1、 心力衰竭心力衰竭 ( (HeartHeart failure)failure)心力衰竭是由于心脏收缩心力衰竭是由于心脏收缩/舒张功能异常，使心舒张功能异常，使心输出量相对或绝对降低，不能满足身体各组织输出量相对或绝对降低，不能满足身体各组织器官对于心脏泵血的需求而引起的一系列临床器官对于心脏泵血的需求而引起的一系列临床综合征。综合征。第一节第一节心力衰竭的流行病学资料心力衰竭的流行病学资料流行病学常用指标流行病学常用指标1、患病率 (prevalence rate) 患病率指某特定时间内总人口中某 病新旧病例所占比例。患病率某一时点特定人群中某病新旧病例数该时点人口数(被观察人群） 1002
2、、发病率 (incidence rate) 发病率指在一定期间内，一定人群 中某病新病例出现的频率。发病率一定期间内某人群中某病新病例数同时期暴露人口数 1003、病死率 (fatality rate) 病死率表示一定时期内患某病的全部病 人中因该病死亡者的比例。病死率同期患某病的病人数 100某时间内因某病死亡人数4、死亡率 (mortality rate) 死亡率表示在一定时期内，在一定人 群中，死于某病的频率。死亡率某期间内(因某病)死亡人数同时期平均人口数 1005、生存率 (survival rate) 生存率是指在接受某种治疗的病人或患 病的人中，经若干年随访(通常为1、3、 5年
3、)后，尚存活的病人数所占的比例。生存率随访满n年尚存活的病例数随访满n年的病例数 1001 1、心力衰竭的患病率（、心力衰竭的患病率（)0 01010202030304040505060607070808030-3930-3940-4940-4959-5959-5960-6960-6970-7970-7980-8980-89男男女女 Framingham 心脏研究提供的心衰患病率（心脏研究提供的心衰患病率（）年龄男女5059887074282780896679 总计： 1.5%国内成年人的心衰患病率（）国内成年人的心衰患病率（）年龄组调查人数男性患病率女性患病率合计35446 0650.30.
4、50.445544 2550.61.3*1.055643 3751.31.41.365741 8231.11.51.3合计15 5180.71.0*0.9* 男、女性心衰患病率相比，P0.05 不同年龄组间患病率相比，P65岁。岁。心衰患病率增加的原因心衰患病率增加的原因u 老龄人口的增加老龄人口的增加u 人们对心力衰竭的重视程度增加人们对心力衰竭的重视程度增加u 医疗水平的增加降低了冠状动脉疾病患医疗水平的增加降低了冠状动脉疾病患 者的死亡率者的死亡率u 心衰患者的生存时间逐渐延长心衰患者的生存时间逐渐延长2 2、心力衰竭的发病率、心力衰竭的发病率Framingham 心脏研究提供的心衰患病
5、率（心脏研究提供的心衰患病率（）年龄男女505932707913980892722各年龄组2.31.4年龄每增加年龄每增加10岁，心衰的发病率约增长岁，心衰的发病率约增长1倍。倍。1980年1990年2000年总例数4854336死亡数91216病死率19124.8 男 女病死率Normal LVEFn=65Abnormal LVE n=133Normal LVEFn=211Abnormal LVEF n=2071年204119412年386339663年517848784年578556865年75927492左室射血分数正常及异常的男女患者心衰的病死率左室射血分数正常及异常的男女患者心衰的病
6、死率4 4、心力衰竭的死亡率、心力衰竭的死亡率男女2年死亡率37336年死亡率82678年死亡率8070预后比恶性肿瘤还要差预后比恶性肿瘤还要差女性低于女性低于/等于男性等于男性5 5、心力衰竭的复发率、心力衰竭的复发率 6年内：年内：70的男性和的男性和6 3的女性的女性 出现多次明显的心力衰竭出现多次明显的心力衰竭6 6、心力衰竭的存活率、心力衰竭的存活率男女5年存活率2538平均存活时间1.7年3.2年女性的存活率比男性高女性的存活率比男性高心室功能较佳心室功能较佳发生舒张功能失调的比例较高发生舒张功能失调的比例较高发生缺血性心脏疾病、心律失调、心房纤颤的比例较低发生缺血性心脏疾病、心律
