1、第一节第一节 中药成分代谢化学的概念和任务中药成分代谢化学的概念和任务 中药成分代谢化学是研究中药有效成分在动中药成分代谢化学是研究中药有效成分在动物及人体内代谢反应的一门学科物及人体内代谢反应的一门学科中药药理学中药药理学 中药成分中药成分 机体机体中药代谢化学中药代谢化学 机体机体 中药成分中药成分 代谢产物代谢产物 第一章第一章 总论总论中药化学中药化学中草药成分化学中草药成分化学 与化学结合与化学结合 中草药药物化学中草药药物化学 与化学结合与化学结合 构效关系、全合成构效关系、全合成中草药生物化学中草药生物化学 与生物学结合与生物学结合 生合成生合成中草药成分代谢化学中草药成分代谢化
2、学 与生命学科结合与生命学科结合 的交叉学科的交叉学科研究内容：研究内容：1.1.中药成分在机体内发生代谢反应的组中药成分在机体内发生代谢反应的组 织、器官、部位及代谢反应发生的条件。织、器官、部位及代谢反应发生的条件。2.2.代谢产物的定量分析及原形成分和代谢代谢产物的定量分析及原形成分和代谢 产物在体内或某组织器官的动态变化。产物在体内或某组织器官的动态变化。3.3.代谢反应的机理及代谢途径。代谢反应的机理及代谢途径。4.4.代谢产物的药效评价，新药的设计创新。代谢产物的药效评价，新药的设计创新。5.5.代谢产物的提取分离、精制及结构测定。代谢产物的提取分离、精制及结构测定。6.6.新的代
3、谢化学研究方法的探讨。新的代谢化学研究方法的探讨。第二节第二节 中药成分代谢化学的目的和意义中药成分代谢化学的目的和意义 中药代谢化学是研究，整理提高祖国医药遗产的中药代谢化学是研究，整理提高祖国医药遗产的现代科学之一。对阐明中药的有效性，探讨有效成分的现代科学之一。对阐明中药的有效性，探讨有效成分的作用原理，解释中药复方配伍的合理性，阐明中医辩证作用原理，解释中药复方配伍的合理性，阐明中医辩证施治的科学内涵等都具有重要意义。此外，也是中药成施治的科学内涵等都具有重要意义。此外，也是中药成分药代动力学和生物利用度研究的基础和前提。中药成分药代动力学和生物利用度研究的基础和前提。中药成分代谢化学
4、的研究还为新的活性成分的发现、新药合成分代谢化学的研究还为新的活性成分的发现、新药合成及新的前体药物的研制提供可贵的理论和实践的依据。及新的前体药物的研制提供可贵的理论和实践的依据。总之，中药代谢化学的研究是中药研究中不可少的手段。总之，中药代谢化学的研究是中药研究中不可少的手段。在中药研究向纵深发展过程中，必将发挥更大的作用。在中药研究向纵深发展过程中，必将发挥更大的作用。一、中药成分的有效性与代谢化学一、中药成分的有效性与代谢化学 经数千年来的临床实践证明中药是有经数千年来的临床实践证明中药是有效的。但有许多中药在用现代药理学或生物效的。但有许多中药在用现代药理学或生物学的方法试验时常常得
5、出无效的结论。这是学的方法试验时常常得出无效的结论。这是由许多原因造成的。其中包括实验方法不妥由许多原因造成的。其中包括实验方法不妥当。有时是因为对有效成分的体内代谢不清当。有时是因为对有效成分的体内代谢不清所造成的。所造成的。黄芩具有清热解毒作用，临床应用表明其疗效确黄芩具有清热解毒作用，临床应用表明其疗效确切，其中所含的主要成分是黄芩苷及其苷元黄芩素。切，其中所含的主要成分是黄芩苷及其苷元黄芩素。药理实验表明黄芩苷及其苷元黄芩素本身并无解热作药理实验表明黄芩苷及其苷元黄芩素本身并无解热作用。经对黄芩苷的代谢研究表明，黄芩苷本身并不被用。经对黄芩苷的代谢研究表明，黄芩苷本身并不被体内吸收体内
6、吸收,黄芩苷在体内是首先被代谢成苷元黄芩素，黄芩苷在体内是首先被代谢成苷元黄芩素，然后吸收到体内然后吸收到体内,在体内黄芩素再进一步代谢成具有在体内黄芩素再进一步代谢成具有明显的解热作用的酚酸类化合物。明显的解热作用的酚酸类化合物。OOHHOAGlcOOOOHHOHOO酚酸类 对黄芩苷的代谢研究结果不仅说明黄对黄芩苷的代谢研究结果不仅说明黄芩苷是黄芩中的清热解毒的有效成分芩苷是黄芩中的清热解毒的有效成分,而而且也说明在制定黄芩的质量标准时不仅且也说明在制定黄芩的质量标准时不仅要控制黄芩苷的含量要控制黄芩苷的含量,而且还要控制黄芩而且还要控制黄芩素的含量。因为黄芩素在体内吸收迅速素的含量。因为黄
