、烟酒等其他物质之间；他物质之间；药物代谢酶药物代谢酶P450P450、药物转运子如、药物转运子如P-GPP-GP等是作用靶点。等是作用靶点。重点是免疫抑制剂、抗癫痫药、抗真菌药、抗抑郁药、抗精神重点是免疫抑制剂、抗癫痫药、抗真菌药、抗抑郁药、抗精神病药、抗肿瘤药、抗病毒药等。病药、抗肿瘤药、抗病毒药等。1.稳态一点法稳态一点法 ：病人先按医生预先估计的剂量：病人先按医生预先估计的剂量服药，并连续用药使血药浓度达稳态时，测定服药，并连续用药使血药浓度达稳态时，测定一次血样以调整剂量一次血样以调整剂量 。2.重复一点法重复一点法：在给予第一个剂量后消除相的某：在给予第一个剂量后消除相的某一时间点一时间点(t1)测定血药浓度测定血药浓度C1，在第二次给药后，在第二次给药后的相应时间的相应时间t2测定第二个血药浓度测定第二个血药浓度C2，求出个体求出个体病人的病人的K及及Vd值，实施剂量个体化。值，实施剂量个体化。谢谢！谢谢！