7、失调、心房纤颤的比例较低影响心衰发生的若干因素影响心衰发生的若干因素年龄：年龄： 65岁以上人群的心衰发病率为岁以上人群的心衰发病率为6。 75岁以上人群的心衰发病率为岁以上人群的心衰发病率为10。 年龄每增加年龄每增加10岁，发病率增加约岁，发病率增加约1倍。倍。性别：性别： 国外的心衰患病率为男性高于女性。国外的心衰患病率为男性高于女性。 国内的心衰患病率为女性高于男性。国内的心衰患病率为女性高于男性。 可能于心衰的病因谱差异有关。可能于心衰的病因谱差异有关。 u 75岁老年人中，女性发生心力衰竭的比例较高。岁老年人中，女性发生心力衰竭的比例较高。 (男男11,女女22)。u 女性患者的病
8、死率也较高。女性患者的病死率也较高。u可能于女性患者伴发糖尿病和高血压者较男性多有关。可能于女性患者伴发糖尿病和高血压者较男性多有关。 我国南方和北方、城市和农村成年人的心衰患病率（）我国南方和北方、城市和农村成年人的心衰患病率（）地区组调查人数男性患病率女性患病率合计北方7 6541.31.51.4南方7 856 0.30.70.5城市7 882 1.01.21.1农村7 6360.61.00.8*合计15 5180.71.030.9地区：地区：北方高于南方，城市高于农村，与冠心病、北方高于南方，城市高于农村，与冠心病、高血压的地区分布相一致。高血压的地区分布相一致。种族差异：种族差异：6年
9、存活率男性女性白种人1625黑种人1923美国美国65岁以下心衰患者死亡率在黑人患者中岁以下心衰患者死亡率在黑人患者中比在白人患者中高比在白人患者中高2.5倍。倍。环境影响：环境影响：u 空气中一氧化碳的含量与老年充血性空气中一氧化碳的含量与老年充血性 心力衰竭入院病人数成正相关。心力衰竭入院病人数成正相关。u 一氧化碳可改变血红蛋白运输到末梢组一氧化碳可改变血红蛋白运输到末梢组 织的能力，并能增加收缩压，进而增加织的能力，并能增加收缩压，进而增加 心肌耗氧量。心肌耗氧量。 第二节第二节 心力衰竭的病因及危险因素与分类心力衰竭的病因及危险因素与分类一、心力衰竭的病因：一、心力衰竭的病因：、心肌
10、舒缩功能障碍、心肌舒缩功能障碍各种原因所致的心肌炎各种原因所致的心肌炎心肌病心肌病心肌梗塞心肌梗塞缺血性心脏病缺血性心脏病 、前负荷过重、前负荷过重瓣膜关闭不全瓣膜关闭不全房、室间隔缺损房、室间隔缺损动脉导管未闭动脉导管未闭 、心室后负荷过重、心室后负荷过重肺动脉高压肺动脉高压体循环高压体循环高压主、肺动脉口狭窄主、肺动脉口狭窄 、心室前负荷不足，导致左右、心室前负荷不足，导致左右心房、肺体循环淤血心房、肺体循环淤血二、三尖瓣狭窄二、三尖瓣狭窄心包炎心包炎心包填塞心包填塞限制性心肌病限制性心肌病 、高动力循环状态、高动力循环状态甲亢甲亢贫血贫血维生素维生素B1缺乏缺乏随着年龄的增加，多病因心衰
11、所占的比例越来越大。随着年龄的增加，多病因心衰所占的比例越来越大。双病因最常见的为冠心病、高血压。双病因最常见的为冠心病、高血压。三种及以上病因中最常见的为冠心病、高血压和三种及以上病因中最常见的为冠心病、高血压和糖尿病。糖尿病。上海第二医科大学附属第九人民医院上海第二医科大学附属第九人民医院0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%1980年1980年 1990年1990年 2000年2000年风湿性心脏病风湿性心脏病冠心病冠心病二、老年心衰常见诱因：二、老年心衰常见诱因：感染性疾病（感染性疾病（20以
12、上）以上）冠状动脉功能不全（冠状动脉功能不全（10以上）以上）心律失常（心律失常（7）前负荷过度（肾功能衰竭、输血输液过度）前负荷过度（肾功能衰竭、输血输液过度）重度贫血、甲状腺功能亢进重度贫血、甲状腺功能亢进肺栓塞肺栓塞药物的副作用药物的副作用 (受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、非受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、非 类固醇的抗炎药）类固醇的抗炎药）三、危险因素三、危险因素(risk factors)：u性别性别 （risk ratio1.4)u高血压高血压 （risk ratio2.5)u冠状动脉疾病（冠状动脉疾病（risk ratio4.0)u糖尿病糖尿病 （risk ratio1.6)u年龄年龄 （
