1、Percent of subject died in follow-upyearsBenjamin EJ,Circulation 2019;94610%30%50%01346527891070%Women,No AFMen,AFWomen,AFMen,No AFmenwomenOdds Ratio for Death1.2-1.81.5-2.2房颤的危害死亡率增加房颤的危害死亡率增加男性死亡率增加男性死亡率增加1.9 倍倍女性死亡率增加女性死亡率增加1.5 倍倍房颤的危害房颤的危害脑卒中危险持续存在脑卒中危险持续存在Framingham 心脏研究心脏研究房颤患者一生中卒中几率为房颤患者一生中卒
2、中几率为35%房颤、高血压与脑卒中房颤、高血压与脑卒中房颤房颤 房颤房颤+高血压高血压房颤的发生率房颤的发生率随年龄增长而增加随年龄增长而增加Go AS,et al.JAMA.2019;285:2370-237560岁后每岁后每10年增加年增加1倍倍 脑卒中脑卒中25-30%是由房颤引起是由房颤引起 欧美国家欧美国家60-80%的房颤患者接受抗凝的房颤患者接受抗凝 非风心病房颤，非风心病房颤，血栓危险增加血栓危险增加6倍，约占脑血管意倍，约占脑血管意外的外的1520%风心病房颤：血栓危险增加风心病房颤：血栓危险增加18倍倍 栓塞的总发生率栓塞的总发生率5%/年年 国内三甲大医院、房颤患者国内三
3、甲大医院、房颤患者7%接受抗凝接受抗凝 全国整体医院调查，房颤患者全国整体医院调查，房颤患者2%接受抗凝接受抗凝房颤血栓栓塞风险与抗凝现状房颤血栓栓塞风险与抗凝现状二级预防二级预防高危高危中危中危低危低危03691215缺血性卒中发生率缺血性卒中发生率(%/年年)AspirinWarfarinEAFT Study Group.Lancet 1993;324:125562Zabalgoitia M et al.J Am Coll Cardiol 2019;31:16226预防预防1例卒中例卒中/年所需要治疗的病人数年所需要治疗的病人数250428313阿司匹林和华法林抗凝作用阿司匹林和华法林抗凝
4、作用:AF 荟萃研究荟萃研究:Meta-analysisl阿司匹林抑制血小板聚集，虽然对心房血栓的预防作用阿司匹林抑制血小板聚集，虽然对心房血栓的预防作用差于抗凝药物，故主要针对动脉粥样硬化性脑血栓形成差于抗凝药物，故主要针对动脉粥样硬化性脑血栓形成（platelet-rich thrombi），预防），预防TIA及轻度的缺血性脑及轻度的缺血性脑卒中的发生。卒中的发生。l华法林主要预防心源性血栓栓子引起的严重的脑栓塞：华法林主要预防心源性血栓栓子引起的严重的脑栓塞：房颤形成的血栓主要是由于凝血因素异常（心房内皮功房颤形成的血栓主要是由于凝血因素异常（心房内皮功能受影响、血流迟缓等），在左心房或
5、下肢静脉形成所能受影响、血流迟缓等），在左心房或下肢静脉形成所致（致（fibrin-rich thrombi）Prior stroke or TIA 2 (should be 3)10Age 75 years 1 28Hypertension 1 65Diabetes mellitus 1 18Heart failure 1 32High risk46 9Moderate risk23 40Low risk01 51 Van Walraven C et al.Arch Intern Med 2019;163:93643*Nieuwlaat R et al.Eur Heart J 2019(E-
6、published)房颤卒中危险积分房颤卒中危险积分:-CHADS2 指数指数Aspirin,81325 mg/d 或warfarin(INR 2.03.0,靶水平 2.5)任何高危因素任何高危因素*或或1 个中等危险因素个中等危险因素*一个中等危险因素一个中等危险因素*无危险因素无危险因素Aspirin,81325 mg qd*中等危险因素中等危险因素心衰高血压年龄 75 岁LVEF 35%糖尿病Warfarin(INR 2.03.0,靶水平 2.5)*高危因素高危因素卒中史,TIA 或栓塞史二尖瓣狭窄人工心脏瓣膜(如为机械瓣靶水平 INR 2.5低危险因素低危险因素女性年龄 6574 岁冠
7、脉疾病房颤病人栓塞的危险分层房颤病人栓塞的危险分层Fuster V et al.Eur Heart J 2019;27:19792030 抗栓治疗最危险并发症抗栓治疗最危险并发症 -颅内出血颅内出血抗凝治疗中脑卒中发生率大约抗凝治疗中脑卒中发生率大约 Aspirin使使ICH 危险增加近危险增加近40%（即从（即从0.15-0.3%增加至增加至）Warfarin(INR 23)使使 ICH 危险增加一倍，危险增加一倍，达达抗凝治疗中抗凝治疗中ICH的发生造成严重危害的发生造成严重危害Hart RG et al.Stroke 2019;36:158893Hart RG et al.Stroke
