1、第第16 章章 免疫的遗传分析免疫的遗传分析要点要点抗原遗传抗原遗传红细胞抗原红细胞抗原白细胞抗原白细胞抗原组织不相容性组织不相容性组织配型组织配型新生儿溶血症新生儿溶血症HLA的医学意义的医学意义图图24.0 免疫应答的类型与过程。多功能干细胞在中枢免疫器官内分化成前免疫应答的类型与过程。多功能干细胞在中枢免疫器官内分化成前T细胞细胞(胸腺胸腺)和前和前B细胞细胞(骨髓、发氏囊骨髓、发氏囊)，再分别发育成，再分别发育成T细胞和细胞和B细胞，在抗原的刺激细胞，在抗原的刺激下，下，T、B细胞在外周免疫器官细胞在外周免疫器官(脾脏、淋巴结、肠淋巴样组织、腹腔脾脏、淋巴结、肠淋巴样组织、腹腔)产生淋
2、巴产生淋巴因子和抗体。因子和抗体。TD抗原抗原(thymus dependent antigen):胸腺胸腺依赖性抗原，如血细胞、依赖性抗原，如血细胞、血清成分、细菌。血清成分、细菌。TI抗原抗原(thymus independent antigen)：非胸腺依赖性抗原，如非胸腺依赖性抗原，如细菌多糖、聚合鞭毛蛋细菌多糖、聚合鞭毛蛋白等，只引发白等，只引发IgM，不诱，不诱导记忆应答。导记忆应答。TH(help T cell):辅助辅助T细胞，刺激细胞，刺激B细胞产生抗细胞产生抗体。体。Tc(killer T cell)：细胞：细胞毒毒T细胞，杀伤细胞，杀伤T细胞。细胞。TD(delayed
3、type hypersensitivity initiator)：迟发型超敏迟发型超敏T细胞。引起细胞。引起炎症，清除感染有慢性炎症，清除感染有慢性或胞内感染的病原体。或胞内感染的病原体。APC(antigen presenting cell):抗原呈抗原呈递细胞。递细胞。动物获得性免疫系统的基本原理动物获得性免疫系统的基本原理CMI(cell mediated immunity):由活化的由活化的T细胞产生特异性杀伤或免疫炎症称为细胞免疫。细胞产生特异性杀伤或免疫炎症称为细胞免疫。16.1人体主要的红细胞血型系统人体主要的红细胞血型系统自自19001900年年landsteinerlands
4、teiner发现了发现了ABOABO血型系统后，迄今发现的血型系统后，迄今发现的400400多种红细胞血型抗原，按多种红细胞血型抗原，按19951995年国际输血会议的命名可年国际输血会议的命名可分为分为2323个血型系统，其中与临床关系最为密切的是个血型系统，其中与临床关系最为密切的是ABOABO和和RhRh血型系统。血型系统。输血和器官移植中重要的血型系统之一，输血和器官移植中重要的血型系统之一，是正常人血清中唯一存在常规是正常人血清中唯一存在常规“天然抗体天然抗体”的血型系统。的血型系统。ABO血型抗原血型抗原(blood group antigen)组织组织血型抗原分泌性血型抗原分泌性
5、ABO抗原。抗原。ABO血型基因座有半乳糖转移酶基因，血型基因座有半乳糖转移酶基因，负责增添不同糖基到负责增添不同糖基到O抗原上。抗原上。A基因产基因产生的酶利用辅助因子生的酶利用辅助因子UDP-N-乙酰基半乳糖，乙酰基半乳糖，形成形成A抗原；抗原；B基因产生的酶利用辅助因子基因产生的酶利用辅助因子UDP-半乳糖，产生半乳糖，产生B抗原；抗原；O基因发生一基因发生一个小突变产生的酶无活性，个小突变产生的酶无活性，O抗原无变化抗原无变化（AB之间有之间有4个个AA的变化）。的变化）。AO、BO(A或或B显性显性)，AB血型中血型中A和和B均显性，产生均显性，产生的酶都有活性。的酶都有活性。ABO