13、risk ratio1.05)危险比(risk ratio):暴露组的疾病发病率与非暴露组疾病发病率之比，RR1说明患病的危险度增加，为正相关。（一）、按照心力衰竭病情严重程度分为（一）、按照心力衰竭病情严重程度分为 1、轻度心衰：处于一级心功能状态或二级心功能状态。、轻度心衰：处于一级心功能状态或二级心功能状态。2、中度心衰：处于心功能三级。、中度心衰：处于心功能三级。3、重度心衰：处于心功能四级。、重度心衰：处于心功能四级。(二二)、按照心衰起病及病程发展速度分为、按照心衰起病及病程发展速度分为:1、急性心衰：起病急，发展迅速，机体代偿机制、急性心衰：起病急，发展迅速，机体代偿机制 常来不
14、及动员。常来不及动员。2、慢性心衰：起病缓慢，机体有充分的时间动员、慢性心衰：起病缓慢，机体有充分的时间动员 代偿机制，在此阶段心衰症状不明显，后期代代偿机制，在此阶段心衰症状不明显，后期代 偿机制消失，心功能进入失代偿期。偿机制消失，心功能进入失代偿期。(三三)、按照心输出量的高低分：、按照心输出量的高低分：1、低输出量性心衰：心输出量低于正常。、低输出量性心衰：心输出量低于正常。2、高输出量性心衰：心衰发生时心输出量较发、高输出量性心衰：心衰发生时心输出量较发病病 前有所下降，但其值仍属正常，或高于正常。前有所下降，但其值仍属正常，或高于正常。(四四)、按照心衰时的发病部位分为：、按照心衰
15、时的发病部位分为：1、左心衰：左室受损或负荷过重，使左室泵血功能、左心衰：左室受损或负荷过重，使左室泵血功能 下降，导致心输出量下降，肺循环淤血甚至水肿。下降，导致心输出量下降，肺循环淤血甚至水肿。2、右心衰：右心室不能将体循环回流的血液充分排、右心衰：右心室不能将体循环回流的血液充分排 至肺循环，导致体循环淤血，静脉压上升。至肺循环，导致体循环淤血，静脉压上升。3、全心衰：左右心同时受累发生全心衰或一侧心衰波、全心衰：左右心同时受累发生全心衰或一侧心衰波 及另一侧演变而来。及另一侧演变而来。(五五)、按照心肌收缩与舒张功能的障碍、按照心肌收缩与舒张功能的障碍 分为：分为：1、收缩性心衰：因心
16、肌收缩功能障碍而引起的、收缩性心衰：因心肌收缩功能障碍而引起的 心衰。心衰。2、舒张性心衰：因心肌舒张功能障碍而引起的、舒张性心衰：因心肌舒张功能障碍而引起的 心衰。心衰。 第二节第二节 心力衰竭的代偿机制心力衰竭的代偿机制心泵心泵功能功能心输心输出量出量组织器官对组织器官对氧的需求氧的需求适应性改变适应性改变v根据代偿发生的部位不同可将代偿根据代偿发生的部位不同可将代偿机制分为机制分为: 心内代偿和心外代偿；心内代偿和心外代偿； v 根据代偿的性质可分为根据代偿的性质可分为: 机能的代机能的代偿、代谢的代偿和结构的代偿；偿、代谢的代偿和结构的代偿；v或分为或分为: 泵功能储备、神经内分泌泵功
17、能储备、神经内分泌系统的激活和心室重塑。系统的激活和心室重塑。适应机制适应机制心内代偿心内代偿心外代偿心外代偿结结构构性性重重塑塑功功能能性性调调整整其其他他神神经经体体液液机机制制一、功能性调整一、功能性调整(Functional Adjustment)1. 心率加快心率加快(Increased Heart Rate)心输出量心输出量BP 压力感受器压力感受器(-)心室舒张末期容积心室舒张末期容积迷走迷走N (-)交感交感N ()心房淤血心房淤血心房压力心房压力容量感受器容量感受器 ()心率心率缺氧缺氧化学感受器化学感受器()呼吸加深加快呼吸加深加快利利弊弊加重病情加重病情180次次/min
18、冠脉灌流冠脉灌流耗氧量增加耗氧量增加心肌缺血心肌缺血心室充盈心室充盈心输出量心输出量维持心输出量维持心输出量提高舒张压提高舒张压冠脉灌流冠脉灌流心功能不全心功能不全心泵功能减弱心泵功能减弱心输出量减少心输出量减少心室舒张末期容积心室舒张末期容积心心肌肌初初长长度度增增加加紧紧张张源源性性扩扩张张肌节长度肌节长度2. 2m心心肌肌收收缩缩力力2.紧张源性扩张紧张源性扩张(增加前负荷增加前负荷)肌源性扩张肌源性扩张紧张源性扩张紧张源性扩张 容量增加伴有收缩力增强的心脏扩张。 心肌拉长不伴有收缩力增强的心脏扩张。Frank-Starling定律定律 1.7 2.1 2.2 2.7 m正常状态下正常状
19、态下收收缩缩力力肌节初长肌节初长v 充盈压过度增加使静脉淤血加重。充盈压过度增加使静脉淤血加重。负面影响v 心腔半径增大使收缩期室壁应力增心腔半径增大使收缩期室壁应力增 加，导致心肌耗氧量增大。加，导致心肌耗氧量增大。v 舒张末压升高和心肌静息张力增大舒张末压升高和心肌静息张力增大 增加了舒张期心脏血液灌注阻力，增加了舒张期心脏血液灌注阻力， 可致心内膜下心肌缺血。可致心内膜下心肌缺血。3.心肌收缩力增强心肌收缩力增强(Increased Contractility)交交感感神神经经()胞浆胞浆cAMP PKA激激动动受受体体Ca2通道开放通道开放SR释放释放 Ca2 胞浆胞浆Ca2 收缩蛋白