8、2019;26:14717发生发生ICH 的危险因素的危险因素 -无论是否抗凝无论是否抗凝 抗凝的强度抗凝的强度 年龄年龄 75 岁岁 高血压高血压(收缩压收缩压 160 mm Hg)脑血管疾病脑血管疾病 与与 aspirin 合用合用 脑血管淀粉样病脑血管淀粉样病 吸烟和饮酒吸烟和饮酒1044例患者随机分组华法林标准抗凝组和阿司匹林低例患者随机分组华法林标准抗凝组和阿司匹林低抗凝、固定剂量华法林（联合治疗组）抗凝、固定剂量华法林（联合治疗组）联合治疗组与华法林标准抗凝组比较联合治疗组与华法林标准抗凝组比较缺血性脑卒中和体循环栓塞发生率缺血性脑卒中和体循环栓塞发生率7.9 vs 1.9（p16
9、0/100,既往服用既往服用VKA发发生严重出血史，酗酒生严重出血史，酗酒 2 years,消化道溃疡消化道溃疡,血小板减少症血小板减少症,长期需要服用长期需要服用 NSAIDACTIVE AACTIVE WN75546706平均年龄平均年龄(years)71 1070 9男性男性58%66%平均收缩平均收缩 BP(mmHg)136 19133 19持续持续 AF64%68%Baseline VKA use8.5%77%Baseline aspirin use83%26%既往既往 MI史史14%18%既往既往 卒中卒中 或或 TIA史史13%15%平均平均 CHADS2 积分积分2.0 1.1
10、2.0 1.1基线情况基线情况100%50%050%抗凝药抗凝药 vsaspirin+clopidogrel抗凝药抗凝药 vs抗血小板药抗血小板药7 Trialsn=4,232ACTIVE-Wn=6,706WarfarinbetterAntiplatelet Rxbetter联合抗血小板治疗预防脑卒中联合抗血小板治疗预防脑卒中 -在在ACTIVE-W减少卒中危险减少卒中危险Connolly S et al.Lancet 2019;367:190312 Cumulative Hazard Rates0.00.10.20.30.401234Placebo+AspirinClopidogrel+As
11、pirinHR=0.89(0.81-0.98)p=0.014 3772345631802522117937823426310324601156No.at RiskASAC+AYears(ACTIVE-A)Cumulative Hazard Rates0.00.050.100.1501234Placebo+AspirinClopidogrel+AspirinHR=0.72(0.62-0.83)p=0.00002 3772349132292570120337823458315525171186No.at RiskASAC+AYears(ACTIVE-A)Cumulative Hazard Rate
12、s0.00.010.020.030.040.0501234Placebo+AspirinClopidogrel+AspirinHR=0.78(0.59-1.03)p=0.077 3772352932972635126437823521325926321265No.at RiskASAC+AYears(ACTIVE-A)受益和风险受益和风险1000 个病人治疗个病人治疗 3 年年 可以减少可以减少 28 个卒中个卒中(17 致死或致残致死或致残)6 个心肌梗死个心肌梗死 增加增加 20个个(非卒中非卒中)严重出血严重出血(3致死致死)(ACTIVE-A)Conclusions 对不适合服用对不适
13、合服用VKA的高危的高危AF病人，病人，aspirin 加服加服 clopidogrel 可以可以:减少主要血管事件减少主要血管事件 主要是卒中的减少主要是卒中的减少 伴随大出血的增加伴随大出血的增加 对大多病人提供重要益处对大多病人提供重要益处，增加可接受的危险，增加可接受的危险(ACTIVE-A)ACC/AHA/ESC 2019 房颤治疗指南房颤治疗指南患者接受患者接受PCI时应时应暂停用暂停用VKA，以减少穿刺局部出血，以减少穿刺局部出血并发症，并发症，术后应尽快恢复术后应尽快恢复，并将，并将INR调节至治疗值。调节至治疗值。早期早期应用阿司匹林、波立维、华法林应用阿司匹林、波立维、华法