7、芩素在体内吸收迅速,可以很快发挥疗效，而黄芩苷则可慢慢可以很快发挥疗效，而黄芩苷则可慢慢的代谢成黄芩素，维持血中的黄芩素所的代谢成黄芩素，维持血中的黄芩素所需的有效血药浓度，以达到延长药物的需的有效血药浓度，以达到延长药物的作用时间。作用时间。OOOGClHOOHOHOOCOOHHOHO3,4 秦皮具有清热利湿作用，在临床上用于治疗细菌秦皮具有清热利湿作用，在临床上用于治疗细菌性痢疾性痢疾效果效果良好。秦皮中的主要成分是秦皮苷，体良好。秦皮中的主要成分是秦皮苷，体外抑菌试验表明该成分几乎没有抑菌作用。通过对外抑菌试验表明该成分几乎没有抑菌作用。通过对秦皮苷的代谢研究发现该成分经口服后，在肠中被
8、秦皮苷的代谢研究发现该成分经口服后，在肠中被代谢成秦皮乙素及代谢成秦皮乙素及3 3、4-4-二羟基苯丙酸，这两种代谢二羟基苯丙酸，这两种代谢物均显示较强的抑菌活性，而且这两种活性成分代物均显示较强的抑菌活性，而且这两种活性成分代谢生成的部位正是在该药发挥疗效（止痢）的部位谢生成的部位正是在该药发挥疗效（止痢）的部位肠道。由于生成的代谢物肠道。由于生成的代谢物“就地就地”发挥了抑菌作发挥了抑菌作用，起到了治疗痢疾的良好效果。用，起到了治疗痢疾的良好效果。大丁苷为大丁草中的主要成分，含量约为大丁苷为大丁草中的主要成分，含量约为1 12 2。该成分在体外无抑菌作用，但在动物体内有抗菌。该成分在体外无
9、抑菌作用，但在动物体内有抗菌作用，尤其对绿脓杆菌感染动物，可使作用，尤其对绿脓杆菌感染动物，可使5050以上动物以上动物存活。大丁苷经人肠道微生物代谢，得大丁苷元和大存活。大丁苷经人肠道微生物代谢，得大丁苷元和大丁双香豆精。大丁苷元和大丁双香豆精有较强的抗菌丁双香豆精。大丁苷元和大丁双香豆精有较强的抗菌活性。活性。OOOGlcCH3OOOHCH3OOHCH3OOHCH3OO二、中药有效成分的作用机理与代谢化学二、中药有效成分的作用机理与代谢化学番泻苷番泻苷 苷元苷元 大黄酸蒽酮（泻下）大黄酸蒽酮（泻下）三、药代动力学与代谢化学三、药代动力学与代谢化学 药代动力学亦称药物动力学，药物速度论。主要
10、是药代动力学亦称药物动力学，药物速度论。主要是研究药物在体内的运行速度。进行动力学的研究，首先研究药物在体内的运行速度。进行动力学的研究，首先要了解该药物在体内是以原形结构存在，还是代谢成新要了解该药物在体内是以原形结构存在，还是代谢成新的代谢产物。然后才能做代谢速度的研究。尤如果知道的代谢产物。然后才能做代谢速度的研究。尤如果知道某一反应速度必先了解该反应的本身一样。因此，可以某一反应速度必先了解该反应的本身一样。因此，可以说代谢化学的研究成果是药物动力学研究的基础和依据。说代谢化学的研究成果是药物动力学研究的基础和依据。四、生物利用度与代谢化学四、生物利用度与代谢化学OOHHOequol7
11、0%OOHHOOOHOHHOOOHHOOHOHdeidzein五、剂型改革与代谢化学五、剂型改革与代谢化学 中药的剂型改革是整理提高祖国医药学遗产的一项中药的剂型改革是整理提高祖国医药学遗产的一项重要研究工作。解放后，在中药剂型改革方面做了很多重要研究工作。解放后，在中药剂型改革方面做了很多工作，出现了许多中药新剂型，如中药注射液、气雾剂、工作，出现了许多中药新剂型，如中药注射液、气雾剂、片剂、胶襄、颗粒剂等等。取得了很大成绩，但也存在片剂、胶襄、颗粒剂等等。取得了很大成绩，但也存在不少问题。特别是在疗效方面，一些新剂型的疗效不如不少问题。特别是在疗效方面，一些新剂型的疗效不如传统剂型高等。保
12、证疗效是剂型改革必须坚持的原则。传统剂型高等。保证疗效是剂型改革必须坚持的原则。为了解决这个问题，要做大量的研究工作，其中包括有为了解决这个问题，要做大量的研究工作，其中包括有效成分代谢化学的研究。例如，已知大黄的泻下成分番效成分代谢化学的研究。例如，已知大黄的泻下成分番泻苷是在肠内代谢成苷元再经还原生成大黄酸蒽酮直接泻苷是在肠内代谢成苷元再经还原生成大黄酸蒽酮直接刺激肠壁发挥疗效的，如果要改成注射剂就不会产生泻刺激肠壁发挥疗效的，如果要改成注射剂就不会产生泻下作用。下作用。OHO艾叶：止咳、平喘艾叶：止咳、平喘-丁香烯丁香烯-丁香烯醇（有效）丁香烯醇（有效）六、新药的发现与代谢化学六、新药的
13、发现与代谢化学OH-丁香醇（毒性较前小）丁香醇（毒性较前小）某些有效成分在体内代谢后生成无效或低效某些有效成分在体内代谢后生成无效或低效的代谢产物，称为无效化代谢。明瞭无效化代谢的代谢产物，称为无效化代谢。明瞭无效化代谢途径后就可以从两方面开展创造新药的研究：途径后就可以从两方面开展创造新药的研究：1 1）结构改造，改变为较安定的结构使在体内不易发结构改造，改变为较安定的结构使在体内不易发生代谢变化而降低效果。生代谢变化而降低效果。2 2）寻找该代谢反应的）寻找该代谢反应的阻止剂，防止或减少无效化代谢。例如，前列腺阻止剂，防止或减少无效化代谢。例如，前列腺素素E E2 2（POEPOE2 2）