20、磷酸化收缩蛋白磷酸化 心心肌肌收收缩缩力力糖、脂肪分解糖、脂肪分解为心肌收缩提供能量为心肌收缩提供能量 v心力衰竭时，由于心肌收缩性严重 受损，这种代偿作用受到很大限制利利弊弊v在不改变前负荷的前提下，显著增 加心输出量，是一种更有效、更经 济的代偿功能。v心肌收缩力加强，也导致MVO2增 加，不利于心功能的改善。二、结构性重塑二、结构性重塑(Structural Remodeling)心肌肥大心肌肥大(Myocardial Hypertrophy)1. 心肌细胞重塑心肌细胞重塑(Myocyte Remodeling)分类分类向心性肥大向心性肥大(Concentric Hypertrophy)
21、离心性肥大离心性肥大(Eccentric Hypertrophy)反应性心肌肥大反应性心肌肥大(Reactive Hypertrophy)超超负荷性心肌肥大负荷性心肌肥大(Overloading Hypertrophy)正常正常压力负荷压力负荷过重过重容量负荷容量负荷过重过重向心性肥向心性肥大大离心性肥离心性肥大大机机制制压力超负荷压力超负荷收缩期室壁应力收缩期室壁应力 肌小节并联性增生肌小节并联性增生容量超负荷容量超负荷舒张期室内压舒张期室内压 肌小节串联性增生肌小节串联性增生室壁应力室壁应力心腔容积心腔容积室壁增厚室壁增厚心肌肥大心肌肥大GPCR胞膜胞膜 Ca2+离子通道离子通道Ca2+I
22、P3DAGGqPIPLCPKCBiologic responsesCA, Ang等等GRR肌钙蛋白结合肌钙蛋白结合兴奋兴奋- -收收缩偶联缩偶联心肌收缩心肌收缩基因表达增加，心肌基因表达增加，心肌和血管平滑肌增生和血管平滑肌增生细胞内细胞内Ca2+库库第二信使第二信使Calcineurin 通路通路Ca2+ 信号通路信号通路CaN活化活化NF-AT3核内转运核内转运Ca2 + /钙调素依赖的蛋白磷酸酶钙调素依赖的蛋白磷酸酶钙调神经磷酸酶钙调神经磷酸酶去磷酸化去磷酸化心肌肥大心肌肥大磷酸化磷酸化核内转出核内转出终止终止PKA (+)GSK3 (+)心肌心肌Na + / H+ 交换泵交换泵1 (s
23、odium hydrogen exchange , NHE1)细胞质细胞质pH 蛋白质合成蛋白质合成细胞所受牵张力细胞所受牵张力NHE1心肌肥大心肌肥大肾上腺素肾上腺素受体受体血管紧张素血管紧张素AT1 受体受体内皮素受体内皮素受体凝血酶受体凝血酶受体(+)腺苷腺苷A1 受体受体血管紧张素血管紧张素AT2 受体受体(-)代偿作用代偿作用v 增加心肌收缩力，维持心输出量。增加心肌收缩力，维持心输出量。v 降低室壁张力，降低心肌耗氧量，降低室壁张力，降低心肌耗氧量， 减轻心脏负担。减轻心脏负担。负面影响负面影响v 心肌重量的增加超过心脏交感神经元轴突的增长心肌重量的增加超过心脏交感神经元轴突的增长
24、 ， 使单使单 位重要心肌的交感神经分布密度下降。位重要心肌的交感神经分布密度下降。v 心肌线粒体数量不能随肥大心肌成比例地增加，以及肥心肌线粒体数量不能随肥大心肌成比例地增加，以及肥 大心肌线粒体氧化磷酸化水平下降，导致能量生成障碍。大心肌线粒体氧化磷酸化水平下降，导致能量生成障碍。v 肥大心肌因毛细血管数量增加不足或心肌微循环灌流不良肥大心肌因毛细血管数量增加不足或心肌微循环灌流不良 常处于供血供氧不足的状态。常处于供血供氧不足的状态。v 肥大心肌的肌球蛋白肥大心肌的肌球蛋白ATP酶活性下降，心肌能量利用障碍酶活性下降，心肌能量利用障碍v 肥大心肌的肌浆网肥大心肌的肌浆网Ca2+处理功能障
25、碍，肌浆网释放处理功能障碍，肌浆网释放Ca2+下下 降及胞外降及胞外Ca2+内流减少。内流减少。心室负荷过重心室负荷过重心肌肥大心肌肥大神经神经- -体液调节机制激活体液调节机制激活静脉回心血量静脉回心血量心肌收缩力心肌收缩力搏出量搏出量心率心率心脏泵血功能的代偿机制心脏泵血功能的代偿机制 心排出量心排出量 心肌细胞表型改变心肌细胞表型改变(Changes in Myocyte Phenotype)机械刺激机械刺激化学化学信号信号胎儿型基因胎儿型基因激激活活胎儿型蛋白胎儿型蛋白同工型转换同工型转换某些基因表达某些基因表达抑制抑制表型改变表型改变细胞因细胞因子子局部激局部激素素非非心心肌肌细细胞