14、林三联三联抗栓治疗。抗栓治疗。之后维持应用波立维之后维持应用波立维75mg/天和华法林（天和华法林（INR 2-3）。）。波立维应用：波立维应用：BMS至少至少1个月，雷帕霉素洗脱支架至个月，雷帕霉素洗脱支架至少少3个月，紫杉醇洗脱支架至少个月，紫杉醇洗脱支架至少6个月，特殊病人应用个月，特殊病人应用12个月。个月。之后如果没有冠脉事件，单独应用华法林维持。与阿之后如果没有冠脉事件，单独应用华法林维持。与阿司匹林司匹林/波立维合用时，严密监测波立维合用时，严密监测INRII b/C长期口服抗凝药的患者长期口服抗凝药的患者(主要房颤患者主要房颤患者)冠脉支架术后抗血栓治疗专家共识冠脉支架术后抗血
15、栓治疗专家共识 1.首先评价患者的出血风险首先评价患者的出血风险门诊出血危险指数门诊出血危险指数（最高最高4分分）：如存在以下危险因素如存在以下危险因素每项计每项计1分分：年龄：年龄65岁、既往脑卒中病史、既往岁、既往脑卒中病史、既往出血史；出血史；如存在以下危险因素其中如存在以下危险因素其中任何一项计任何一项计1分分：红细胞比容：红细胞比容1.5mg/dL或糖尿病或糖尿病 评分为评分为0时时年出血风险为年出血风险为3%，为低危患者；，为低危患者；评分为评分为1-2时时年出血风险为年出血风险为8-12%，为中危患者；，为中危患者；评分为评分为3-4时时年出血风险为年出血风险为30-48%，为高
16、危患者。，为高危患者。2.之后结合冠心病临床情况和支架类型选择抗栓方案之后结合冠心病临床情况和支架类型选择抗栓方案:出血风出血风险险临床情况临床情况支架支架专专 家家 推推 荐荐 低、中低、中危危择期择期BMS 术后术后1个月个月：华法林华法林（INR 23）+阿司阿司匹林匹林（100mg/天）天）+氯吡格雷氯吡格雷（75mg/天）天）+PPI 之后之后：W（INR 23）。）。择期择期DES 术后术后3个月个月:（雷帕霉素支架）或（雷帕霉素支架）或6个月（个月（紫杉醇支架）紫杉醇支架）:三联三联+PPI 术后术后36月后月后-12个月：个月：W（INR 23）+C 之后：之后：W（INR 2
17、3）ACSBMS或或DES 术后术后6个月：个月：三联三联+PPI 术后术后612个月：个月：W（INR 23）+C 之后：之后：W（INR 23）高危高危（建议（建议仅应用仅应用BMS）择期择期BMS 术后术后24周：周：三联三联+PPI 24周后：周后：华法令华法令（INR 23）。）。口服抗凝新药开发口服抗凝新药开发西美加群西美加群（Ximelagatran）（）（II因子抑制剂）因子抑制剂）达美加群达美加群（Dabigatran）（II因子抑制剂）因子抑制剂）阿哌沙班阿哌沙班（Rivaroxaban）（X因子抑制剂）因子抑制剂）艾吡沙班艾吡沙班（Apixaban）（X因子抑制剂）因子抑
18、制剂）研发中的研发中的IIa因子抑制剂因子抑制剂XimelagatranDabigatran口服制剂口服制剂静脉制剂静脉制剂Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2019Hirudin Bivalirudin ArgatrabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenSPORTIF IIISPORTIF III：多中心、随机、临床试验（：多中心、随机、临床试验（34103410例）例）SPORTIF VSPORTIF V：多中心、随机双盲临床试验（：多中心、随机双盲临床试验（39223922例）例）入
19、选病人：至少有一个脑卒中危险因素的房颤患者入选病人：至少有一个脑卒中危险因素的房颤患者主要终点：脑卒中（缺血性、出血性）和体循环栓塞主要终点：脑卒中（缺血性、出血性）和体循环栓塞华法林组：华法林组：（INR 2.0-3.0INR 2.0-3.0）西美加群西美加群XimelagatranXimelagatran组：组：（36mg bid 36mg bid）主要终点事件发生率：主要终点事件发生率：XimelagatranXimelagatran低于华法林（低于华法林（p 0.05p 0.05）总出血事件发生率：总出血事件发生率：XimelagatranXimelagatran显著低于华法林（显著低
20、于华法林（p 0.01p 0.01）暂时性肝转氨酶升高：暂时性肝转氨酶升高：XimelagatranXimelagatran明显高于华法林明显高于华法林SPORTIFSPORTIFThe RE-LY Study:Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY达比加群与华法林在达比加群与华法林在18,113例房颤合并脑卒中例房颤合并脑卒中风险患者的对比研究风险患者的对比研究RE-LY StudyRE-LY:A Non-inferiority Trial房房颤颤伴伴1 危危险险因素因素无抗凝禁忌无抗凝禁忌证证 44个国家个国家951