14、在体内受）在体内受15-15-羟基前列腺素脱氢酶羟基前列腺素脱氢酶（15-hyroxy PG Dehydrogenase:15-OHPGDH15-hyroxy PG Dehydrogenase:15-OHPGDH）的作用，转变成的作用，转变成15-15-酮酮-前列腺素前列腺素E E3 3（15-Keto 15-Keto PGEPGE2 2）而排出体外。抑制体内的这个代谢过程，）而排出体外。抑制体内的这个代谢过程，就可能延长利尿作用。就可能延长利尿作用。三川潮等就是以上述代谢研究结果为三川潮等就是以上述代谢研究结果为出发点，从中药中寻找抑制出发点，从中药中寻找抑制15-OH PGDH活性的成分。
15、结果从决明子（活性的成分。结果从决明子（Cassia Obtusifolia 种子）中追踪找到两个活性种子）中追踪找到两个活性成分：成分：Obtusin及及Obtusifolin,其其IC50分分别为别为1.06410-5M及及1.66610-5M。比合成的利尿药比合成的利尿药Furonmido强数倍。强数倍。七、中药毒理学与代谢化学七、中药毒理学与代谢化学CCNHOGlcGlcCCNHOHCHO 某些中药有毒，其毒性作用是怎样产生的？某些中药有毒，其毒性作用是怎样产生的？搞清毒性成分在体内的代谢过程是有助于阐搞清毒性成分在体内的代谢过程是有助于阐明毒性的产生机理并为消除或减少毒性提供明毒性的
16、产生机理并为消除或减少毒性提供科学依据。科学依据。苦杏仁苷苦杏仁苷HCNHCN杏仁腈杏仁腈GlC OCH2NNCH2OCycasinHOCH2NNCH3HN NCH3OOCH2N2 亚热带植物苏铁的种子。服用后会引起亚热带植物苏铁的种子。服用后会引起肝中毒乃至肝癌，这个原因也是通过有毒成肝中毒乃至肝癌，这个原因也是通过有毒成分的体内代谢研究而澄清的。苏铁种子中的分的体内代谢研究而澄清的。苏铁种子中的一种苷一种苷cycasin,cycasin,在肠内菌产生的在肠内菌产生的-葡萄糖葡萄糖苷酶的催化下水解生成苷元甲基氧化偶氮甲苷酶的催化下水解生成苷元甲基氧化偶氮甲醇（醇（methylazoxymet
17、hanolmethylazoxymethanol），后者在肝脏），后者在肝脏中分解脱去甲醇，最后生成重氮甲烷。中分解脱去甲醇，最后生成重氮甲烷。八、前体药物的创制与药物代谢研究八、前体药物的创制与药物代谢研究 前体药物就是将有活性的原药进行适当的结前体药物就是将有活性的原药进行适当的结构修饰和改造所制成的衍生物。这种衍生物（即构修饰和改造所制成的衍生物。这种衍生物（即前体药物）在机体内代谢转化成有活性的原药而前体药物）在机体内代谢转化成有活性的原药而发挥疗效。简言之，前体药物就是在体内经过代发挥疗效。简言之，前体药物就是在体内经过代谢转化而发挥药效的药物。事实上，许多中药有谢转化而发挥药效的药
18、物。事实上，许多中药有效成分本身就是一种大自然精工制作的前体药物。效成分本身就是一种大自然精工制作的前体药物。如番泻苷。其本身无泻下作用。口服后在机体内如番泻苷。其本身无泻下作用。口服后在机体内代谢转化成大黄酸蒽酮而发挥泻下药效。所以番代谢转化成大黄酸蒽酮而发挥泻下药效。所以番泻苷是大黄酸蒽酮的泻苷是大黄酸蒽酮的“天生天生”前体药物。前体药物。1.1.降低毒性降低毒性COOHOHCOOHOCCH3O()()()()OCH2OHHHOHHHOCOOOCCH3O()()2.2.靶向给药靶向给药己烯雌酚己烯雌酚 二磷酸酯二磷酸酯 己烯雌酚己烯雌酚 根据药物在体内的代谢规律，还可设计制造根据药物在体内
19、的代谢规律，还可设计制造靶向给药的前体药物，使有效成分在特定的组织靶向给药的前体药物，使有效成分在特定的组织部位（靶区）发挥作用。如癌组织中磷酸酯酶及部位（靶区）发挥作用。如癌组织中磷酸酯酶及酰胺酶的活性较正常组织高。将治疗前列腺癌有酰胺酶的活性较正常组织高。将治疗前列腺癌有效的已烯雌酚制备成二磷酸酯，口服后达到癌细效的已烯雌酚制备成二磷酸酯，口服后达到癌细胞组织时，酶解为已烯雌酚，药物浓度高于正常胞组织时，酶解为已烯雌酚，药物浓度高于正常细胞组织，故于靶处能充分发挥作用，同时减轻细胞组织，故于靶处能充分发挥作用，同时减轻了对其它组织器官的伤害。此外将存在于紫河车、了对其它组织器官的伤害。此外
20、将存在于紫河车、酸石榴中的有效成分雌二醇的羟基磷酰化，制得酸石榴中的有效成分雌二醇的羟基磷酰化，制得的雌二醇双磷酸酯也有同样效应。的雌二醇双磷酸酯也有同样效应。癌组织癌组织 氨基酸的氨基酸的r-谷氨酰化衍生物能在肾脏中大量的谷氨酰化衍生物能在肾脏中大量的积蓄并代谢。可利用积蓄并代谢。可利用r-谷氨酰基为载体，使含有谷氨酰基为载体，使含有氨基的药物进入肾脏。将氨基的药物进入肾脏。将L-多巴的氨基谷氨酰化，多巴的氨基谷氨酰化，生成生成r-谷氨酰谷氨酰-L-多巴。该前体药物给大鼠后，多巴。该前体药物给大鼠后，在肾脏中释出多巴，进一步经芳香氨基酸脱羧酶在肾脏中释出多巴，进一步经芳香氨基酸脱羧酶的作用转
21、变为多巴胺，从而增加肾脏血流量并排的作用转变为多巴胺，从而增加肾脏血流量并排出钠离子。因其在肾脏内释放，故不产生多巴胺出钠离子。因其在肾脏内释放，故不产生多巴胺引起的全身反应。这类引起的全身反应。这类r-谷氨酰化的氨基药物将谷氨酰化的氨基药物将成为有前途的肾脏专属性前体药物。成为有前途的肾脏专属性前体药物。r-谷氨酰谷氨酰-L-多巴多巴 L-多巴多巴 多巴胺多巴胺肾肾肾肾芳香氨基芳香氨基酸脱羧酶酸脱羧酶3.增强疗效增强疗效 有时，药物在肝脏的有时，药物在肝脏的“首过效应首过效应”、消化道、消化道中的各种酶系、微生物的作用下分解成无效或中的各种酶系、微生物的作用下分解成无效或低效物质。为低效物质
22、。为了了使有效成分在达到作用部位之使有效成分在达到作用部位之前尽可能的保持其活性不变、也常采取酯化，前尽可能的保持其活性不变、也常采取酯化，缩酮化等方法制备前体药物，来保护有效成分。缩酮化等方法制备前体药物，来保护有效成分。例如，维生素例如，维生素C C极易氧化分解，因结构中的极易氧化分解，因结构中的C C3 3及及C C2 2-羟基极不稳定之故，若导入酰基、苯甲酰基羟基极不稳定之故，若导入酰基、苯甲酰基或磷酰基等，就可以得到相当稳定的前体药物。或磷酰基等，就可以得到相当稳定的前体药物。九、中医辩证施治与代谢化学九、中医辩证施治与代谢化学血瘀：实证：桃仁承气汤血瘀：实证：桃仁承气汤 虚证：当归
23、芍药汤虚证：当归芍药汤 小桥的研究结果表明小桥的研究结果表明“实证实证”患者及患者及“虚证虚证”患者的肠内细菌丛的构成有显然的差别，患者的肠内细菌丛的构成有显然的差别，“虚虚证证”患者的患者的Veillbnella菌比菌比“实证实证”患者高出患者高出10倍，各种细菌酶的活性也不同，倍，各种细菌酶的活性也不同，“实证实证”患患者的者的-葡萄糖苷酶及葡萄糖苷酶及-葡萄糖醛酸苷酶的活性葡萄糖醛酸苷酶的活性高；相反高；相反“虚证虚证”患者的尿酶的活性高。患者的尿酶的活性高。十、中药方剂配伍的合理性研究与代谢化学十、中药方剂配伍的合理性研究与代谢化学 小柴胡汤中的成分柴胡皂苷类，有的是在小柴胡汤中的成分
24、柴胡皂苷类，有的是在体内转化成代谢产物才发挥疗效的。实验表明体内转化成代谢产物才发挥疗效的。实验表明胃酸的胃酸的pH值越低对柴胡皂苷的第一步代谢的速值越低对柴胡皂苷的第一步代谢的速度越快。小柴胡汤中配伍的干姜具有刺激胃酸度越快。小柴胡汤中配伍的干姜具有刺激胃酸分泌的作用。显然，干姜加入的目的之一至少分泌的作用。显然，干姜加入的目的之一至少是促进柴胡皂苷类在胃中的代谢，便于发挥疗是促进柴胡皂苷类在胃中的代谢，便于发挥疗效。同时柴胡皂苷的表面活性作用，又对干姜效。同时柴胡皂苷的表面活性作用，又对干姜的挥发油成分有助溶作用，促进挥发油类的乳的挥发油成分有助溶作用，促进挥发油类的乳化及吸收。化及吸收。
25、又如生脉散中的人参皂苷与五味子中的酸性成又如生脉散中的人参皂苷与五味子中的酸性成分及木脂素类成分之间的关系也有类似的情形。分及木脂素类成分之间的关系也有类似的情形。即五味子中的酸促进皂苷的水解及吸收，皂苷帮即五味子中的酸促进皂苷的水解及吸收，皂苷帮助木脂素类成分溶于汤剂并在体内促进吸收。助木脂素类成分溶于汤剂并在体内促进吸收。口服生大黄及番泻叶时可产生泻下作用，但口服生大黄及番泻叶时可产生泻下作用，但如果与西药抗菌素（如新霉素）合用，则几乎无如果与西药抗菌素（如新霉素）合用，则几乎无作用，是因为抗菌素抑制了肠内细菌丛，故而阻作用，是因为抗菌素抑制了肠内细菌丛，故而阻止了番泻苷在体内代谢成为活性
26、成分大黄酸蒽酮止了番泻苷在体内代谢成为活性成分大黄酸蒽酮的过程。可想而知，中西药是不能任意配伍使用的过程。可想而知，中西药是不能任意配伍使用的。总之，中药复方构成合理化的研究及中西药的。总之，中药复方构成合理化的研究及中西药正确配伍的研究是应通过多渠道多学科的协同研正确配伍的研究是应通过多渠道多学科的协同研究实现的，中药代谢化学是其中的一种手段。究实现的，中药代谢化学是其中的一种手段。第三节第三节 中药成分代谢反应类型中药成分代谢反应类型 中药有效成分在动物及人体的主要代中药有效成分在动物及人体的主要代谢反应可归纳为五类：氧化代谢、还原代谢反应可归纳为五类：氧化代谢、还原代谢、分解代谢、合成代
27、谢及其它代谢反应。谢、分解代谢、合成代谢及其它代谢反应。一、氧化代谢一、氧化代谢 药物在氧化酶等的作用下被氧化，生药物在氧化酶等的作用下被氧化，生成氧化代谢产物。这些反应主要发生在肝成氧化代谢产物。这些反应主要发生在肝脏。常见的反应有：脏。常见的反应有：（一）脂肪族化合物的氧化（一）脂肪族化合物的氧化 1 1饱和烃的氧化饱和烃的氧化 饱和烃的氧化是体内重要的代谢途径之饱和烃的氧化是体内重要的代谢途径之一。长链脂肪烃是肝微粒体一。长链脂肪烃是肝微粒体-羟基化酶的羟基化酶的典型底物，除在烷烃的典型底物，除在烷烃的位上可以氧化外，位上可以氧化外，在亲脂性分子更长的烷基取代基的次末端在亲脂性分子更长的
28、烷基取代基的次末端（1 1）上也可氧化，生成羟基化物，最）上也可氧化，生成羟基化物，最后进一步氧化成羧基。后进一步氧化成羧基。CH3(CH2)10COOHCH2OH(CH2)10COOH+CH3CHOH(CH2)9COOHOHOCOOHCH3OHOHOCOOHOHCOOH 如内源性的脂肪酸月桂酸（十二烷酸）在体内如内源性的脂肪酸月桂酸（十二烷酸）在体内经经-羟基化酶的催化发生羟基化酶的催化发生及及1氧化反应，氧化反应，生成生成12-羟基月桂酸（羟基月桂酸（5565）和）和11-羟基月羟基月桂酸（桂酸（3545）。再如前列腺素）。再如前列腺素PGE2在体内在体内代谢成二羧酸类代谢产物自尿中排出。
29、代谢成二羧酸类代谢产物自尿中排出。-羟基化酶不仅可氧化长链脂肪烃的羟基化酶不仅可氧化长链脂肪烃的位，位，对于短链烷烃的对于短链烷烃的位也可羟基化，但形成的量位也可羟基化，但形成的量较少，如巴比妥侧链的羟基化和戊巴比妥侧链较少，如巴比妥侧链的羟基化和戊巴比妥侧链的的1 1羟基化。羟基化。NHNHOOOH3CH2CH3CH2CNHNHOOOH2CH2CH3CH2CHONHNHOOOCHH3CH2CNHNHOOOCHH3CH2CH3CH2CH2CCH3CH3H2CHCOHH3C 体内肾上腺皮体内肾上腺皮质的甾体羟化酶在质的甾体羟化酶在甾体的羟基化反应甾体的羟基化反应中起着重要的作用。中起着重要的作用
30、。体内虽然有很多类体内虽然有很多类似的酶，但每种羟似的酶，但每种羟基化酶对甾体羟基基化酶对甾体羟基化的位置是不一样化的位置是不一样的，如由孕甾酮合的，如由孕甾酮合成氢化可的松就充成氢化可的松就充分说明了这一点。分说明了这一点。OOOHOO孕酮HOH2COOOOHO去氧皮质酮17-a-羟化酶17-B-羟化酶HOH2COOHOH2COOOOHOOHHOOH21-羟化酶11-B-羟化酶17-a-羟化酶17-a-皮质酮皮质酮21-去氧氢化可的松HOH2COOHOOH氢化可的松11-B-羟化酶17-a-羟化酶21-羟化酶2 2烯烃的氧化烯烃的氧化 细胞色素细胞色素P-450P-450对碳碳双键也可氧化。
31、如对碳碳双键也可氧化。如大白兔对月桂烯的代谢获得大白兔对月桂烯的代谢获得5 5个代谢产物。月个代谢产物。月桂烯的代谢途径有三个，代谢途径桂烯的代谢途径有三个，代谢途径A A和和B B均是均是首先双键经过氧化形成环氧化物中间体，然首先双键经过氧化形成环氧化物中间体，然后再发生水合反应形成丙二醇。月桂烯后再发生水合反应形成丙二醇。月桂烯3 3（1010）二醇和）二醇和2 2羟基月桂烯羟基月桂烯1 1羧酸均羧酸均无旋光活性，说明酶在双键两侧的攻击机会无旋光活性，说明酶在双键两侧的攻击机会相等。相等。CH2OHCOOHCOOHCH2OHOHOOHOHOOHOHCH2OH月桂烯ABC月桂烯-3(10)-