26、胞细胞生长增殖细胞生长增殖细细胞胞器器改改变变2. 非心肌细胞变化非心肌细胞变化(Changes in NonMyocytes)机械刺激机械刺激化学化学信号信号多潜能成多潜能成纤维细胞纤维细胞心脏成纤心脏成纤维细胞维细胞迁移、活化迁移、活化胶原网络的生化重塑胶原网络的生化重塑胶原网络的结构重塑胶原网络的结构重塑一、神经体液机制一、神经体液机制(一一)交感神经系统激活交感神经系统激活(Activation of Sympathetic Nervous System)交交感感肾肾上上腺腺髓髓质质系系统统去去甲甲肾肾上上腺腺素素心肌收缩力心肌收缩力心输出量心输出量阻力血管收缩阻力血管收缩心率加快心率
27、加快维持维持BP(二二)肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统心输出量心输出量交感神经交感神经(+)滤过率滤过率近端小管重吸收率近端小管重吸收率肾血流量肾血流量肾血管压力感受器肾血管压力感受器肾小球旁器肾小球旁器1受体受体 致密斑的钠负荷降低致密斑的钠负荷降低 激活激活RAS 血管紧张素血管紧张素钠水潴留钠水潴留肾肾素素血血管管紧紧张张素素系系统统ADH心血管效应心血管效应加加强强内皮素合成内皮素合成钠水重吸收钠水重吸收醛固酮醛固酮血浆扩容血浆扩容肾素肾素静脉回流静脉回流醛醛固固酮酮胶原聚集胶原聚集心肌纤维化心肌纤维化降低蛋白酶降低蛋白酶C 的生物效应的生物效应纤维化纤维化非心肌细胞非心肌细胞
28、Na +-K+交换交换Na +-K+ ATP 酶酶细胞细胞Ca2浓度浓度Na +内流内流抗利尿激素抗利尿激素 血管紧张素血管紧张素直接刺激直接刺激 肝肾对其清除能力肝肾对其清除能力 原因原因利利增加水的重吸收而增加血容量增加水的重吸收而增加血容量 加强去甲肾上腺素及血管紧张加强去甲肾上腺素及血管紧张素素的缩血管效应，提高后负荷，的缩血管效应，提高后负荷，导致心输出量进一步减少。导致心输出量进一步减少。弊弊前列腺素前列腺素 原因原因外周血管收缩外周血管收缩心输出量心输出量PG合成合成局部缺血局部缺血血管紧张素血管紧张素去甲肾上腺素去甲肾上腺素和缓激肽和缓激肽心、肾血流量心、肾血流量PGI2、PG
29、E2释放释放PG水平水平作用作用v肾脏所释放的肾脏所释放的PGE2，除扩血管作用外还，除扩血管作用外还 促进钠的排泄，减少集合管对水的通透。促进钠的排泄，减少集合管对水的通透。v通过水的排泄，使血浆低钠状态得到纠正。通过水的排泄，使血浆低钠状态得到纠正。v PG还可调节肾皮质和髓质的血流分布还可调节肾皮质和髓质的血流分布。心钠素心钠素 心房受牵拉心房受牵拉心房内压心房内压原因原因心钠素从分泌颗粒中释放心钠素从分泌颗粒中释放血浆心钠素水平血浆心钠素水平利利v促进水、钠的排出，减少血容量。促进水、钠的排出，减少血容量。 v使外周血管扩张，减少回心血量，前负荷使外周血管扩张，减少回心血量，前负荷 。
30、v外周阻力外周阻力 ，后负荷，后负荷 ，使心肌耗氧，使心肌耗氧 。v冠状血管扩张，改善了心肌的血液供应冠状血管扩张，改善了心肌的血液供应 。弊弊心功能不全时，虽有血浆心钠素含量的心功能不全时，虽有血浆心钠素含量的明显升高，但心钠素受体却有下调现象，明显升高，但心钠素受体却有下调现象，减弱了心钠素增高的代偿作用。减弱了心钠素增高的代偿作用。 四、心外代偿四、心外代偿(Extracardial Compensation)交交感感神神经经兴兴奋奋外外周周血血管管收收缩缩保保证证心心脑脑供供血血血血流流重重分分布布1. 血流重分布血流重分布(Redistribution of Blood Flow)2
31、.血容量增加血容量增加(Increase in Blood Volume)BP交感交感N(+)肾肾A收缩收缩肾血流量肾血流量GHF肾素肾素Ang 钠水排出钠水排出近髓肾单位血流近髓肾单位血流醛固酮醛固酮PGE2 肾缺血肾缺血钠水重吸收钠水重吸收血容量血容量3. 红细胞增多红细胞增多(Increase in Red Cells)血血流流缓缓慢慢循循环环时时间间延延长长携氧携氧低低动动力力性性缺缺氧氧EPO红细胞红细胞骨髓造血骨髓造血改改善善供供氧氧4. 组织细胞利用氧能力增强组织细胞利用氧能力增强(Increase Ability of Cells to Use Oxygen)慢性缺氧慢性缺氧细