6、血型抗原基因及其编码分子。血型抗原基因及其编码分子。ABO血型抗原由血型抗原由3组彼此独立的基因编码。组彼此独立的基因编码。A/B/O复等位基因：复等位基因：9q34。H/h等位基因：等位基因：19q13.3。Se/se等位基因：等位基因：19q13.3。ABO血型系统血型系统红细胞膜上红细胞膜上ABHABH抗原的生物合成抗原的生物合成ABOABO血型系统定血型系统定位于位于9q349q34。其抗。其抗原合成受控于原合成受控于AA、BB、i i三个复等三个复等位基因。位基因。AA和和BB为共显性为共显性,i,i为为隐性基因隐性基因,由此构由此构成成6 6种基因型和种基因型和4 4种表现型。种表
7、现型。IAIA基因控制基因控制A A抗抗原合成原合成,B,B基因基因控制控制B B抗原生成。抗原生成。孟买血型（孟买血型（Bombay phenotypeBombay phenotype）：）：在印度孟买市发现一例特殊血型，该个体红细在印度孟买市发现一例特殊血型，该个体红细胞上和唾液中既无胞上和唾液中既无A A和和B B抗原，又无抗原，又无H H抗原，为抗原，为O O型，型，在血清中具有抗在血清中具有抗A A、抗、抗B B和抗和抗H H抗体。抗体。这种血型基因型为这种血型基因型为hhhh，不能产生不能产生H H物质，即使有物质，即使有IAIA和（或）和（或）IBIB基因也不能基因也不能形成形成
8、A A和（或）和（或）B B抗原，所抗原，所以称为以称为孟买血型孟买血型。ABOABO系统血型物质的合成途径系统血型物质的合成途径ABOABO血型既见于红细胞中血型既见于红细胞中,又广泛存在于人体的多种又广泛存在于人体的多种细胞和组织内。细胞和组织内。ABOABO血型与某些疾病有一血型与某些疾病有一定关联定关联,是指某些血型的人是指某些血型的人群中患某些疾病的概率比群中患某些疾病的概率比期望理论值要高。例如胃期望理论值要高。例如胃癌患者中癌患者中A A型较多型较多,十二指十二指肠溃疡患者中肠溃疡患者中O O型较多。目型较多。目前发现的前发现的ABOABO血型与疾病的血型与疾病的关联关联,尽管统
9、计学上有意义尽管统计学上有意义,但是无显著的临床意义。但是无显著的临床意义。RhRh血型系统血型系统RhRh血型的发现血型的发现19401940年，年，landsteinerlandsteiner和和wienerwiener在用在用恒河猴红细胞免疫家兔时发现，家兔恒河猴红细胞免疫家兔时发现，家兔抗恒河猴红细胞的抗血清可凝集抗恒河猴红细胞的抗血清可凝集85%85%的白种人的红细胞，因此将这些人红的白种人的红细胞，因此将这些人红细胞膜上的抗原称为细胞膜上的抗原称为RhRh抗原，把相应抗原，把相应抗体称为抗体称为RhRh抗体。抗体。RhRh基因及其编码抗原基因及其编码抗原Rh抗原基因(1p36.2p
10、34)RHDRHCED抗原d抗原(尚无发现)c抗原C抗原E抗原e抗原 与与ABOABO血型系统不同血型系统不同,RhRh抗原没有天然抗体。但抗原没有天然抗体。但RhRh阴性的人接受阴性的人接受RhRh阳性的阳性的血液后血液后,可通过体液免疫产生抗体。当第二次再输入可通过体液免疫产生抗体。当第二次再输入RhRh阳性血液时阳性血液时,即可即可发生输入的红细胞被凝集现象。发生输入的红细胞被凝集现象。控制控制RhRh抗原的基因定位于抗原的基因定位于lp36.2-p34lp36.2-p34。研究表明。研究表明,RhRh基因座位由二个相基因座位由二个相关的结构基因关的结构基因RHDRHD和和RHCERHC