32、二醇3-羟基月桂烯-10-羧酸月桂烯-1,2-二醇2-羟基月桂烯-1-羧酸尿萜醇2.醇和醛的氧化醇和醛的氧化 伯醇被氧化生成醛进而变成羧酸。仲醇及叔伯醇被氧化生成醛进而变成羧酸。仲醇及叔醇较伯醇难氧化。例如水杨苷口服后，在体内醇较伯醇难氧化。例如水杨苷口服后，在体内水解变成水杨醇，进而氧化成水杨酸及龙胆酸，水解变成水杨醇，进而氧化成水杨酸及龙胆酸，因此有解热，镇痛及抗风湿作用。因此有解热，镇痛及抗风湿作用。CH2OHOGlcCH2OHOHCOOHOHCOOHOHOH（二）芳香烃的羟基化（二）芳香烃的羟基化 芳环首先形成环氧化物，再通过重排形成羟芳环首先形成环氧化物，再通过重排形成羟基化物，并生
33、成一分子水。反应必须有分子氧及基化物，并生成一分子水。反应必须有分子氧及NADPHNADPH参加才能完成，其中羟基所需的氧来源于参加才能完成，其中羟基所需的氧来源于分子氧而非来源于水分子。关于芳香烃的羟基化分子氧而非来源于水分子。关于芳香烃的羟基化的机制问题，因为从芳香类化合物的代谢反应物的机制问题，因为从芳香类化合物的代谢反应物中分离出反式二氢二醇及在酸中不稳定的前巯基中分离出反式二氢二醇及在酸中不稳定的前巯基尿酸，该两种物质很可能分别是由水分子及谷胱尿酸，该两种物质很可能分别是由水分子及谷胱甘肽与环氧化物进行亲核加成而来的，故认为哺甘肽与环氧化物进行亲核加成而来的，故认为哺乳动物芳香环在加
34、羟基以前先形成了环氧化中间乳动物芳香环在加羟基以前先形成了环氧化中间体。环氧化物可以与生物大分子以共价键的形式体。环氧化物可以与生物大分子以共价键的形式结合成加成物，从而对机体产生毒性。结合成加成物，从而对机体产生毒性。RRRRROHOOHOHOHMOHSG反式二氢二醇GSH大分子谷胱甘肽加成物大分子加成物 芳香烃羟基化的中间体是芳香环氧化物。羟基化芳香烃羟基化的中间体是芳香环氧化物。羟基化的位置通常在对位，间位和邻位的也有。电子云密度的位置通常在对位，间位和邻位的也有。电子云密度愈高，愈有利于羟基化，推电子取代基团有利于芳香愈高，愈有利于羟基化，推电子取代基团有利于芳香环发生羟基化反应，吸电
35、子基团不利于芳香环发生羟环发生羟基化反应，吸电子基团不利于芳香环发生羟基化反应。如在丙磺舒的代谢产物中没有发现它的羟基化反应。如在丙磺舒的代谢产物中没有发现它的羟基化代谢产物，水杨酸则能形成龙胆酸代谢产物，安基化代谢产物，水杨酸则能形成龙胆酸代谢产物，安定能形成定能形成4-4-羟基安定代谢产物。羟基安定代谢产物。COOHSO2N(CH2CH2CH3)2NCH3OClOHOHCOOHOH（三）（三）O、N、S烷基的氧化烷基的氧化 O、N、S烷基的氧化，首先是烷基的氧化，首先是O、N、S的邻的邻位被羟基化，然后烷基生成醛脱离，生成苯酚、胺位被羟基化，然后烷基生成醛脱离，生成苯酚、胺及硫酚。本反应以
36、甲基及乙基最容易发生。及硫酚。本反应以甲基及乙基最容易发生。RX-CHRX-CH2 2-R RX-CH(OH)-R RXH +R-CH-R RX-CH(OH)-R RXH +R-CHO OX=O,N,SX=O,N,S酚、胺、硫酚酚、胺、硫酚OOOCH3HOOOOHHO刺芒柄花素刺芒柄花素大豆黄素大豆黄素NNNHNSCH3NNNHNSHCF3COOHSCH2C6H5CF3COOHSH 6-6-甲巯基嘌呤甲巯基嘌呤 6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤 2-2-苄硫基苄硫基-5-5-三氟甲基苯甲酸三氟甲基苯甲酸 叔胺的脱烃基反应随烃基的增大而加强，这可能叔胺的脱烃基反应随烃基的增大而加强，这可能是烃基增大其亲
37、脂性增加，酶与是烃基增大其亲脂性增加，酶与N-N-孤对电子间的相互孤对电子间的相互作用增强有关。作用增强有关。H2CNOC2H5OHNOC2H5O+CHON-N-苄基去甲哌替啶苄基去甲哌替啶（四）（四）NO物的生成物的生成 某些生物碱类化合物在体内可被氧化生成极性某些生物碱类化合物在体内可被氧化生成极性更强较易溶于水的更强较易溶于水的NO型氧化物。例如，中药粉型氧化物。例如，中药粉防已中的有效成分粉防已碱（防已中的有效成分粉防已碱（tetrandrine），在），在体内可转变成粉防已碱体内可转变成粉防已碱-N-2-氧物。氧物。NH3COCH3OCH3OCH3NCH3H3COHHOONH3COC