32、胞线粒体细胞线粒体细胞色素氧细胞色素氧化酶活性化酶活性获得能量获得能量细细胞胞内内呼呼吸吸改改善善磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶2,3-DPG氧解离曲线右移氧解离曲线右移 肌肉中肌红蛋白肌肉中肌红蛋白肌肉组织对氧的储存和利用肌肉组织对氧的储存和利用v在心脏本身和心外存在多种代偿机制，从神经-体液调节机制激活以维持器官血流灌注和心室重塑以适应工作负荷增加两个主要方面进行适应代偿；总结v适应本身具有两面性: 适应和适应不良；v这种适应代偿贯穿于心功能不全的全过程，适应的两面性推动心力衰竭发展进程，并使其表现出阶段性(代偿衰竭) 。 第三节、心力衰竭的临床表现第三节、心力衰竭的临床表现一：心血管系统的功能
33、变化：一：心血管系统的功能变化： （一）心功能的变化一）心功能的变化 1 1、心力储备降低、心力储备降低 2 2、心输出量减少、心输出量减少 3 3、射血分数降低、射血分数降低 （二）：动脉血压的变化二）：动脉血压的变化 急性心力衰竭时，动脉血压下降。急性心力衰竭时，动脉血压下降。 慢性心力衰竭时，血压在正常水平。慢性心力衰竭时，血压在正常水平。（三）：血液重新分布和血量增加（三）：血液重新分布和血量增加（四）：淤血和静脉压升高（四）：淤血和静脉压升高二：肺呼吸功能的变化二：肺呼吸功能的变化 ( (一一) )：呼吸困难的发病机制：呼吸困难的发病机制 1 1、肺的顺应性降低、肺的顺应性降低 2
34、2、 肺泡通气肺泡通气/ /血流比值失调血流比值失调 ，反射性，反射性 兴奋呼吸中枢，引起呼吸运动增强兴奋呼吸中枢，引起呼吸运动增强 3 3、肺毛细血管压力增高，刺激肺泡毛细、肺毛细血管压力增高，刺激肺泡毛细 血管感受器，兴奋呼吸中枢；血管感受器，兴奋呼吸中枢； 4 4、肺淤血水肿时，支气管黏膜充血、水肿，、肺淤血水肿时，支气管黏膜充血、水肿， 患者感到呼吸费力。患者感到呼吸费力。 （二）：程度不同的呼吸困难（二）：程度不同的呼吸困难 劳力性呼吸困难劳力性呼吸困难 端坐呼吸端坐呼吸 夜间阵发性呼吸困难夜间阵发性呼吸困难 （三）：咳嗽、咳痰、咯血（三）：咳嗽、咳痰、咯血 （四）：急性肺水肿（四）
35、：急性肺水肿三：肝功能、消化道、肾功能障碍三：肝功能、消化道、肾功能障碍四：水电解质紊乱四：水电解质紊乱 肾小球滤过滤下降肾小球滤过滤下降 肾小管重吸收增加肾小管重吸收增加 正常心脏正常心脏高血压高血压二尖瓣关闭不全二尖瓣关闭不全 第四节第四节 心力衰竭的分子机制心力衰竭的分子机制 一、能量代谢障碍一、能量代谢障碍（一）能量转运障碍（一）能量转运障碍 ATP、ADP在线粒体与细胞间在线粒体与细胞间质的转运依赖于转运蛋白复合体。质的转运依赖于转运蛋白复合体。腺嘌呤核苷酸载体腺嘌呤核苷酸载体（adenine nucleotide translocator，ANT）存在于线粒体内膜存在于线粒体内膜电
36、压依赖性阴离子通道电压依赖性阴离子通道（voltage-dependent anion channel，VDAC）存在于线粒体外膜存在于线粒体外膜 ANT为二聚体蛋白复合物，有三种为二聚体蛋白复合物，有三种同型异构体：同型异构体：ANT1、ANT2和和ANT3， ANT1主要在骨骼肌和心肌细胞的线粒体主要在骨骼肌和心肌细胞的线粒体内膜上表达。内膜上表达。 给雌性鼠注射雌激素后给雌性鼠注射雌激素后1h至至24h，其心肌组织中其心肌组织中ANT1mRNA含量增加含量增加3倍，倍，而对雄性鼠却没有影响。而对雄性鼠却没有影响。 在应用在应用T3后后1248h小鼠肝和心肌中小鼠肝和心肌中ANT2mRNA
37、含量可增加含量可增加79倍。倍。 在扩张型心肌病患者的心肌组织中在扩张型心肌病患者的心肌组织中ANT的功能是下降的，同时常伴随着的功能是下降的，同时常伴随着ANT蛋白含量的增加。蛋白含量的增加。 ANT同型异构物含量发生了变化：同型异构物含量发生了变化：ANT1含量增加，含量增加，ANT2含量降低。含量降低。 VDAC参与细胞的凋亡过程，主参与细胞的凋亡过程，主要通过动态生成线粒体通透性转变孔要通过动态生成线粒体通透性转变孔道的复合物。该复合物有开放和关闭道的复合物。该复合物有开放和关闭两种构象，开放导致细胞凋亡，而关两种构象，开放导致细胞凋亡，而关闭能防止细胞凋亡。闭能防止细胞凋亡。 （二）
