1、心力衰竭的药物治疗 第1页，共49页。心力衰竭的定义美国心脏协会（AHA）：一种复杂的临床综合征指各种心脏病损害了其射血功能，在临床上主要表现为气促、疲劳和体液驻留导致工作能力和生活质量下降。心力衰竭：伴有临床症状的心功能不全。充血性心力衰竭：因心衰时常伴有肺/体循环的被动性充血。第2页，共49页。心力衰竭 经验与问题！？自从1785年英国开创了用洋地黄治疗心力衰竭以来，已经过去了200余年。在这当中，已发展了多种治疗心力衰竭的方法，并取得了一定的临床效果。然而，到目前为止，心力衰竭仍是心血管疾病领域内最重要最棘手的难题之一。随着人群老龄化，心力衰竭患病率日益增长，严重危害着人类的健康。所以，
2、对心力衰竭的治疗不得不引起临床医生的关注。第3页，共49页。心衰的诊断标准标准：（1）有心衰的临床症状（休息和运动时）；（2）有心功能不全的客观依据（休息时）；（3）对心衰治疗有反应。其中第3条在诊断有怀疑时参考。舒张功能不全：（1）有充血性心衰的症状和体征；（2）左室收缩功能基本正常（LVEF=45）；UCG有舒张功能异常的依据（如E/A比值下降）。第4页，共49页。心室重构（ventricular remodling)心室由于心肌损伤（包括心肌梗塞、中毒、炎症和代谢异常）或负荷（容量或压力）增加所产生的大小、形状和组织结构的变化过程，主要是心肌组织肥厚、坏死和纤维化，左心室进行性扩大和收缩
3、功能降低，最终导致心力衰竭和死亡。第5页，共49页。心力衰竭治疗的历史回顾 近20多年来，继对心肌舒缩功能生理过程的研究，随着对心衰病理生理和发病机理的深入探索，使心衰的治疗方针和对策发生了根本变化。1989年有学者将40余年来心力衰竭的治疗分为五个阶段。第6页，共49页。心力衰竭治疗的五个阶段第一阶段（19481968）第二阶段（19681978）第三阶段（19781988）第四阶段（1988?）第五阶段（?）第7页，共49页。第一阶段（19481968）这20年是洋地黄和利尿剂的应用时代。认为心衰的主要改变在心肾，洋地黄作为正性肌力药物应用，增强心肌收缩力；应用利尿剂消除水肿，降低心脏前负
4、荷。第8页，共49页。第二阶段（19681978）这10年是血管扩张剂的应用时代。这一时期人们认识到，心衰时心脏与周围循环系统之间的相互作用发生紊乱，心排血量减少导致交感神经活性增加及肾素血管紧张素醛固酮系统（RAS)激活，进一步增加外周阻力和促发水钠潴留，加重心脏的前后负荷，从而形成恶性循环。血管扩张剂可打断此恶性循环，降低心脏负荷，增加心排量，减轻肺淤血，还可提高存活率。常用药物有受体阻滞剂、硝酸酯类、小动脉扩张剂及钙通道阻滞剂等。第9页，共49页。第三阶段（19781988）这10年是非洋地黄类新型正性肌力药的应用时代。主要有以下三类药物：（1）受体激动剂（多巴酚丁胺等）；（2）钙增敏剂
5、:使心肌收缩成分对钙敏感性增高，而不增加细胞内钙浓度，理论上较符合生理情况，但目前临床上无供应的药物（3）磷酸二酯酶抑制剂：如氨力农、米力农等，因有严重副作用和增加死亡率，长期应用已被否定，仅限于对难治性心衰、慢性心衰的急性加重期和心脏移植术前病人短期支持之用。第10页，共49页。第四阶段（1988?)为维护衰竭心脏阶段。以往认为心衰的发生是不可避免的。现在认为，合理的治疗可以改善预后，提高生活质量，降低病死率。维护衰竭心脏有以下三类药物：（1）ACE-I;（2）-受体阻滞剂；（3）醛固酮拮抗剂（安体舒通等）。第11页，共49页。第五阶段（？）为展望阶段，如通过改变异常基因产物合成纠正心肌本身