38、H3OCH3OCH3NCH3H3COHHOOO二、还原代谢二、还原代谢 药物在还原酶，特别是在肠道细菌丛产生的药物在还原酶，特别是在肠道细菌丛产生的各种还原酶的作用下被还原。各种还原酶的作用下被还原。（一）双键的还原（一）双键的还原 许多不饱和脂肪酸的双键可以被氢化转变成许多不饱和脂肪酸的双键可以被氢化转变成饱和脂肪酸。具有活血作用的阿魏酸在肠细菌丛饱和脂肪酸。具有活血作用的阿魏酸在肠细菌丛作用下，其双键被还原。又如桂皮酸在代谢中被作用下，其双键被还原。又如桂皮酸在代谢中被还原成苯丙酸。还原成苯丙酸。HCCHCOOHCH2CH2COOHCOOHHOH3COHHCH2H2CCOOHHOH3CO阿
39、魏酸（二）偶氮的还原（二）偶氮的还原 偶氮类化合物在偶氮还原酶的作用下生成偶氮类化合物在偶氮还原酶的作用下生成相应的伯胺。如百浪多息在体内代谢为具有抗相应的伯胺。如百浪多息在体内代谢为具有抗菌活性的氨苯磺胺。菌活性的氨苯磺胺。NNNH2NH2SO2NH2NHNHNH2NH2SO2NH2NH2NH2NH2NH2SO2NH2百浪多息 肠道细菌丛产生的酶可将水溶性的偶氮染料还肠道细菌丛产生的酶可将水溶性的偶氮染料还原成伯胺，如酒石黄可以很容易在肠道中被还原原成伯胺，如酒石黄可以很容易在肠道中被还原成相应的对氨基苯磺酸自体内排出。脂溶性的染成相应的对氨基苯磺酸自体内排出。脂溶性的染料在肠道中则不被还原
40、，只有当从胃肠道中吸收料在肠道中则不被还原，只有当从胃肠道中吸收后才能被还原，然后以水溶性结合物通过胆汁排后才能被还原，然后以水溶性结合物通过胆汁排出体外。出体外。NNHOOCNNOSO2ONaSO2ONaNNHOOCNH2OSO2ONa+NH2SO2OH酒石黄（三）醇的还原（三）醇的还原 香草醇（香草醇（Vanillylalcohol）含于中药天麻中，）含于中药天麻中，具有利胆镇惊作用，在消化道中，其醇羟基被具有利胆镇惊作用，在消化道中，其醇羟基被还原成甲基而转变成还原成甲基而转变成2-甲氧基甲氧基-对甲苯酚及其脱对甲苯酚及其脱甲基产物甲基产物4-甲基儿荼酚。在给大鼠投以香草醛甲基儿荼酚。在
41、给大鼠投以香草醛及香草醇时可在尿中检出化合物及香草醇时可在尿中检出化合物I和和II的轭合物。的轭合物。CH2OHOCH3OHCH3OCH3OHCH3OHOH（四）醛、酮的还原（四）醛、酮的还原 醛可还原生成相应的醇或烷烃。例如苯醛可还原生成相应的醇或烷烃。例如苯甲醛衍生物在大鼠肠细菌丛作用下主产物是甲醛衍生物在大鼠肠细菌丛作用下主产物是苯甲醇。苯甲醇。酮可被动物组织代谢成相应的醇甚至还酮可被动物组织代谢成相应的醇甚至还原成烷烃。这种酮原成烷烃。这种酮醇成烷烃的还原代谢也醇成烷烃的还原代谢也可由肠内细菌丛的作用而发生。例如海枣及可由肠内细菌丛的作用而发生。例如海枣及矮石榴中含有的雌酮矮石榴中含有
42、的雌酮（estone）被人肠内细菌被人肠内细菌代谢成代谢成17-雌二醇雌二醇（17-estradiol）。OHHHHOOHHHHHO雌酮17B-雌二醇 胆汁中的胆酸类化合物，在厌氧条件下胆汁中的胆酸类化合物，在厌氧条件下与肠细菌丛共孵时其与肠细菌丛共孵时其3-酮基转变成酮基转变成3羟基。羟基。由酮基彻底还原成烷基的例子是大豆黄素。由酮基彻底还原成烷基的例子是大豆黄素。该成分与羊瘤胃的胃液或与大鼠肠内容物共该成分与羊瘤胃的胃液或与大鼠肠内容物共孵时转变成孵时转变成equol。（五）（五）N-氧化物的还原氧化物的还原 N-氧化物可被代谢还原成含氮化合物，常见氧化物可被代谢还原成含氮化合物，常见于生
43、物碱类化合物。例如天芥莱碱于生物碱类化合物。例如天芥莱碱-N-氧化物氧化物（heliotrine-N-oxide）在羊消化道微生物的作用在羊消化道微生物的作用下被还原成天芥莱碱下被还原成天芥莱碱（heliotrine）。）。该生成物具该生成物具有较强的抗肿瘤作用。有较强的抗肿瘤作用。NHHOH2COCOCCH(CH3)2OHHCCH3OCH3ONHHOH2COCOCCH(CH3)2OHHCCH3OCH3（六）硝基还原（六）硝基还原 芳香硝基类化合物可被芳香硝基还原酶还原成芳香硝基类化合物可被芳香硝基还原酶还原成相应的胺，其中间体是羟氨基化合物。硝基还原酶相应的胺，其中间体是羟氨基化合物。硝基还
44、原酶将亚硝基苯和苯羟胺还原成苯胺比还原硝基苯更为将亚硝基苯和苯羟胺还原成苯胺比还原硝基苯更为迅速。多数芳香硝基类药物如氯霉素等都可被硝基迅速。多数芳香硝基类药物如氯霉素等都可被硝基还原酶所代谢，但杂环芳香尿道消毒药物呋喃西林还原酶所代谢，但杂环芳香尿道消毒药物呋喃西林却不被硝基还原酶所代谢。却不被硝基还原酶所代谢。NO2NO2NONO2NHOHNO2NH2NO2（七）还原脱卤素（七）还原脱卤素 许多海洋天然产物含有卤素，在体内卤素可许多海洋天然产物含有卤素，在体内卤素可通过还原脱去。通常通过还原脱去。通常C-FC-F键在代谢上较稳定，而键在代谢上较稳定，而其他其他C-C-卤键则很容易脱去。卤键