38、能量利用障碍（二）能量利用障碍 肌球蛋白肌球蛋白ATP酶同工酶有酶同工酶有V1 、V2 、V3 三三种。种。 V1 ()，活性最高；，活性最高； V2 ()，活性次，活性次之；之； V3 ()，活性最低。过度肥大的大鼠心，活性最低。过度肥大的大鼠心肌其肌球蛋白头部肌其肌球蛋白头部ATP酶的活性下降，原因是酶的活性下降，原因是 V1 型转变为型转变为 V3 型。型。 （一）钙内流障碍（一）钙内流障碍 在心肌梗死引起的中晚期心力在心肌梗死引起的中晚期心力衰竭大鼠，衰竭大鼠，L型钙通道密度降低，且型钙通道密度降低，且与心功能进行性下降呈平行关系。与心功能进行性下降呈平行关系。二、兴奋二、兴奋-收缩耦
39、联障碍收缩耦联障碍1-ARGscAMPL型型Ca2+通道磷酸化通道磷酸化 心力衰竭时心力衰竭时肾上腺素受体减肾上腺素受体减敏使儿茶酚胺介导的钙通道磷酸敏使儿茶酚胺介导的钙通道磷酸化程度降低，钙内流减少。化程度降低，钙内流减少。 减敏的机制之一是减敏的机制之一是-ARmRNA水水平降低导致蛋白水平的表达减少，即受平降低导致蛋白水平的表达减少，即受体密度下调。衰竭心肌体密度下调。衰竭心肌1-ARmRNA水水平明显降低。平明显降低。 减敏的另一机制是减敏的另一机制是-AR与与Gs脱耦联。脱耦联。 -AR羧基端含有蛋白激酶的磷酸化位点，羧基端含有蛋白激酶的磷酸化位点，磷酸化后造成受体功能丧失。磷酸化后
40、造成受体功能丧失。 -AR激酶激酶（ -AR kinase， -ARK）有两个异构体：）有两个异构体： -ARK1和和-ARK2，在哺乳动物心脏均有，在哺乳动物心脏均有表达。表达。 心衰时心衰时2-AR的密度无明显的密度无明显变化，但出现功能性脱耦联，其变化，但出现功能性脱耦联，其机制与机制与-ARKmRNA表达增高或表达增高或活性增高有关。活性增高有关。 预先用预先用1、2受体阻断剂处理后，受体阻断剂处理后，异丙肾上腺素可使心脏收缩减弱，提异丙肾上腺素可使心脏收缩减弱，提示示3受体可引起负性肌力作用。衰竭受体可引起负性肌力作用。衰竭心肌心肌3受体明显增加。受体明显增加。 （二）钙外流障碍（二
41、）钙外流障碍 研究表明，舒张期内肌浆网钙泵从研究表明，舒张期内肌浆网钙泵从胞浆内转运出胞浆内转运出70%的的Ca2+， Na+/Ca2+交交换体约换体约28%，而肌膜钙泵及线粒体转运，而肌膜钙泵及线粒体转运体各占体各占1%。 多数心力衰竭患者肌浆网钙泵多数心力衰竭患者肌浆网钙泵mRNA水平比无心力衰竭者降低水平比无心力衰竭者降低3660%，提示转，提示转录异常造成的钙泵数量减少是引起钙泵功录异常造成的钙泵数量减少是引起钙泵功能障碍的重要机制。能障碍的重要机制。3Na+1Ca2+正向转运正向转运3Na+1Ca2+逆向转运逆向转运 Na+/Ca2+交换体（交换体（NCX）有三种异）有三种异构体：构
42、体：NCX1、NCX2和和NCX3。NCX1主主要在心脏和脑组织高度表达，要在心脏和脑组织高度表达，NCX2和和NCX3则主要在脑及骨骼肌等组织表达。则主要在脑及骨骼肌等组织表达。 衰竭的终末期扩张型心肌病患者衰竭的终末期扩张型心肌病患者左心室心肌细胞左心室心肌细胞NCXmRNA水平较对水平较对照组增加照组增加55%，冠心病心衰患者增加，冠心病心衰患者增加41%，NCX蛋白水平也相应提高。蛋白水平也相应提高。 三、细胞凋亡三、细胞凋亡 由多发冠脉微栓塞所致的心力由多发冠脉微栓塞所致的心力衰竭犬衰竭犬10只，对照组只，对照组5只，结果发只，结果发现心力衰竭组有凋亡细胞的存在。现心力衰竭组有凋亡细
43、胞的存在。凋亡细胞的特征：凋亡细胞的特征：大多出现在左室靠近陈旧性梗死区的周围大多出现在左室靠近陈旧性梗死区的周围大小约为正常未发生凋亡心肌细胞的十分之一大小约为正常未发生凋亡心肌细胞的十分之一通常被大量的胶原所包围通常被大量的胶原所包围无相应的炎症反应无相应的炎症反应 Petrovic等选取等选取38例终末期心力衰竭患者例终末期心力衰竭患者的右心室心内膜标本，用原位缺口末端标记的右心室心内膜标本，用原位缺口末端标记法（法（TUNEL）检测凋亡，结果显示，患者心）检测凋亡，结果显示，患者心肌细胞凋亡率为肌细胞凋亡率为0.07%，而对照组未能检测，而对照组未能检测到凋亡的心肌细胞。到凋亡的心肌细
44、胞。 Fas系统的作用系统的作用 Fas又称又称APO-1，广泛分布于各种组，广泛分布于各种组织细胞中，是分子量为织细胞中，是分子量为4050KD的的型型跨膜糖蛋白，其跨膜糖蛋白，其N端在膜外，端在膜外，C端在膜内，端在膜内，有一段有一段80个氨基酸的序列与细胞凋亡的个氨基酸的序列与细胞凋亡的信号传递有关，被称为死亡功能区。信号传递有关，被称为死亡功能区。 Fas配体（配体（Fas ligand，FasL）是一）是一种分子量为种分子量为40KD的的型跨膜糖蛋白，主型跨膜糖蛋白，主要在被激活的要在被激活的T细胞和细胞和B细胞上表达，细胞上表达，Fas介导的细胞凋亡需介导的细胞凋亡需FasL参与。
