1、朱朱 益益 民民浙江大学医学院浙江大学医学院流行病与卫生统计学系流行病与卫生统计学系 病例对照研究病例对照研究case-control study 某单位某日发生许多腹泻病人，初步调查发现某单位某日发生许多腹泻病人，初步调查发现可能与该单位食堂就餐有关。如何调查此次事件可能与该单位食堂就餐有关。如何调查此次事件的病因？的病因？问问 题题 以目标人群中患有某种疾病的人以目标人群中患有某种疾病的人(病例组病例组）和）和未患该病或正常人（未患该病或正常人（对照组对照组）为研究对象，调查）为研究对象，调查过去暴露于某个危险因素的情况及程度，比较两过去暴露于某个危险因素的情况及程度，比较两组暴露史的差别
2、，以分析暴露因素与疾病有无关组暴露史的差别，以分析暴露因素与疾病有无关联以及关联程度的大小。联以及关联程度的大小。一、病例对照原理一、病例对照原理 研究研究人群人群 病例组病例组 对照组对照组+-+-abcd是否患病是否患病 过过 去去病例对照研究模式图病例对照研究模式图A/(a+b)c/(c+d)暴露率暴露率人数人数暴露状况暴露状况现现 在在病例对照研究的特点病例对照研究的特点u 属于观察性研究方法属于观察性研究方法u 回顾性研究回顾性研究u 从果到因研究从果到因研究二、病例对照研究的设计与实施二、病例对照研究的设计与实施1.1.明确研究目的，提出假设明确研究目的，提出假设 病例对照研究主要
3、检验某因素与疾病之间的关系。病例对照研究主要检验某因素与疾病之间的关系。通过查阅文献和描述性研究，通过查阅文献和描述性研究，提出研究假设提出研究假设-选题。选题。2.2.病例选择病例选择u 病例定义病例定义 在研究时已经患病的人在研究时已经患病的人 确定诊断标准（防止错分偏倚）确定诊断标准（防止错分偏倚）疾病分型和严重程度疾病分型和严重程度u 原则原则 选择病例的原则是进入病例组的病例足以代表总体选择病例的原则是进入病例组的病例足以代表总体(即产生这组病人的目标人群即产生这组病人的目标人群)中该病的全部病例。中该病的全部病例。u 病例的来源病例的来源 医院：医院：一家或多家医院住院或门诊已明确
4、诊断病例。一家或多家医院住院或门诊已明确诊断病例。社区人群社区人群：普查结果；疾病发病或死亡登记报告资料。：普查结果；疾病发病或死亡登记报告资料。u 病例的类型病例的类型 新发病例：回忆偏倚低；代表性好；受生存因素影响少；新发病例：回忆偏倚低；代表性好；受生存因素影响少；易合作易合作 现患病例、死亡病例：易发生现患病例、死亡病例：易发生NeymanNeyman bias bias3.3.对照选择对照选择u对照的定义：研究时不患所研究疾病的人，包括其他对照的定义：研究时不患所研究疾病的人，包括其他病人和健康人病人和健康人u设立对照的目的和选择原则：代表性、可比性、暴露设立对照的目的和选择原则：代
5、表性、可比性、暴露不能作为选择对照的依据。不能作为选择对照的依据。u对照的来源对照的来源 以人群为基础的病例对照研究以人群为基础的病例对照研究 以医院为基础的病例对照研究以医院为基础的病例对照研究4.4.病例和对照的匹配病例和对照的匹配u匹配的概念匹配的概念 选择对照的方法，使对照在某些因素的分布与病选择对照的方法，使对照在某些因素的分布与病例组保持一致。例组保持一致。u匹配因素匹配因素 常用的配比变量有年龄、性别、居住地、出生地、常用的配比变量有年龄、性别、居住地、出生地、社会经济水平、民族、病情轻重、疾病类型。社会经济水平、民族、病情轻重、疾病类型。一旦被匹配后，就无法分析该匹配因素与疾病
6、的关系。一旦被匹配后，就无法分析该匹配因素与疾病的关系。u匹配的作用匹配的作用 增加病例组与对照组的均衡性与可比性。控制外增加病例组与对照组的均衡性与可比性。控制外部因素部因素,消除非研究因素的作用，提高提高研究效率。消除非研究因素的作用，提高提高研究效率。u匹配的类型：匹配的类型：群体匹配和个体匹配群体匹配和个体匹配群体（或频数）匹配（群体（或频数）匹配（frequency matching）在选择对照组时，使某些因素在对照组中与病例组中的分在选择对照组时，使某些因素在对照组中与病例组中的分布在整体上相同。布在整体上相同。年龄、性别、种族年龄、性别、种族等分布一致等分布一致N2N2 对照对照
7、N1 N1 病例病例成组的病例对照研究成组的病例对照研究实例：绿茶与子宫内膜癌的病例对照研究实例：绿茶与子宫内膜癌的病例对照研究casecontroltotalP value65182(18.29)185(17.02)367按年龄频数匹配后，病例组和对照组年龄的分布按年龄频数匹配后，病例组和对照组年龄的分布成组病例对照研究资料整理表成组病例对照研究资料整理表暴露暴露不暴露不暴露小计小计病例病例a ab ba+ba+b对照对照c cd dc+dc+d合计合计a+ca+cb+db+dn nage,sex,race 根据病例组中每个个体的匹配因素的特点，选择与其根据病例组中每个个体的匹配因素的特点，
8、选择与其相匹配的对照。相匹配的对照。配比的病例对照研究配比的病例对照研究 个体匹配个体匹配(Individual matching)controls paircases u 配比的病例对照研究配比的病例对照研究:1 case:R controls u 配对病例对照研究配对病例对照研究 1 case:1 control R R1 12 23 34 45 56 6 efficiencyefficiency1 11.331.331.501.50 1.601.60 1.671.67 1.711.71 2.002.00 如何在病例数受限的条件下，如少见病或罕见疾病，进行如何在病例数受限的条件下，如少见病
9、或罕见疾病，进行病因研究？病因研究？对子的对子的种类种类暴露情况暴露情况对子数对子数病例病例对照对照1 1+A A2 2+-C C3 3-+B B4 4-D D病例病例+-对照对照+A A B B-C C D D配对病例对照数据整理配对病例对照数据整理配对病例对照研究的对子类型配对病例对照研究的对子类型实例：青年女性阴道腺癌的病因调查实例：青年女性阴道腺癌的病因调查u 1966-19691966-1969年波士顿年波士顿VincentVincent纪念医院收治纪念医院收治7 7例阴道腺癌患例阴道腺癌患者，年龄者，年龄15-2215-22岁；岁；u 通常阴道癌占女性生殖系统通常阴道癌占女性生殖系
10、统肿瘤的肿瘤的2 2，而阴道腺癌仅占，而阴道腺癌仅占阴道癌的阴道癌的5 51010；以往阴道；以往阴道腺癌的年龄均在腺癌的年龄均在2525岁以上；岁以上；u 因此，这因此，这7 7例异常病例：肿瘤例异常病例：肿瘤类型异常；时间、地区分布类型异常；时间、地区分布异常集中；年龄分布异常异常集中；年龄分布异常 u 分布差异提示了线索：该地分布差异提示了线索：该地区有某些因素与阴道腺癌异区有某些因素与阴道腺癌异常发病有关。常发病有关。病例组：病例组：8 8例（同地区另一医院例（同地区另一医院一例），均经病理确诊；一例），均经病理确诊；对照组：每个病人配对照组：每个病人配4 4个对照，个对照，共共323
11、2个对照，选自与病例同一医院个对照，选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前（病房）出生、出生日期与病例前后不超过后不超过5 5天的女青年。天的女青年。调查：设计几十种有关因素，对调查：设计几十种有关因素，对病例组、对照组及其她们的母亲进病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查。研究因素包括母亲年龄、行了调查。研究因素包括母亲年龄、吸烟史、吸烟史、母亲以前流产史、此次怀母亲以前流产史、此次怀孕阴道出血史、母亲怀孕期间使用孕阴道出血史、母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素的情况、哺乳史和过己烯雌酚激素的情况、哺乳史和妊娠期间射线接触史等。妊娠期间射线接触史等。研究背景研究背景研究设计研究设计研究
12、结果研究结果匹配过头（匹配过头（Overmatching)Overmatching)：把不应该匹配的因把不应该匹配的因素进行匹配，不仅增加了工作难度，而且使病素进行匹配，不仅增加了工作难度，而且使病例组和对照组在这个因素的分布人为一致；如例组和对照组在这个因素的分布人为一致；如果该因素与研究的暴露因素存在联系，就可能果该因素与研究的暴露因素存在联系，就可能使研究因素和疾病之间的关联减弱或消失。使研究因素和疾病之间的关联减弱或消失。5 5、病例对照研究的样本含量、病例对照研究的样本含量影响样本含量的因素影响样本含量的因素u被研究因素在对照人群中的暴露率（率越高样本越小）。被研究因素在对照人群中的
13、暴露率（率越高样本越小）。u估计该因素造成的相对危险度（估计该因素造成的相对危险度（RRRR）或暴露比值比（）或暴露比值比（OROR）OROR越大样本越小。越大样本越小。u需要达到的检验显著性水平，需要达到的检验显著性水平，=0.01=0.01样本大于样本大于=0.05=0.05。u要求的把握度要求的把握度1-1-把握度要求越高样本越大。把握度要求越高样本越大。u设计类型：成组设计和配比设计设计类型：成组设计和配比设计成组设计的病例对照研究样本含量估计成组设计的病例对照研究样本含量估计21020011)()2(PPQPQPKQPKNZ Z 和和Z Z 分别是分别是 和和 值对应的标准正态分布分
14、位数值对应的标准正态分布分位数(查表查表)p p0 0和和p p1 1分别是所研究因素在对照组和病例组的估计暴露率分别是所研究因素在对照组和病例组的估计暴露率q q0 0=1=1 p p0 0，q q1 1=1=1 p p1 1；P=(pP=(p0 0+p+p1 1)/2,q=1)/2,q=1 pp；p p1 1=(OR=(OR p p0 0)/(1)/(1 p p0 0+OR+OR p p0 0)；Schlesselman Schlesselman用病例对照研究小儿先天性心脏病与母亲孕用病例对照研究小儿先天性心脏病与母亲孕期口服避孕药期口服避孕药(OC)(OC)关系。假定育龄妇女中应用关系。
15、假定育龄妇女中应用OCOC者占者占3030，孕期服用，孕期服用OCOC与小儿先天性心脏病的与小儿先天性心脏病的RR=3RR=3，=0.05(=0.05(双侧检双侧检验验)，=0.10=0.10；查表；查表Z Z=1.96=1.96，Z Z=1.28=1.28。q0=1q0=1 0.3=0.70.3=0.7 p1=(3 p1=(3 0.3)/(10.3)/(1 0.3+30.3+3 0.3)=0.56250.3)=0.5625 q1=1 q1=1 0.5625=0.43750.5625=0.4375 P=(0.3+0.5625)/2=0.4313 P=(0.3+0.5625)/2=0.4313；
16、q=1q=1 0.4313=0.56870.4313=0.5687 n=73 n=73 在此条件下研究，病例组和对照组至少在此条件下研究，病例组和对照组至少各需各需7373人人样本含量估计实例样本含量估计实例采用成组病例对照研究采用成组病例对照研究设计，当设计，当0.05，0.20时，两组不同的暴时，两组不同的暴露率下的样本量。露率下的样本量。按照按照1 1：1 1的病例对照研究方法设计，当某一的病例对照研究方法设计，当某一SNPSNP位点位点MAFMAF频率为频率为0.20.2时，不同样本量和时，不同样本量和OROR值下的检验效能值下的检验效能 1:1 1:1 配对病例对照研究的样本含量配对
17、病例对照研究的样本含量pORORRRRR11m m为需要结果不一致的对子数。为需要结果不一致的对子数。M=m/pM=m/pe e p pe e p p0 0q q1 1+p+p1 1q q0 0 M M为研究需要的总对子数，为研究需要的总对子数，p pe e 为病例组和对照组暴露情况不为病例组和对照组暴露情况不一致的对子数出现的频率。一致的对子数出现的频率。p p0 0和和p p1 1分别是人群中估计的暴露率和病例组估计的暴露率。分别是人群中估计的暴露率和病例组估计的暴露率。6 6、暴露资料的收集及测量、暴露资料的收集及测量n 对每一种暴露因素必须有严格的定义，并尽量与其他研对每一种暴露因素必
18、须有严格的定义，并尽量与其他研究者的定义一致，以便相互比较。究者的定义一致，以便相互比较。n 根据研究目的精选暴露因素根据研究目的精选暴露因素n 回顾性方法调查暴露状况：问卷调查、查阅记录、电话回顾性方法调查暴露状况：问卷调查、查阅记录、电话访问等。访问等。n 制定调查表制定调查表Never smokers were defined as subjects who had never smoked or had smoked fewer than 100 cigarettes in his or her lifetime.Former smokers reported a history of
19、 smoking but had stopped at least 1 year before being diagnosed with lung cancer(or 1 year before enrollment in the study,for control subjects).Current smokers were currently smoking or had stopped smoking less than 1 year before being diagnosed with lung cancer(or less than 1 year before enrollment
20、 in the study,for control subjects).吸烟的标准吸烟的标准 四、资料分析四、资料分析（1 1）资料整理：核对、分组、归纳、数量化。）资料整理：核对、分组、归纳、数量化。（2 2）描述性统计分析：）描述性统计分析：研究对象的一般特征，如描述年龄、性别、职业等的研究对象的一般特征，如描述年龄、性别、职业等的分布频率；分布频率；资料均衡性检验。资料均衡性检验。（3 3）分析病例组与对照组之间有关因素的暴露率有无显著）分析病例组与对照组之间有关因素的暴露率有无显著性差异性差异（4 4）暴露与疾病的关联强度分析。）暴露与疾病的关联强度分析。1 1、一般步骤、一般步骤一般
21、情况和均衡性比较一般情况和均衡性比较 年龄年龄：153.84,P6.63,P0.0122d)c)(bc)(a(ban)2bcad(22dn（3 3）联系强度的计算）联系强度的计算 相对危险度（相对危险度（RRRR）：反映暴露与疾病发生（发病或死亡）：反映暴露与疾病发生（发病或死亡）关联强度的指标，危险比（关联强度的指标，危险比（risk ratio risk ratio）亡率非暴露组的发病率或死率暴露组的发病率或死亡RR在病例对照研究中在病例对照研究中RRRR一般无法计算一般无法计算相对危险度与联系强度相对危险度与联系强度即优势比。优势（即优势比。优势（odds)odds)是某事件发生（暴露）
22、与未发生是某事件发生（暴露）与未发生（非暴露）的概率之比。反映病例与对照在暴露程度上的（非暴露）的概率之比。反映病例与对照在暴露程度上的差异。差异。01对照组中暴露的优势对照组中暴露的优势病例组中暴露的优势病例组中暴露的优势 OddsOddsOR对照组中不暴露的概率对照组中暴露的概率病例组中不暴露的概率病例组中暴露的概率比值比比值比(Odds ratio，OR)bcaddcddccbabbaaOR)()()()(如所研究疾病的发病率如所研究疾病的发病率较低较低 (5%)(5%)，可用比值，可用比值比来估计相对危险度比来估计相对危险度暴暴 露露不暴露不暴露小计小计病病 例例a ab ba+ba+
23、b对对 照照c cd dc+dc+d总总 计计a+ca+cb+db+dn nOR的的95%可信区间可信区间 WoolfWoolf法：法：LnORLnOR的的95%95%可信区间可信区间dcbaOR111196.1ln MiettinenMiettinen法：法：296.11OR例例 DollDoll和和HillHill关于吸烟与肺癌关系的病例关于吸烟与肺癌关系的病例对照研究对照研究(4)(4)剂量反应关系分析剂量反应关系分析Doll Doll 和和HillHill研究男性吸烟与肺癌关系研究男性吸烟与肺癌关系 每日吸烟量每日吸烟量 0 10 1 5 5 1515 合计合计肺癌肺癌 2(c)33(
24、a1)250(a2)364(a3)649(n1)2(c)33(a1)250(a2)364(a3)649(n1)对照对照 27(d)55(b1)293(b2)274(b3)649(n2)27(d)55(b1)293(b2)274(b3)649(n2)合计合计 29(mo)88(m1)543(m2)638(m3)1298(n)29(mo)88(m1)543(m2)638(m3)1298(n)OR 1.0 8.10 11.52 17.93OR 1.0 8.10 11.52 17.93 2 2趋势检验趋势检验,自由度为自由度为1 1 2=43.15,2=43.15,自由度自由度3 3，P0.001P0
25、.001 2 2趋势检验趋势检验,自由度为自由度为1 1tiiitiiitiiiXmTXmTXaTnnTnTnnVVnTnT023020122232122121/X Xi i为每个暴露水平为每个暴露水平在上一例中：T1=1625 T2=8002 T3=1625 V=164.0039 2=40.01 v=1P0.01趋势检验趋势检验 2=151.9,p0.001每日酒精消费量与食管癌发病危险的关系每日酒精消费量与食管癌发病危险的关系 为了控制混杂偏倚，将资料按某些特征分成不同为了控制混杂偏倚，将资料按某些特征分成不同的层次，分析不同层内暴露因素与疾病的关系。的层次，分析不同层内暴露因素与疾病的关
26、系。（5 5）分层分析）分层分析食管癌食管癌对照对照小计小计饮饮 酒酒a ab ba+ba+bOR=ad/bcOR=ad/bc不饮酒不饮酒c cd d c+d c+d总总 计计a+ca+cb+db+dn n吸吸 烟烟不不 吸吸 烟烟食管癌食管癌对照对照小计小计食管癌食管癌对照对照小计小计饮饮 酒酒A A1 1B B1 1A A1 1+b+b1 1A A2 2B B2 2A A2 2+b+b2 2不饮酒不饮酒C C1 1D D1 1C C1 1+d+d1 1C C2 2D D2 2C C2 2+d+d2 2合合 计计A A1 1+c+c1 1B B1 1+d+d1 1N N1 1A A2 2+c
27、+c2 2B B2 2+d+d2 2N N2 2OR1=a1d1/b1c1OR2=a2d2/b2c2（3 3）分析病例组与对照组的暴露率有）分析病例组与对照组的暴露率有无显著性差异无显著性差异a,b,c,da,b,c,d分别代表病例和对照配对的对子数分别代表病例和对照配对的对子数 3.3.配对资料分析配对资料分析c cb b2 2c cb b2 21联系强度联系强度 OR=c/bOR=c/b)/96.11(2OR91.11d)c)(bc)(a(banbc)(ad22d如把上述资料拆成成组资料：如把上述资料拆成成组资料：54.312613281OR暴暴 露露不暴露不暴露小计小计病病 例例8181
28、12129393对对 照照616132329393总总 计计1421424444186186五、病例对照研究中的偏倚五、病例对照研究中的偏倚u选择偏倚：选择偏倚：选入者与未选入者某些特征上存在差异引起选入者与未选入者某些特征上存在差异引起 入院偏倚、入院偏倚、现患现患-新发病例偏倚、检出征候偏倚、新发病例偏倚、检出征候偏倚、时间效时间效应偏倚应偏倚等等u信息偏倚：信息偏倚：收集信息时由于测量及获得数据的方法不正确收集信息时由于测量及获得数据的方法不正确而造成。而造成。回忆偏倚、测量偏倚回忆偏倚、测量偏倚u混杂偏倚：混杂偏倚：六、病例对照研究的优点六、病例对照研究的优点u研究所需的时间短，人力、
29、财力、物力均较节研究所需的时间短，人力、财力、物力均较节省，并较易组织实施、容易得出结果省，并较易组织实施、容易得出结果u适用于适用于少见病少见病的研究的研究u一次病例对照研究可调查多种因素与疾病的关一次病例对照研究可调查多种因素与疾病的关系。系。病因筛选病因筛选病例对照研究的缺点病例对照研究的缺点u样本代表性差样本代表性差u暴露资料准确性较差暴露资料准确性较差u不能计算不能计算RRRR和发病率，不能直接估计联系强和发病率，不能直接估计联系强度（只能计算度（只能计算OROR）分分 组组母亲数母亲数合合 计计生短肢畸形儿生短肢畸形儿无无短肢畸形儿短肢畸形儿妊娠妊娠8 8周内服用周内服用反应停者反应停者12122 21414早期未服反应早期未服反应停者停者38388888126126服用反应停与短肢畸形发生的关系服用反应停与短肢畸形发生的关系比值比比值比 OR=12OR=1288/(3888/(382)=13.92)=13.9谢谢 谢！谢！