45、则很容易脱去。HCClClCCl3CClClCCl2HCClClCOOHHCClClCHCL2DDTDDEDDDDDA三、分解代谢三、分解代谢 某些中药有效成分在体内可被水解或脱掉某某些中药有效成分在体内可被水解或脱掉某些官能团，生成结构更简单的代谢产物，在分解些官能团，生成结构更简单的代谢产物，在分解代谢中水解占主要地位。代谢中水解占主要地位。（一）水解（一）水解1.苷类的水解苷类的水解 苷类化合物在体内可被水解代谢成糖及其相苷类化合物在体内可被水解代谢成糖及其相应的苷元或次级苷。苷水解的主要场所是肠内。应的苷元或次级苷。苷水解的主要场所是肠内。此外，胃酸也能开裂某些较弱的苷键。此外，胃酸也
46、能开裂某些较弱的苷键。芸香苷、橙皮苷等黄酮苷在体内可水解生成芸香苷、橙皮苷等黄酮苷在体内可水解生成相应苷元或其分解产物。苦杏仁苷可水解产生相应苷元或其分解产物。苦杏仁苷可水解产生糖及杏仁腈，后者又分解成苯甲醛及有毒的糖及杏仁腈，后者又分解成苯甲醛及有毒的HCN。强心苷。强心苷K-毒毛旋花苷为毒毛旋花苷为K-毒旋花苷元与毒旋花苷元与一分子加拿大麻糖及二分子葡萄糖形成的苷，一分子加拿大麻糖及二分子葡萄糖形成的苷，该苷与大鼠粪便共孵时可水解脱去两分子葡萄该苷与大鼠粪便共孵时可水解脱去两分子葡萄糖而转变成加拿大麻苷。糖而转变成加拿大麻苷。天然药物中不少有效成分是碳苷类化合物，天然药物中不少有效成分是碳
47、苷类化合物，如芦荟大黄素苷如芦荟大黄素苷（Barbaloin）、）、异荭草素异荭草素（Homoorientin）、）、芒果苷芒果苷（Mangiferin）、）、岩白岩白菜素菜素（Bergenin）和芦荟苦素和芦荟苦素（Aloesin）等。等。通常这些碳苷类化合物对酸、碱都很稳定，很通常这些碳苷类化合物对酸、碱都很稳定，很难用化学的方法完整的裂解苷键，有趣的是碳难用化学的方法完整的裂解苷键，有趣的是碳苷类化合物在消化道细菌丛的作用下却可以裂苷类化合物在消化道细菌丛的作用下却可以裂解苷键获得原苷元。虽然肠内细菌来源的解苷键获得原苷元。虽然肠内细菌来源的-糖苷酶不能将碳苷裂解，但人肠道细菌中存在糖苷
48、酶不能将碳苷裂解，但人肠道细菌中存在能够还原裂解糖与苷之间的能够还原裂解糖与苷之间的C-CC-C键的酶。现已键的酶。现已成功的从人的粪便中分离出裂解芦荟大黄素苷成功的从人的粪便中分离出裂解芦荟大黄素苷C-CC-C键的代谢菌键的代谢菌Eubacterium SP.BAREubacterium SP.BAR及其相应及其相应的酶，并表明该酶为一种膜结合型酶。的酶，并表明该酶为一种膜结合型酶。OHOOHCH2OHHOOHHOHOOHOHOOHCH2OHOHOOHOOHOHOOHOOHOOHOHOHHOHOOH 芦荟大黄素苷芦荟大黄素苷 芦荟大黄素蒽酮芦荟大黄素蒽酮 异荭草素异荭草素 木犀草素木犀草素2
49、.酯的水解酯的水解 中草药成分结构中有酯键存在时，可在酯酶催中草药成分结构中有酯键存在时，可在酯酶催化下水解。如利血平化下水解。如利血平（Reserpine）在机体内可被在机体内可被消化道粘膜中的酯酶（消化道粘膜中的酯酶（esterase）水解脱去乙酸）水解脱去乙酸及及3、4、5一三甲氧基苯甲酸。毛花洋地黄苷一三甲氧基苯甲酸。毛花洋地黄苷A可可在肠道细菌丛作用下水解脱掉结构中的乙酰基及在肠道细菌丛作用下水解脱掉结构中的乙酰基及一分子葡萄糖，转变成洋地黄毒苷一分子葡萄糖，转变成洋地黄毒苷（Oigitoxin0）。）。氯原酸被代谢成氯原酸被代谢成m-羟基苯丙酸。在这一代谢过程羟基苯丙酸。在这一代谢
50、过程中包括了酯的水解，双键的还原及脱羟的脱离。中包括了酯的水解，双键的还原及脱羟的脱离。HOHOCHCHCOOOHOHHOCOOHHOH2CH2CCOOH3.酰胺的水解酰胺的水解 体内存在的酰胺酶，芳酰胺酶，体内存在的酰胺酶，芳酰胺酶，-内酰胺酶等可促进含酰胺及内酰内酰胺酶等可促进含酰胺及内酰胺类化合物的水解。蛋白质及多肽胺类化合物的水解。蛋白质及多肽类成分均有酰胺键，可水解成相应类成分均有酰胺键，可水解成相应的氨基酸。的氨基酸。（二）脱官能团（二）脱官能团 1.脱羟基化脱羟基化（Dehydroxylation）分子中具有邻位二酚羟基结构的化合物常常分子中具有邻位二酚羟基结构的化合物常常脱去一