45、参与。 Fas的可溶性形式（的可溶性形式（sFas）由蛋白水解酶）由蛋白水解酶水解膜结合水解膜结合Fas或由或由Fas变异体变异体mRNA翻译而成，翻译而成，不含跨膜区，以可溶性形式存在于血液中。不含跨膜区，以可溶性形式存在于血液中。sFas 通过和细胞通过和细胞Fas分子竞争结合分子竞争结合FasL，从而，从而阻断阻断Fas介导的细胞凋亡。介导的细胞凋亡。 在缺氧引起的心肌细胞凋亡过程中，心在缺氧引起的心肌细胞凋亡过程中，心肌细胞中肌细胞中Fas抗原抗原mRNA的表达上调，的表达上调，Fas基基因的产物也增加，而没有凋亡的非心肌细胞因的产物也增加，而没有凋亡的非心肌细胞中未见中未见Fas抗原
46、抗原mRNA的表达。发生心衰的的表达。发生心衰的心肌细胞心肌细胞Fas的表达上调，的表达上调，FasL的的mRNA水水平也增高。平也增高。 用用RT-PCR法测定心衰组和非心衰组的法测定心衰组和非心衰组的Fas基基因因mRNA和其异构体和其异构体mRNA，发现，发现FasmRNA并无并无差异，而差异，而Fas异构体异构体FasExo6Del（缺失了第（缺失了第6个外个外显子的显子的Fas基因转录产物）在心衰组下降基因转录产物）在心衰组下降3倍，提倍，提示诱导细胞凋亡的途径不是通过增加示诱导细胞凋亡的途径不是通过增加Fas的表达而的表达而是通过减少抗凋亡的异构体来实现。是通过减少抗凋亡的异构体来
47、实现。 血管内皮细胞和血管平滑肌细胞血管内皮细胞和血管平滑肌细胞是血浆是血浆ADM的主要来源。在血管平滑的主要来源。在血管平滑肌细胞膜、内皮细胞膜和心肌细胞膜肌细胞膜、内皮细胞膜和心肌细胞膜上均存在较多的上均存在较多的ADM受体。受体。四、神经内分泌激素的作用四、神经内分泌激素的作用 （一）肾上腺髓质素（一）肾上腺髓质素（1）扩张动脉血管）扩张动脉血管刺激血管内皮细胞释放刺激血管内皮细胞释放NO抑制血管平滑肌细胞合成和释放内皮素抑制血管平滑肌细胞合成和释放内皮素降低血管平滑肌细胞内钙离子浓度降低血管平滑肌细胞内钙离子浓度（2）调节水盐代谢，促进尿钠排泄）调节水盐代谢，促进尿钠排泄 给鼠动脉内滴
48、注给鼠动脉内滴注ADM，在不影响血压，在不影响血压和心率的情况下，剂量依赖性的增加肾血和心率的情况下，剂量依赖性的增加肾血流量、尿量和钠的派出量。该作用是通过流量、尿量和钠的派出量。该作用是通过激活激活NOS使使NO扩张血管来实现的。扩张血管来实现的。（3）正性肌力作用）正性肌力作用 分别用分别用0.11nmol/L的的ADM灌流离体灌流离体大鼠心脏大鼠心脏30min后发现，随着后发现，随着ADM浓度增浓度增大，心肌收缩力呈剂量依赖性增强，而用大，心肌收缩力呈剂量依赖性增强，而用L型钙通道阻断剂和蛋白激酶型钙通道阻断剂和蛋白激酶C的抑制剂的抑制剂可阻断该效应。可阻断该效应。（4）抑制心室重构）
49、抑制心室重构 ADM可明显下调血管紧张素可明显下调血管紧张素和和牛血清刺激的蛋白质合成；抑制新生大牛血清刺激的蛋白质合成；抑制新生大鼠心脏成纤维细胞胶原合成及有丝分裂，鼠心脏成纤维细胞胶原合成及有丝分裂，抑制成纤维细胞增殖。抑制成纤维细胞增殖。 用放免法测定用放免法测定66例心衰患者血浆例心衰患者血浆ADM含量与含量与27正常人比较，发现血浆正常人比较，发现血浆ADM的浓度与心功能障碍的严重程度的浓度与心功能障碍的严重程度成正比；抗心衰治疗后血浆成正比；抗心衰治疗后血浆ADM浓度浓度明显下降。明显下降。（二）肿瘤坏死因子（二）肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-（tumor necrosi
50、s factor-alpha，TNF-）主要经激活的单核）主要经激活的单核-巨噬细胞生巨噬细胞生成，内皮细胞、纤维细胞和心肌细胞也可分泌成，内皮细胞、纤维细胞和心肌细胞也可分泌TNF-。 TNF-对靶细胞的作用是通过两种不对靶细胞的作用是通过两种不同的表面受体亚型同的表面受体亚型TNFR和和TNFR介导的。介导的。 TNFR和和TNFR是跨膜蛋白是跨膜蛋白 心力衰竭患者血浆中心力衰竭患者血浆中TNF-水平水平升高，且随着心功能不全的加重而逐渐升高，且随着心功能不全的加重而逐渐增高。实验研究发现，衰竭的心肌表达增高。实验研究发现，衰竭的心肌表达TNF-，而正常心肌不表达。，而正常心肌不表达。TN