6、的异常，血管紧张素受体拮抗剂、内皮素拮抗剂和血管肽酶抑制剂等治疗。第12页，共49页。心衰的治疗经历 l70年代针对心脏收缩功能异常的强心利尿l80年代针对血流动力与周围血管阻力异常的扩血管 l90年代阻断神经内分泌恶性循环，保护衰竭心脏的ACEI和-受体阻滞剂治疗。第13页，共49页。心力衰竭的分级治疗方针（一）心力衰竭的阶段（一）心力衰竭的阶段l无症状性心力衰竭（silent heart failure SHF）l充血性心力衰竭（congestive heart failure CHF）l难治性心力衰竭（refractory heart failure RHF）第14页，共49页。（二）分
7、级治疗方针 无症状期：控制危险因素，如戒烟、控制体重、治疗高脂血症与高血压。心梗后、主闭和二闭病人可用ACEI。症状期：限制体力活动、限制钠盐摄入4g-2g和联合使用利尿、扩血管、强心与受体阻滞剂。难治期：静滴正性肌力药物和血管扩张剂如多巴胺、多巴酚丁胺、硝普钠、酚妥拉明、硝酸酯类等。胸穿、腹穿、超滤或透析为机械性去除水肿的方法。第15页，共49页。纽约心脏学会的心力衰竭的分级NYHA I 活动时无症状NYHA I中度活动时，体力活动能力下降NYHA III 轻度体力活动时，体力活动能力明显下降，但休息时无症状NYHA IV 休息时有症状第16页，共49页。lNYHA I 控制危险因素，ACE
8、I抑制剂lNYHA I I ACEI抑制剂，利尿剂，B受体阻滞剂，用或不要地高辛。lNYHA III ACEI抑制剂，利尿剂，B受体阻滞剂，地高辛。lNYHA IV ACEI抑制剂，利尿剂，地高辛，醛固酮受体拮抗剂，病情稳定后，谨慎使用B受体阻滞剂。第17页，共49页。补充方案A级：无心血管疾病的客观依据B级：有轻度心血管疾病的客观依据C级：有中度心血管疾病的客观依据D级：有重度心血管疾病的客观依据第18页，共49页。Killip分级（心肌梗死时）I级：无罗音（无心力衰竭）II级：罗音在下半肺野，可有第三心音（轻、中度心衰）III级：罗音超过一半肺野（肺水肿）IV级：心源性休克第19页，共49
9、页。Forrester分型（血液动力学分型）分型 肺淤血 灌注 PCWP CI 治疗原则 水肿 不足 kPa(mmHg)L/(min.m2)I 2.2 镇静、监测II 2.4(18)2.2 利尿、扩血管 III =2.4(18)2.4(18)=2.2 扩血管、强心、辅助循环第20页，共49页。心力衰竭第一线药物标准1.迅速控制症状；2.降低死亡率；3.改善心力衰竭的自然病程；4.安全而且耐受良好。以上四项最根本的还是控制症状和延长寿命两项，可备选的一线药物主要有利尿剂、血管扩张剂、正性肌力药物和受体阻滞剂。第21页，共49页。药物治疗对症状和寿命的影响药物 对症状的影响 对寿命的影响转换酶抑制
10、剂（ACE-I）有益 有益噻嗪类/髓袢利尿剂 有益 不明硝酸酯类+肼苯哒嗪 不定 可能有益洋地黄 有益 无益受体阻滞剂 有益 有益氨氯地平、非络地平 有益 不明磷酸二酯酶抑制剂 不定 有害第22页，共49页。心力衰竭的基本药物治疗（一）血管扩张剂（二）利尿剂（三）洋地黄类制剂（四）受体阻滞剂第23页，共49页。（一）血管扩张剂1.作用机理 心力衰竭的发生不仅是由于心脏本身收缩、舒张功能的减损，而且伴有前后负荷加重。血管扩张剂可以通过对阻力血管和容量血管的直接或间接作用，有效地减轻心脏的负荷，并解除心力衰竭时的交感神经兴奋性过高所造成的一系列不良后果。第24页，共49页。2.分类 根据药物的血液