21、个个 中心中心R华华法林法林(INR 2.0-3.0)N=6000达比加群前体达比加群前体 Etexilate 110 mg b.i.d.N=6000达比加群前体达比加群前体 Etexilate 150 mg b.i.d.N=6000前瞻、随机前瞻、随机10 有效性有效性终终点点=卒中或全身栓塞卒中或全身栓塞10 安全性安全性终终点点=大出血大出血开放盲法Baseline CharacteristicsCharacteristicDabigatran 110 mgDabigatran 150 mgWarfarinRandomized601560766022Mean age(years)71.4
22、71.571.6Male(%)64.363.263.3CHADS2 score(mean)0-1 (%)2 (%)3+(%)2.132.634.732.72.232.235.232.62.130.937.032.1Prior stroke/TIA(%)19.920.319.8Prior MI(%)16.816.916.1CHF(%)32.231.831.9Baseline ASA(%)40.038.740.6Warfarin Nave(%)49.949.851.4卒中或全身栓塞卒中或全身栓塞0.500.751.001.251.50达比加群 110 vs.华法林达比加群 150 vs.华法林No
23、n-inferiorityp-value0.0010.001Superiorityp-value 0.340.001Margin=1.46HR (95%CI)卒中或全身栓塞卒中或全身栓塞Cumulative Hazard Rates0.00.010.020.030.040.0500.51.01.52.02.5Dabigatran110Dabigatran 150Warfarin602258625718459328901322601558625710459329451385607659395779468230441429No.at RiskWD110D150Years所有颅内出血所有颅内出血Ye
24、ars Cumulative Hazard Rates0.00.010.020.030.0400.51.01.52.02.5Dabigatran110Dabigatran150Warfarin#at RiskYear 0.51.01.52.02.5D110D150W601559005771466630061420607659585817473530801451602258875759463229331343出血和临床净获益出血和临床净获益D 110mgD 150mgwarfarinD 110mg vs.WarfarinD 150mg vs.Warfarin大出血大出血2.7%3.1%3.4%0
25、.800.69-0.930.0030.930.81-1.070.31危机生命的大出血危机生命的大出血1.2%1.5%1.8%0.680.55-0.830.0010.810.66-0.990.04小出血小出血13.2%14.8%16.4%0.790.74-0.840.0010.910.85-0.970.005全部出血全部出血(Major+Minor)14.616.418.20.780.74-0.8390%power to show non-inferiority(apixaban vs warfarin upper bound of 95%CI 1.38)Warfarin/warfarin pl
26、acebo adjusted by INR/sham INR based on encrypted point-of-care testing device谢谢！谢谢！研发中的抗凝药物研发中的抗凝药物TFPI(tifacogin)FondaparinuxIdraparinuxRivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bPRT-054021XimelagatranDabigatran口服制剂口服制剂静脉制剂静脉制剂DX-9065aOtamixabanATAPC sTM(ART-123)Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2019TTP889Hirudin Bivalirudin ArgatrabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen
