1、同济大学附属东方医院 高勇生物标志物指导下的胃肠肿瘤免疫治疗P-AVS-2018.05-083 Valid Until 2020.05 2008年NEJM撰文，肿瘤免疫治疗得到聚焦2013年，Science将“肿瘤免疫治疗”列为十大科学突破的首位免疫治疗开启肿瘤治疗的新篇章CTLA-4：细胞毒T淋巴细胞相关抗原4PD-1：程序性死亡受体-1免疫检查点抑制剂National Cancer Institute Immunity.2013 Jul 25;39(1):1-10针对肿瘤免疫治疗，目前最为热门的靶点非针对肿瘤免疫治疗，目前最为热门的靶点非PD-1/PD-L1及及CTLA-4莫属莫属免疫治疗
2、：单药整体ORR不高，筛选合适人群至关重要AgentsTumorsNo.PhaseORRPD-1NSCLC122I11.5%Melanoma135I38%NSCLC129I21%Melanoma45I26%NSCLC53I23%NSCLC75I10%Melanoma55I17%NSCLC(二线)135III20%NSCLC(二线)292III19%NSCLC(二线,PD-L150%)139III30%NSCLC(二线,PD-L150%)151III29%CRC-Nivo14I1例MSI-H患者CR晚期CRC-Nivo19I0%晚期CRC-Nivo18I0%晚期CRC(PD-L11%）-pemb
3、ro23Ib1人MSI-H患者PRGastric and GJC-pembro259III11.6%Gastric and GJC-Nivo493III11.2%生物信息学人工智能肯定有效可能有效可能无效肯定无效dMMR/MSI-H+-PD-L1 IHC50%-TMB14 mut/Mb75 1%）患者的PFS和OS 结果未满足总生存主要终点（HR，0.82 95CI，0.66-1.03;p=0.042 单侧）Pembrolizumab单药冲击PD-L1阳性胃癌二线治疗失败PD-L11%的患者（26例）中，Nivolumab和安慰剂mOS分别为5.22月和3.83月，HR 051；PD-L11%
4、）晚期结直肠癌患者，接受Pembrolizumab治疗；MSI评估：22人为MSS，1人为MSI-H；只1人部分缓解，但为MSI-H患者PLoS One.2017 Dec 28;12(12):e0189848.小 结PD-L1不是一个完美的biomarker；PD-L1可以作为biomarker提示Pembro三线治疗胃食管肿瘤的疗效；PD-L1不能提示Pembro二线、Nivo三线治疗胃食管肿瘤的疗效；PD-L1表达阳性的肠癌接受PD-1医机制治疗几乎无应答；胃肠肿瘤免疫治疗biomarker免疫治疗优势人群筛选PD-L1dMMR/MSI-H其他（POLE、TMB）dMMR/MSI-H:错配
5、修复缺陷/高度微卫星不稳定MSI(microsatellite instability,微卫星不稳定):与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象；dMMR(Mismatch repair deficient,错配修复缺陷):参与DNA错配修复的基因发生突变，导致其蛋白功能缺陷，错配修复能力下降或缺失；MMR基因主要有MLH1,MSH2,MSH6,PMS2；1 MSI由于具有由于具有短串联重复短串联重复的结构特的结构特点，在点，在DNA复制时容易出错复制时容易出错2 MMR蛋白具有蛋白具有校对功能校对功能，在，在MSI复制
6、出错后修复相关的复制出错后修复相关的MSI错误错误3 MMR功能缺失后，功能缺失后，MSI复制错误复制错误无法修复，出现无法修复，出现MSI-H现象现象dMMR和MSI-H患者：90%一致性研究类型治疗药物靶向抗原纳入患者治疗疗效初步研究IpilimumabCTLA-43 例结肠癌2例SD,1例PDII期临床TremelimumabCTLA-445 例难治性CRC1人PRI期临床MDX-1106(Nivolumab)PD-114 例晚期CRC25例其他肿瘤患者1人持续CR，该患者为MSI-HI期临床BMS-936558(Nivolumab)PD-119 例晚期CRC无人缓解,1人因治疗死亡I期