11、动力学特点,分为：（1）扩张静脉为主；（2）扩张小动脉为主；（3）均衡地扩张小动脉和静脉。第25页，共49页。3.常用药物和剂量 药物 剂量及用法卡托普利 6.25-50mg p.o.q8h依那普利 2.5-10mg p.o.q12h 奎那普利 10-80mg p.o.q.d.赖诺普利 2.5-20mg p.0.q12-24h雷米普利 1.25-5mg p.o.q.d.氯沙坦 25-50mg qd第26页，共49页。3.常用药物和剂量硝酸甘油 0.2-10ug/kg/minIV 0.5mg含化消心痛 10-60mg p.o.q.i.d硝普钠 0.1-3ug/kg/min IV硝苯地平 10-3
12、0mg p.o.t.i.d氨氯地平 5-10mg p.o.q.d.非洛地平 5-10mg p.o.q.d多巴酚丁胺 2-20ug/kg/min IV酚妥拉明 0.05-0.3mg/min IV第27页，共49页。4.合理使用要点(1)各种病因所致的慢性心力衰竭，在血容量正常，有足够静脉回流的前提下，都可应用血管扩张剂。(2)初始剂量宜小，逐渐增至最大耐受量，以达到最佳临床效果。(3)某些药物可致体液潴留，应加利尿剂或醛固酮拮抗剂。(4)不宜突然停药，以防反应性血管收缩。第28页，共49页。（二）利尿剂l优点：1.符合第一线药物的疗效标准；2.发挥作用快，使呼吸困难和水 肿在数小时至数天消失。l
13、缺点：1.单独使用不能长期稳定病情；2.对神经体液和代谢方面有不利影响。(但安体舒通在新近完成的RALES研究中显示，长期使用能显著地降低死亡率。)第29页，共49页。1.常用的利尿剂 强效（袢类）中效（噻嗪类）弱效（潴钾类）第30页，共49页。2.利尿剂使用的注意事项 1.掌握指征，避免滥用 2.间断用药，提高疗效 3.随时调整利尿剂的应用 4.寻找并确定利尿剂失效的原因 第31页，共49页。1.掌握指征，避免滥用轻度心衰用噻嗪类；中度心衰用噻嗪类+潴钾类，效果不好时改用袢类；重度心衰用袢类+潴钾类；极重度心衰用噻嗪类+潴钾类+袢类利尿剂，同时可使用氨茶碱和肾上腺皮质激素等以增强利尿剂效果。
14、第32页，共49页。2.间断用药，提高疗效 各种利尿剂必须间断使用，如服药34天，停药34天，使机体有一段电解质恢复的时间，这是提高和维持疗效的合理用药方法。第33页，共49页。3.随时调整利尿剂的应用应用利尿剂过程中，尤其在应用强效利尿剂时，更应严密观察临床症状，体症（BP、HR），记录液体出入量，每日测体重，定期进行血电解质，酸碱平衡及肾功能测定等。如尿量明显增多，应暂停药观察。如数日内体重增加12kg，则应增加用药剂量。注意电解质紊乱，尤其是低钾、高钾、低钠及低镁等，并予以及时纠正。第34页，共49页。4.寻找并确定利尿剂失效的原因（1）休息不够充分。（2）用药方法不当 各种利尿剂未能间
15、断用药；用药剂量不足；严重胃肠道淤血水肿或频繁呕吐者，口服药物不能吸收或吸收显著减少，均影响疗效。（3）严重电解质紊乱。（4）肾血流量降低。（5）摄入钠过多。第35页，共49页。4.寻找并确定利尿剂失效的原因（6）同时有并发症，如维生素B1 缺乏，肝肾功能不良，严重贫血及低蛋白血症等存在。（7）严重低氧血症及高二氧化碳血症。（8）同时应用降低利尿剂作用的药物，如消炎痛，阿司匹林，苯妥英钠及镇静催眠剂。（9）体质衰弱 心力衰竭迁延日久，尤其多见于慢性肺心病患者，因肾上腺皮质长期供血不足，使其功能减退而对利尿反应较差。第36页，共49页。关于醛固酮受体拮抗剂醛固酮可促使心肌间质纤维化、激活交感神醛
16、固酮可促使心肌间质纤维化、激活交感神经系统，这种不良影响独立于血管紧张素经系统，这种不良影响独立于血管紧张素II，因此，抑制醛固酮的作用也是抗心室，因此，抑制醛固酮的作用也是抗心室重构的重要方面。最常使用的制剂是螺内重构的重要方面。最常使用的制剂是螺内酯，新型制剂依普利酮副作用较小。酯，新型制剂依普利酮副作用较小。第37页，共49页。醛固酮受体拮抗剂适应征：心功能心功能IIIIV级患者级患者心肌梗死后左室心肌梗死后左室EF值降低者。值降低者。第38页，共49页。不良反应：l高钾血症；高钾血症；l男子乳房发育。男子乳房发育。第39页，共49页。醛固酮受体拮抗剂使用建议：l1、螺内酯每日、螺内酯每