11、E组成。组成。RHDRHD和和RHCERHCE基因都有基因都有1010个外显子组成个外显子组成,长长度为度为75kb75kb。RhRh抗原强弱抗原强弱D E C c eD抗原的抗原性最强，为抗原的抗原性最强，为Rh血型系统的主要抗原。红细血型系统的主要抗原。红细胞表面有胞表面有D抗原的为抗原的为Rh阳性个体，红细胞表面无阳性个体，红细胞表面无D抗原的抗原的为为Rh阴性个体。阴性个体。Rh血型抗原遵循共显性遗传。血型抗原遵循共显性遗传。目前发现的目前发现的Rh抗体有抗抗体有抗D、抗、抗C、抗、抗c、抗、抗E和抗和抗e等等5种种血清中天然血清中天然Rh抗体极少，其中较为常见的为抗抗体极少，其中较为
12、常见的为抗E抗体。抗体。绝大多数绝大多数Rh抗体是免疫抗体，属于抗体是免疫抗体，属于IgG单体小分子，能单体小分子，能通过胎盘进入胎儿血液循环。通过胎盘进入胎儿血液循环。临床上临床上溶血性输血反应溶血性输血反应和和新生儿溶血症新生儿溶血症的原因是由于两个的原因是由于两个个体红细胞血型不相容或称不配合引起的。个体红细胞血型不相容或称不配合引起的。新生儿溶血症新生儿溶血症,因胎儿与母亲红细胞抗原不相容引起，发因胎儿与母亲红细胞抗原不相容引起，发生在胎儿或新生儿时期。生在胎儿或新生儿时期。ABOABO血型不相容所导致的新生儿溶血症约占血型不相容所导致的新生儿溶血症约占85%85%，RhRh血型系血型
13、系统约占统约占14.5%14.5%。90%90%以上的以上的ABOABO血型不相容溶血症发生在血型不相容溶血症发生在O O型血母亲所生的型血母亲所生的A A型血或型血或B B型血婴儿，型血婴儿，ABOABO新生儿溶血症较为多见，但不严重。新生儿溶血症较为多见，但不严重。O型血母亲通常在孕前已接触过类型血母亲通常在孕前已接触过类A型和型和B型血型物质的刺型血型物质的刺激，血清中产生了相应的激，血清中产生了相应的IgG型抗型抗A、抗、抗B抗体，孕期该抗体抗体，孕期该抗体经胎盘进入胎儿血循环引起溶血。经胎盘进入胎儿血循环引起溶血。分娩过程中胎母屏障的损伤，导致天然抗分娩过程中胎母屏障的损伤，导致天然
14、抗A或抗或抗B抗体进抗体进入胎儿血液引起溶血。大约入胎儿血液引起溶血。大约50%左右的左右的ABO溶血症发生于第溶血症发生于第一胎。一胎。血型不相容血型不相容 RhRh血型新生儿溶血症是由于胎儿血型新生儿溶血症是由于胎儿RhRh阳性阳性,母母亲为亲为RhRh阴性引起。阴性引起。两种新生儿溶血症比较：两种新生儿溶血症比较：16.2 组织相容性抗原系统组织相容性抗原系统主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（MHC）:是表达于脊椎动物有核细胞表面的一是表达于脊椎动物有核细胞表面的一类高度多态、紧密连锁的基因群，因其编码的蛋白质产物类高度多态、紧密连锁的基因群，因其编码的蛋白质产物主要组织主要组
15、织相容性抗原在组织相容性的决定中起主要作用而得名。小鼠的相容性抗原在组织相容性的决定中起主要作用而得名。小鼠的MHC称为称为H-2系统。系统。人类白细胞抗原系统人类白细胞抗原系统(human leukocyte antigen，HLA):即人的即人的MHC,是人类基因组中最复杂、多态性最高的遗传体系，其主要功能为参与自是人类基因组中最复杂、多态性最高的遗传体系，其主要功能为参与自我识别、调节免疫反应和对异体移植的排斥作用。我识别、调节免疫反应和对异体移植的排斥作用。MHC I 是移植性抗原是移植性抗原(Transplantation antigen)，是位于细胞膜上的，是位于细胞膜上的脂蛋白，
16、决定组织的接受或排斥。如鼠的脂蛋白，决定组织的接受或排斥。如鼠的H2、人的、人的HLA抗原抗原(白细胞抗白细胞抗原原)。MHC II存在于存在于B细胞、细胞、T细胞和巨噬细胞表面，是执行免疫功能和辅助细胞和巨噬细胞表面，是执行免疫功能和辅助性性T细胞所必需，如细胞所必需，如HLAD。MHCIII是血清补体蛋白是血清补体蛋白(complement proteins)，是一种酶原，能与，是一种酶原，能与抗原抗原-抗体复合物作用被激活，使细胞膜裂解、杀灭病毒、促进吞噬细胞抗体复合物作用被激活，使细胞膜裂解、杀灭病毒、促进吞噬细胞吞噬作用、释放组胺等多种功能。吞噬作用、释放组胺等多种功能。C1-C9。