7、临床BMS-936559PD-L118 例晚期CRC无人缓解Phase IbPembrolizumab(Keynote 028）PD-123 晚期CRC(PD-L11%）仅1人PR，该患者为MSI-H肠癌免疫治疗早期临床试验有效率几乎为0%Curr Colorectal Cancer Rep.2015 Jun 1;11(3):125-140.PLoS One.2017 Dec 28;12(12):e0189848.派姆单抗揭开肿瘤异病同治的“新纪元”2017年5月23日，FDA批准了Pembrolizumab用于治疗不可切除或转移的MSI-H或者dMMR型实体瘤的患者，而无需考虑肿瘤部位或组织
8、学；5 5项临床研究，项临床研究，1515种实体瘤，种实体瘤，N=149N=149；dMMR晚期实体瘤Pembrolizumab治疗，总体ORR 53%Science.2017 Jul 28;357(6349):409-41312种经至少一线治疗实体瘤(n=86)，接受派姆单抗治疗；总体ORR 53%，CR 21%；40例CRC患者中，5例CR，16例PR，ORR为52%；5例胃食管癌，3例CR，ORR为60%随访随访12.512.5个月个月CheckMate 142：Nivolumab单药或联合ipilimumab治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌CheckMate-142研究是一项多中
9、心、多队列、开放的II期临床研究，评估nivolumab单药或nivolumab联合ipilimumab治疗dMMR或MSI-H的复发或转移性结直肠癌患者的疗效和安全性队列1经1次既往治疗进展或不耐受的dMMR/MSI-HmCRC患者Nivolumab(3mg/kg)+Ipilimumab(1mg/kg)Q3W4剂 继而Nivolumab(3mg/kg)Q2W主要终点：研究者评估的ORR（RESIST 1.1）次要终点：设盲独立中心评估的ORR（BICR）和DCR(CR,PR和SD疾病控制12周以上)其他终点：安全性，耐受性，PFS，OS，标志物（PD-L1表达、BRAF/KRAS突变）和疗效
10、的关系Nivolumab(3mg/kg)Q2W4剂 继而Nivolumab(3mg/kg)Q2W队列2采用Dako 28-8 pharmDx 法评估PD-L1表达PD-L1阳性定义为任何强度的细胞膜染色1%根据当地指南由研究者检测BRAF和KRAS突变状态队列1(Nivo单药)：ORR为31.1%，69%的患者获得12周或更长时间的疾病控制队列2(Nivo联合ipi)：ORR为55%，80%的患者获得12周或更长时间的疾病控制CM142-Biomarker分析：dMMR/MSI-H mCRC患者接受免疫治疗，疗效不受PD-L1表达影响；BRAF/KRAS突变与否、无论患者有无Lynch综合征，
11、均可获缓解Lancet Oncol.2017 Sep;18(9):1182-1191.J Clin Oncol.2018 Jan 20:JCO2017769901.nivolumab单药nivolumab联合ipilimumab各实体瘤中，MSI-H（dMMR）比例UCEC，子宫内膜癌（n=437）;COAD，结肠腺癌（n=294）;STAD，胃腺癌（n=278）;READ，直肠腺癌（n=96）;KIRC，肾透明细胞癌（n=279）;OV，卵巢浆液性囊腺癌（n=63）;PRAD，前列腺腺癌（n=463）;LUAD，肺腺癌（n=480）;HNSC，头颈部鳞状细胞癌（n=506）;LIHC，肝细胞
12、癌（n=338）;LUSC，肺鳞癌（n=443）;BLCA，膀胱尿路上皮癌（n=253）;GBM，多形性胶质细胞瘤（n=262）;LGG，脑低级胶质瘤（n=513）;BRCA，乳腺浸润癌（n=266）;KIRP，肾乳头状细胞癌（n=207）;SKCM，皮肤黑色素瘤（n=268）;THCA，甲状腺癌（n=484）。Nat Med.2016 Nov;22(11):1342-1350.30%30%19%19%19%19%3%3%小 结dMMR/MSI-H可以作为biomarker提示PD-1抑制剂治疗全部实体瘤，包括胃肠肿瘤的疗效；相比PD-L1,dMMR/MSI-H在胃肠肿瘤免疫治疗中是更优的bi
13、omarker.胃肠肿瘤免疫治疗biomarker免疫治疗优势人群筛选PD-L1dMMR/MSI-H其他（POLE、TMB）POLE突变的MSS结直肠患者对pembrolizumab应答 81岁男性，结肠癌术后复发，检测为MSS,KRAS突变；化疗无法耐受，多次调整方案，联合贝伐，疾病进展；Foundation Medicine公司NGS检测，POLE突变，TMB高（122/Mb）(A)使用前(C)6个周期pembrolizumab使用后J Natl Compr Canc Netw.2017 Feb;15(2):142-147一位携带POLD1突变的pMMR胃癌患者PD-1治疗CR并持续缓解3
14、9个月2017 ASCO meeting；Geoffrey Yuyat Ku,et al.Abstract:4025回顾性分析90例胃食管癌患者（其中96%患者已接受2线化疗治疗）接受免疫治疗的疗效；其中1例携带POLD1突变的pMMR/MSS患者完全缓解并持续39个月；ResponsesBest responseN=90Complete response(CR)4(4%)Partial response4(4%)Stable disease12(13%)Progressive disease70(78%)uResponse rate=8%uDisease control rate=21%PO
15、LE/POLD1和MMR蛋白一样属于DNA修复系统对DNA复制和矫正具有重要作用POLE/POLD1突变引起DNA复制错误Nat Genet.2013 Feb;45(2):121-2POLE/POLD1和MMR蛋白同属DNA修复系统POLE突变肿瘤：TMB高，免疫原性强，更适合免疫治疗POLE突变肿瘤TMB高于无POLE突变肿瘤Genome Med.2017 Apr 19;9(1):34.TMB（肿瘤突变负荷）：肿瘤基因组去除胚系突变后每兆碱基的体细胞突变数目肿瘤的TMB越高1,2新抗原可能产生的越多1,2肿瘤免疫原性越高，T细胞反应和抗肿瘤反应越强2-5肿瘤细胞肿瘤细胞CD8+T cellN
16、KcellTumorTMB高的肿瘤免疫原性更强，更适合接受I-O治疗POLE突变的肠癌突变负荷高POLE基因在肠癌中的突变频率约为3%POLE突变的肠癌较MSI-H肠癌的突变负荷更高（150个 vs 中位50个）J Clin Oncol.2016 Jun 20;34(18):2141-7.Lancet Gastroenterol Hepatol.2016 Nov;1(3):207-216.POLE突变在右半、青年、男性更频繁POLE突变与MMR-D互斥，即POLE突变常在微卫星稳定的肠癌中发生POLE突变的肠癌临床病理特征对Pemro治疗dMMR实体瘤II期临床研究的部分患者进行WES测序分析
17、发现9位dMMR患者平均有1782个突变，共有578个突变相关新生抗原；6位pMMR患者平均有73个突变，共有21个突变相关新生抗原；较高的突变数量与较好的pembro响应有关突变负荷高的肠癌对抗PD-1治疗应答更好较高的突变数量和新生抗原数与较长的PFS相关N Engl J Med.2015 Jun 25;372(26):25092520.TMB高的胃食管癌免疫治疗临床获益显著该研究回顾性分析了接受PD-1/PD-L1/CTLA4抑制剂治疗的胃食管癌患者OS与TMB之间的关系；利用MSK-IMPACT NGS panel检测患者TMB高TMB（14 mut/Mb）患者比低TMB（14 mut