17、日20mg适用于大多数患者；适用于大多数患者；l2、开始治疗前血钾应、开始治疗前血钾应5.0mmol/L、血、血肌酐肌酐220 mol/L；l3、治疗过程中应密切监测血钾和肌酐；、治疗过程中应密切监测血钾和肌酐；l4、与泮利尿剂、与泮利尿剂、ACEI合用较为安全；合用较为安全；l5、发生腹泻或停用泮利尿剂时也应停用、发生腹泻或停用泮利尿剂时也应停用螺内酯。螺内酯。第40页，共49页。（三）洋地黄类制剂通常认为心力衰竭伴房颤或房扑室率快时使用洋地黄制剂最合适，这一点已无争议。然而自本世纪初以来，对于心衰病人窦性心律时应用洋地黄类制剂的有效性一直存在着争论。70年代和80年代初有几个小规模试验对轻
18、到中度心衰窦性心律时的地高辛有效性提出了质疑。然而近10年来，一系列随机双盲对照研究结果表明，主要由于收缩功能障碍所致心衰时，不管是单独使用还是与扩血管剂一起用，洋地黄能使窦性心律心衰病人心功能改善。第41页，共49页。临床依据 PROVED和RADIANCE两个多中心试验观察了轻中度心衰病人病情稳定时（NYHA II-III,LVEF0.35）停用地高辛后对病情的影响。结果证明ACEI、利尿剂与洋地黄三药合用 效果最好。三药合用已成为最佳治疗方案，可用于大多数心衰患者。但洋地黄能否降低死亡率，上述试验尚不能回答。第42页，共49页。临床依据为此NHLBI组织了一个大样本临床试验，名为DIG试
19、验。有6800例病人，LVEF45%，同时服用ACEI和利尿剂，另外988例病人有心衰史，但LVEI45%。总共7788例病人随机分成地高辛和安慰剂对照组。随防3-5年（平均37月）。结果地高辛确能缩短因心衰加重而入院的住院时间，但因心衰恶化而死亡发生率的降低可能被心律失常所致死亡率的增加抵消，所以总死亡率两组相同。第43页，共49页。应用洋地黄的目的尽管曾对洋地黄临床应用存在分歧，但若在明确为收缩功能不全引起心衰时，合理正确应用洋地黄还是可以达心衰治疗的三个目的：即缓解症状，提高运动耐力和提高生活质量，只是不能降低死亡率。第44页，共49页。（四）受体阻滞剂心衰时心肌-受体的变化主要为:受体
20、下调，受体数目减少，心室肌受体密度下调（1 变化为主）；心肌受体-G蛋白-腺苷酸环化酶（RGC）复合物异常，受体与结合蛋白G脱偶联，从而受体对儿茶酚胺失敏。第45页，共49页。1.受体阻滞剂的有益作用1.保护心肌免受儿茶酚胺直接损害；2.使受体密度上调，恢复交感神经对衰 竭心脏的支持作用，阻断恶性循环；3.间接阻断RAS；4.减慢心率，减轻心肌张力，改善心肌 顺应性及降低心肌氧耗。第46页，共49页。2.临床依据 1.倍他乐克治疗扩张性心肌 病研究。结果显示心衰治疗中在常规方 法基础上加用倍他乐克,可使死亡率下 降35%结果显示心衰治疗中在常规方法基础上加用倍他乐克,可使死亡率下降 35%。2.哥白尼研究(COPERNICUS)，即前瞻性随机累计生存研究,研究目的为确定卡维地洛对重度心衰病人死亡率的影响。结果总死亡率降低35。第47页，共49页。3.目标剂量(国外)l 药物 阻滞部位 初始剂量 目标剂量 l美托洛尔 1 12.525mgqd 200mgqdl比索洛尔 1 12.5mgqd 100mgqdl卡维地洛 1 2 1 3.125mgbid 6.2525mgbid l我国病人的合适剂量有待研究。第48页，共49页。谢谢第49页，共49页。
