1、新指南下血液病未确定IFD患者早期治疗的临床实践IFD诊断标准EORTC/MSG共识Ascioglu S,et al.Clin Infect Dis.2002 Jan 1;34(1):7-14;De Pauw B,et al.Clin Infect Dis.2008 Jun 15;46(12):1813-21曹江红,等.中国感染与化疗杂志,2008,8(5):321-3242002年：有关免疫缺陷患者IFD定义的国际共识2003年开始修订2008年：修订稿发表l 规定侵袭性真菌病确诊定义适用于任何患者，不考虑患者是否存在免疫缺陷的情况l 而临床诊断及拟诊定义仅适用于存在免疫缺陷的患者l 该指南
2、为了促进临床和流行病学研究，而不是用于指导临床治疗EORTC2008版诊断标准更严格大部分原定义“临床诊断和拟诊”的患者变更为“未分类”u结果显示，应用EORTC2008标准后，80.6%的possible IFD及75%的probable IFD均变更为“non-classifiable”。Med Mycol.2012 Jul;50(5):538-42n=155EORTC 2002Non-classifiableEORTC2008拟诊确诊临床诊断中国血液指南IFD诊断标准提出”未确定IFD”诊断分层中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志,2013,52(8):704-709;胡炯.中华内科杂
3、志,2013,52(8):710-711EORTC2008修改诊断标准引发的临床实践思索对于未分类患者的诊断和治疗策略还要进一步探索和明确诊断标准更加严格，带来更多的未分类患者不能满足IFD的诊断标准并不意味着不存在IFD，只是无足够的证据支持未分类患者的死亡率与确诊患者接近，高于拟诊患者话题一对于以上定义“未确定IFD”患者的流行病学，你是如何考虑的？中国CAESAR恶性肿瘤患者研究：曲霉菌和念珠菌是主要致病菌nCARCER研究是我国进行的一项多中心、前瞻性、观察性研究，共纳入4889例接受化疗的血液科患者。结果显示，在接受化疗的血液系统肿瘤患者中，确诊/临床诊断的侵袭性真菌病(IFD)的总
4、发病率为2.1%。n对感染患者进行检测，共识别出143株真菌菌株，其中最主要的致病菌为曲霉菌和念珠菌。1.Li YH，et al.Tumor Biol.(2014)35:5869587645.9%38.5%1.6%0.8%0.8%5.7%6.6%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%曲霉菌念珠菌肺孢子菌病隐球菌毛霉菌混合感染其他百分比（%）N=143株真菌菌株中国CAESARHSCT研究：51例明确病原体的确诊/临床诊断的患者曲霉菌71%/念珠菌28%1.Sun Y，et al.Biol Blood Marrow Transplant.2015;21(6):1117-2
5、6.30%曲霉菌,70.60%念珠菌,27.50%其他,1.90%HSCT感染患者中病原菌分布（%）N=51人nCAESAR-HSCT研究是国内大规模的、多中心、前瞻性观察性研究，从国内31家医院连续纳入了1401例接受HSCT（造血干细胞移植）的患者，其中108例（7.7%）患者确诊/临床诊断侵袭性真菌病，另有19%的患者拟诊IFD。n在108例确诊/临床诊断IFD的患者中，有51例患者找到真菌病原体，最主要的病原体为曲霉菌（36/51）和念珠菌（14/51）。肺部CT检查是中国临床最常用的IFI诊断方法 数据来源于“中国血液肿瘤和造血干细胞移植患者中侵袭性真菌感染的多中心前瞻性观察研究CA
6、ESAR研究”化疗组：共入组4192名患者，IFI的发生率为2.1%CAESAR study,unpublished data比例中国血液科85例确诊IFD的肺部影像学表现发表在中国医学杂志英文版的文献显示：85例确诊IFD的HSCT患者，侵袭性曲霉菌病（52例）侵袭性念珠菌病（19例）隐球菌病（14例）CT影像学在各个方面均无明显差异肺念珠菌病是否真的罕见？肺念珠菌病“罕见”的原因？基于尸检的调查结果可能低估肺念珠菌病的发病率肺穿刺活检9例纤支镜活检36例肺切除或胸腔镜活检9例尸检0例血培养或胸腔积液培养阳性115例（其中7例同时有组织学依据）肺念珠菌病的活检比例较低，如果仅以活检结果作为确
7、诊依据，可能低估其发病率合并严重基础疾病的患者较多，无法实施活检 81.5%合并慢性基础疾病 40.1%住ICU 30.9%接受机械通气治疗 30.2%留置中心静脉插管，35.8%留置尿管，42.6%留置胃管 全因病死率37.7%临床治疗中药物选择相对容易，临床医生进行活检的主动性差刘又宁.佘丹阳.中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.对于“未确定IFD患者”的流行病学：何时考虑念珠菌血症？疑似肺曲霉菌病？甚至，尽管肺念珠菌病“罕见”，是否要考虑这个可能？话题一讨论 针对未确定IFD患者的诊断治疗策略，您会参考何种治疗策略的循证医学？经验性治疗策略更经典？还是确诊治疗策略更精准