17、HLAHLA系统的结构与组成系统的结构与组成 HLAHLA系统位于人类系统位于人类第第6 6染色染色体体短臂（短臂（6p21.316p21.31），全），全长长3600kb3600kb，包含，包含128128个功个功能基因和能基因和9696个假基因，等个假基因，等位基因总数超过位基因总数超过500500多个。多个。HLAHLA复合体代表一组复合体代表一组密切密切连锁的基因群连锁的基因群,所有基因所有基因均为共显性。均为共显性。HLAHLA复合体复合体分为三个区域分为三个区域。图图24.31 MHC I和和II有一些相关的结构。有一些相关的结构。I型抗型抗原含有三个外部结构域原含有三个外部结构域
18、(1，2，3)的多肽单的多肽单链，三个结构域和微球蛋白链，三个结构域和微球蛋白2作用。作用。II型抗原型抗原有有、两条链，每条链有两个结构域两条链，每条链有两个结构域(1和和2，1和和 2)，总体结构也类似。，总体结构也类似。HLAHLA系统的基因座位系统的基因座位(1997)(1997)HLA I类区域类区域 HLA类区域类区域 HLA类区域类区域HLA-A HLA-DRA C2HLA-B HLA-DRB1 HLA-DRB9 BfHLA-C HLA-DQA1HLA-DRA2 C4AHLA-E HLA-DQB1HLA-DQB3 C4BHLA-F HLA-DPA1HLA-DPA2 TNFHLA-
19、G HLA-DPB1HLA-DPB2 LTAHLA-H HLA-TAP1HLA-TAP2 LTB HLA-J HLA-DMB HLA-LMP2 HSPHLA-K HLA-DNA HLA-LMP7HLA-L HLA-DOB HLA-A HLA-A、HLA-BHLA-B、HLA-CHLA-C经典基因经典基因 HLA-EHLA-E、HLA-GHLA-G、HLA-FHLA-F非经典基因非经典基因 I I类分子存在于几乎所有的类分子存在于几乎所有的有核细胞表面有核细胞表面。HLA-DRHLA-DR、HLA-DQHLA-DQ和和HLA-DPHLA-DP；HLA-DOBHLA-DOB；HLA-DNAHLA-
20、DNA等基因等基因 IIII类分子主要存在于类分子主要存在于抗原呈递细胞抗原呈递细胞如如B B细胞和细胞和巨噬细胞，树突状细胞和活化巨噬细胞，树突状细胞和活化T T细胞也表达细胞也表达IIII类类分子。分子。I I类：类：IIII类：类：二类抗原的比较二类抗原的比较 I类类抗抗原原 II类类抗抗原原 遗遗传传控控制制 链链位位点点(HLA-A,-B,-C)特特异异性性,包包括括超超特特异异性性和和亚亚特特异异性性 链链位位点点(chr 15,2微微球球蛋蛋白白)链链位位点点 链链位位点点(HLA-DR,-DQ,-DP)分分布布 广广泛泛：T、B、M 细细胞胞、血血小小板板等等有有核核细细胞胞膜
21、膜上上 抗抗原原提提呈呈细细胞胞(B、M)和和活活化化的的母母细细胞胞样样的的T细细胞胞 结结构构 重重链链：链链(多多态态性性)轻轻链链：链链 重重链链：链链 轻轻链链：链链(多多态态性性)功功能能 对对细细胞胞免免疫疫起起调调节节作作用用 对对体体液液免免疫疫起起调调节节作作用用 检检测测 SD抗抗原原 DP为为LD抗抗原原 其其余余为为SD抗抗原原 III类基因位于类基因位于II类基因和类基因和I类基因之间类基因之间主要是与补体有关的主要是与补体有关的C4A、C4B、Bf、C2等基因以及等基因以及21-羟化酶（羟化酶（CYP21）基因、）基因、肿 瘤 坏 死 因 子（肿 瘤 坏 死 因