18、/Mb）获益更显著，2年OS率分别为60%和15%（P=0.094）2017 ASCO meeting；Geoffrey Yuyat Ku,et al.Abstract:4025 多个瘤种PD-1/PD-L1抑制剂治疗ORR与TMB正相关Nat Rev Cancer,2017.17(4):p.209-222.TMB在恶黑、肺癌、膀胱癌中可以预测免疫治疗疗效TMB是否能作为肠癌免疫治疗的Biomarker？小 结 POLE/POLD1突变肿瘤TMB高，免疫原性强，对PD-1抑制剂敏感；POLE/POLD1、TMB是潜在的免疫治疗biomarker我们开发的基于人工智能开发的我们开发的基于人工智能
19、开发的ImmunoscoreImmunoscore最后，不得不防的免疫治疗超进展特定基因扩增易导致肿瘤免疫治疗后的超进展（HP）Annals of Oncology(2017)28(suppl_5):v403-v427.10.1093/annonc/mdx376-1140PD 超进展（超进展（Hyperprogression，HP）定义）定义1.在免疫检查点抑制剂治疗后第一次评估时即进展，或TTP 2个月2.肿瘤体积增大超过50%3.肿瘤进展速度翻倍易发生超进展的相关基因扩增易发生超进展的相关基因扩增11q13（CCND1,FGF3,FGF4及FGF19）扩增MDM2/MDM4扩增EGFR扩增
20、总结与展望没有完美的没有完美的biomarker，胃肠肿瘤免疫治疗疗效预测的生物标志物检测未来模式，胃肠肿瘤免疫治疗疗效预测的生物标志物检测未来模式1.综合评估多个综合评估多个marker，扩大获益人群，扩大获益人群2.寻找其他更适合的寻找其他更适合的marker正向biomarker21较明确biomarkerPD-L1（并不完美）dMMR/MSI-H(FDA获批)3超进展markerPOLEPOLD1TMB、TNBTIL11q13(CCND1,FGF3,FGF4,FGF19)扩增MDM2/MDM4扩增扩增EGFR扩增.胃肠肿瘤免疫治疗疗效预测biomarkerPD-1抗体抗体SHR-121
21、0治疗微卫星高度不稳定（治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）晚期实体瘤的单臂单中心开放性临床研究晚期实体瘤的单臂单中心开放性临床研究曹*治疗过程（女性，26岁）dMMR/MSI-H2017-01初次诊断转化治疗FOLFOXIRI术后辅助化疗评估进展、二线方案化疗+靶向治疗17-01-13至至17-02-28手术切除评估进展2017.11.14PD1单抗临床研究17-03-17结肠癌（结肠肝曲，低分化腺癌）cT4N2M017-07-2517-09-26PD1使用后疗效评价肿瘤缩小35.2%PR使用前使用后4周使用后12周使用后20周2015-11初次诊断新辅助化疗CapeOX化疗 mFOLFOX6
22、手术探查16-01-29直肠癌（高分化腺癌）cT4N2M1(M:肝)16-07-26肝转移灶射频消融化疗 FOLFOXIRI16-04-28直肠癌根治术直肠癌根治术（DixonDixon）+骶前骶前转移病灶切除转移病灶切除pT4N2M1(MpT4N2M1(M：肝）：肝）辅助化疗 mFOLFOX6尹*治疗过程,男性，26岁dMMR/MSI-H2017-03化疗FOLFIRI肝转移瘤肝转移瘤（段）段）切除切除 腹腹腔内转移腔内转移病灶切除病灶切除 造口回纳造口回纳17-03-0917-11-15肝转移灶射频消融化疗 FOLFOXIRI17-07肿瘤复发肝转移、腹膜后淋巴结PR肿瘤复发肝多发转移17-07-19dMMRPD1临床研究PDPD1使用后评价肿瘤缩小 36%PR消融病灶使用前使用后4周使用后12周使用后20周