8、？话题二治疗方案治疗方案 预防预防早期治疗早期治疗诊断驱诊断驱动治疗动治疗目标治疗目标治疗-I III IIIIIIIIIVIV临床诊断确诊 影像学指征&临床症状无持续粒缺伴发热无临床特征（任何不符合EORTC/MSG 标准的新浸润影）CT证据(致密、边界清楚的病变，伴或不伴晕轮征；或空气新月征；或空洞不必需真菌检测结果阴性阴性生物标记物阳性或显微镜检查或痰培养阳性无生物标记物阳性或显微镜检查或痰培养阳性无 生物标记物阳性或显微镜检查或痰培养阳性组织培养或血培养阳性IFD的临床证据无无无无无有有有有有有IFI的真菌学检测证据无无有有无有有无有有有有1.Maertens J,Nucci M&J
9、P Donnelly.Haematologica 2012;97:325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订），中国内科杂志52卷，2013年8月真菌的诊断与治疗分层该类患者如何治疗？20082008年IDSA曲霉菌治疗指南：诊断驱动治疗策略是经验性治疗策略的一种延伸抢先抗真菌治疗（现在称诊断驱动治疗）是经验性抗真菌治疗的一种逻辑延伸，因为其对高危患者群的界定不仅仅基于持续发热与中性粒细胞减少（即感染的替代性标志物，如CT结果异常或曲霉菌抗原检测阳性）。由于接受经验性抗真菌治疗的患者中约40%有肺浸润，因此经验性治疗和抢先治疗措施之间存在相当大的重叠Walsh TJ,et
10、al.Clin Infect Dis.2008 Feb 1;46(3):327-60对于“未确定IFD患者”的治疗策略：当前的证据及系列指南提示，对于“诊断驱动治疗”策略并没有给予特别清晰的定义以及推荐，原因是“并没有太多研究能够证实诊断驱动”相比“经验性治疗”策略，更能提高患者的生存率 所以，诊断驱动治疗策略当前是否可以认为是对于哪些“可以等待的疑似患者”，经验性治疗策略的一种延伸？话题二讨论针对未确定IFD患者中，最常见的“影像学不典型”类患者，临床实践中如何进行药物选择？话题三 未确定IFD患者的治疗策略探讨按照新指南的诊断标准，这部分患者被排除在拟诊标准之外，但这部分未确定患者在临床中
11、广泛存在且接受治疗；未确定患者的治疗需要规范 针对这部分患者，目前尚没有更多的RCT研究证据。然而，治疗的需要和药物的选择仍然引起临床医生的更多关注，未来期待有更多的临床研究去帮助这类患者群获得更多的科学依据；未确定患者治疗的RCT证据较少 基于现有一些证据，以及经验性治疗研究的结果作为参考，卡泊芬净，两性霉素B脂质体等药物，都可以作为这部分患者的治疗选择现有药物需要进一步验证疗效和安全性法国血液科真菌流调研究：卡泊芬净是“未确定”患者治疗中最主要抗真菌药物Herbrecht R,et al.J Antimicrob Chemother.2012 Nov;67(11):2731-8注：应用脂质
12、体两性霉素B的患者中大多数（63.6%）为未成年患者 卡泊芬净在成年患者中应用比例最高（32.47%）患者比例未确定患者抗真菌药物应用比例中国对未确定IFD患者的治疗临床研究探索u回顾性分析141例急性白血病患者，属于为未确定IFD患者，根据患者情况分为高风险和标准风险组，分别给予1-2周的静脉卡泊芬净治疗，然后转换为口服伏立康唑，探索此类患者最佳的抗真菌治疗疗程和策略 Future Microbiol.(2015)10(2),161168 未确定IFD患者采用卡泊芬净治疗总体应答率75.9%同时达14天疗程对于高风险患者更获益P=0.01P=0.19高风险组采用2周疗程应答率更高，而标准风险
13、组采用2周疗程应答率与1周疗程无差别，提示高风险患者需要更长疗程，而标准风险患者应该采用短疗程，缩短住院时间，节省费用和降低药物抵抗风险 Future Microbiol.(2015)10(2),161168 MSD在新指南指导下展开了HOPE研究：中国血液科患者多中心回顾性探索卡泊芬净治疗肺部真菌感染的研究HOPE研究主要结果704例患者，卡泊芬净治疗肺侵袭性真菌病的总体良好有效率为57%，疗效确切；研究结束时总体生存率为90.9%，生存率高。卡泊芬净的中位治疗时间在14天左右，提示充足的真菌治疗疗程对疗效非常重要。粒细胞在治疗过程中是否恢复对治疗有效率有显著影响HOPE研究价值探讨 本研究
14、是我国首个多中心参与的、观察卡泊芬净在真实临床环境下对肺部IFD治疗有效性的研究，研究结果除了提供卡泊芬净疗效的初步情况外，还反映了临床实践中存在的问题，对提高临床治疗质量有一定的参考作用本研究得到的CAS疗效与国外报道相近类似的研究报道的有效率在45-77%之间纳入研究的患者类型、诊断级别和疗效判定终点等对有效率都有影响未确定患者的治疗缓解率为57%，与IFD的有效率相近未确定患者在本研究中占82%，这些患者中很可能有相当一部分患者因病史记录不全而归为“未确定患者”,或未进行必要的诊断和检查在临床上不应忽视这部分患者的诊断和治疗有相当部分患者用药时间7天，且无合理的理由，这部分患者总体抗真菌
15、治疗效果较差，提示可能需加强抗真菌药物的规范使用对于“未确定IFD患者”的治疗药物选择：这类患者选择治疗药物时需要考虑哪些因素？基于刚刚介绍的卡泊芬净在国内的临床探索，您觉得哪些临床表现的患者会从中受益？话题三讨论未确定IFD患者临床实践总结由于这部分患者具有念珠菌感染，曲霉菌病，甚至肺念珠菌病的可能性，临床治疗尽量广覆盖经验性治疗策略和诊断驱动治疗策略，可以作为早期抗真菌治疗的一种有效手段，证据参考可以重叠在新指南指导下卡泊芬净继续探索在未确定IFD患者的临床治疗实践，在国内收获越来越多的临床数据，进一步奠定了应用的循证医学针对这部分患者，目前尚没有更多的RCT研究证据。然而，治疗的需要和药物的选择仍然引起临床医生的更多关注，未来期待有更多的临床研究去帮助这类患者群获得更多的科学依据；
