1、Nivolumab(抗程序性死亡受体-1)对比多西他赛用于经治晚期或转移性非小细胞肺癌鳞癌III期临床研究：CheckMate 017A Phase III Study(CheckMate 017)of Nivolumab(Anti-Programmed Death-1)vs Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous(SQ)Cell Non-Small-Cell Lung Cancer(NSCLC)背景介绍l NSCLC鳞癌患者预后较差，与非鳞NSCLC患者相比，鳞癌患者在一线治疗进展后的可选方案也很有限1,
2、2；l 二线多西他赛治疗临床疗效一般，毒性反应较大2-8；-中位OS 5-8个月,ORR 3-9%l Nivolumab是一种可抑制免疫检测点PD-1通路的完全人源化IgG4抗体，在经治晚期或转移性NSCLC各组织学类型中都显示了良好的疗效和安全性9,10；II期单臂临床研究(CheckMate 063;NCT01721759)显示了在复发 NSCLC 鳞癌患者中Nivolumab的临床疗效（中位OS 8.2个月，1年OS率41，ORR 15）l 本项随机全球III期临床研究，评估了Nivolumab对比多西他赛治疗一线含铂双药化疗失败晚期NSCLC鳞癌患者的疗效与安全性。Nivolumab作
3、用机制 肿瘤浸润淋巴细胞PD-1的表达，与降低细胞因子产物和T细胞效应功能有关11。Nivolumab与T细胞表面PD-1受体结合后，阻断PD-L1/PD-L2介导的负性信号调节通路，恢复T细胞抗肿瘤功能1214。CheckMate 017研究设计IIIB/期鳞期鳞癌癌NSCLC一线含铂双药化一线含铂双药化疗进展疗进展ECOG PS 01可获得治疗前肿可获得治疗前肿瘤样本分析瘤样本分析PD-L1表达表达N=272Nivolumab 3mg/kg IV Q2W直至进展或不可耐直至进展或不可耐受毒性反应受毒性反应N=135多西他赛多西他赛75mg/m2 IV Q3W直至进展或不可耐直至进展或不可耐
4、受毒性反应受毒性反应N=137主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：ORR(研究者评估研究者评估)PFS(研究者评估研究者评估)PD-L1表达与疗效表达与疗效 的相关性的相关性安全性安全性生活质量生活质量(LCSS*)按计划进行OS中期分析截止数据锁库(2014.12.15日)，199例死亡事件报告(最终分析时需发生86死亡事件)根据预设OS中期分析，证实优效性界值为P10 例。Bars代表95%区间。Bars与0不交叉则意味着与基线对比改变显著。图:8009-5治疗和安全性Nivolumab(N=131)多西他赛(N=129)所有级别35级a所有级别35级治疗相关不良反应，治疗相关不良
5、反应，5878657治疗相关不良反应，治疗相关不良反应，导致治疗中断，导致治疗中断，3b210c7治疗相关的死亡，治疗相关的死亡，02d中位治疗周期：Nivolumab组8个周期(148)，多西他赛组3个周期(129)a Nivolumab组无5级AE发生。b 1患者出现ALT/AST升高，脂肪酶升高，肌无力综合征或皮疹；2患者出现肺炎。C 末梢神经病变(3%)和疲劳(2%)。d 间质性肺部疾病，肺出血和脓毒症各1例。治疗相关的不良反应(10%)Nivolumab(N=131)多西他赛(N=129)所有级别34级所有级别34级所有不良反应，所有不良反应，5878655 疲劳疲劳161338 食
6、欲减退食欲减退111191 虚弱虚弱100144 恶心恶心90232 腹泻腹泻80202 呕吐呕吐30111 肌痛肌痛20100 贫血贫血20223 末梢神经病末梢神经病10122 中性粒细胞减少103330 粒细胞减少性发热001110 脱发00221特别关注的不良反应1Nivolumab(N=131)多西他赛(N=129)所有级别34级所有级别34级内分泌，内分泌，甲状腺机能减退甲状腺机能减退44000000胃肠道胃肠道 腹泻腹泻 大肠炎大肠炎88110120200220肝脏肝脏 ALT ALT升高升高 AST AST升高升高222000211111肺部肺部 肺炎肺炎 肺浸润肺浸润 间质性
7、肺病间质性肺病5510110010010000肾脏肾脏 血肌酐升高血肌酐升高 肾小管间质性肾炎肾小管间质性肾炎331101220000皮肤皮肤9092高敏高敏/输注反应，输注反应，高敏反应高敏反应 输注反应输注反应1010002211101 特别关注的不良反应：潜在的需频繁监测或干预治疗的免疫相关不良反应结论l Nivolumab是第一个证实在经治晚期NSCLC鳞癌中总生存获益明显优于多西他赛的PD-1抑制剂。降低41死亡风险(HR 0.59;P=0.00025)1年OS率：42 vs 24%-中位OS:9.2月vs 6.0月 l 所有次要终点中一致性观察到Nivolumab较多西他赛的优效性。ORR：20 vs 9%(P=0.0083)1年PFS率：21 vs 6.4%;中位PFS：3.5月 vs 2.8月(HR 0.62;P=0.0004)l Nivolumab疗效获益与PD-L1表达水平无相关性。l Nivolumab安全性良好，优于多西他赛，与以往研究数据一致。l 美国FDA 2015.3.4日批准Nivolumab用于转移性NSCLC鳞癌一线含铂双药化疗后进展的二线适应症。