22、子（t u m o r necrosis factor，TNF）基）基因、热休克蛋白（因、热休克蛋白（heat shock protein，HSP70）基因和转录物基因基因和转录物基因B144、BAT1-T9、G1、G4、G6、G7、G8等。等。HLAHLA与疾病的关联与疾病的关联 很多自身免疫性疾病的发生都与遗传有关。迄很多自身免疫性疾病的发生都与遗传有关。迄今已发现今已发现7070多种疾病与多种疾病与HLAHLA基因多态性相关联，其中基因多态性相关联，其中大多数的自身免疫性疾病与大多数的自身免疫性疾病与HLAIIHLAII类基因关联。类基因关联。1 1）携带携带HLA-DR4HLA-DR4
23、的人罹患类风湿关节炎的风险比正的人罹患类风湿关节炎的风险比正常人高常人高6 6倍；倍；2 2）I I型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）携带型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）携带HLA-DR3HLA-DR3和和-DR4-DR4基因的白人发病率是正常人的基因的白人发病率是正常人的2020倍。倍。HLA与疾病的关联与疾病的关联 疾病疾病 HLA抗原抗原 相对风险比相对风险比强直性脊柱炎强直性脊柱炎 B27 87.4 Reiter病病 B27 37.0急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 B27 10.4亚急性甲状腺炎亚急性甲状腺炎 B35 13.7寻常牛皮癣寻常牛皮癣 Cw6 13.3疱疹样皮炎疱疹样皮炎 DR3
24、15.4乳糜尿乳糜尿 DR3 10.8特发性膜性肾病特发性膜性肾病 DR3 12.0肺出血伴肾小球肾炎肺出血伴肾小球肾炎 DB2 15.9天疱疮天疱疮(犹太人犹太人)DR4 14.4胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病(白人白人)DR3 3.3 DR4 6.4 DR2 0.2胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病(中国人中国人)DR3 3.50 DR9 9.26 DR2 0.18类风湿性关节炎类风湿性关节炎 DR4 9HLAHLA配型与器官移植配型与器官移植 人体遗传差异并非都对导致组织不相容性有同等重要的人体遗传差异并非都对导致组织不相容性有同等重要的作用作用,最有意义的是最有意义的是ABOA
25、BO血型抗原和血型抗原和HLAHLA抗原。主要组织相抗原。主要组织相容性抗原不合是引起排斥反应的主要抗原。容性抗原不合是引起排斥反应的主要抗原。通过通过组织配型组织配型(tissue matching)，可以尽可能降低供者可以尽可能降低供者与受者间组织不相容性。组织配型的原则是使供者与受者与受者间组织不相容性。组织配型的原则是使供者与受者的的ABO血型抗原和血型抗原和HLA抗原相同，或者供者没有受者所抗原相同，或者供者没有受者所缺的抗原，此时受者的免疫系统并无缺的抗原，此时受者的免疫系统并无“非己非己”抗原所识别，抗原所识别，构成了组织相容性移植物即可存活。构成了组织相容性移植物即可存活。HL
26、AHLA配型：配型：在同一条染色体上在同一条染色体上HLAHLA诸座位等位基因的组成称为诸座位等位基因的组成称为单体单体型型(haplotypehaplotype)。由于各位点紧密连锁。由于各位点紧密连锁,所以在遗传时所以在遗传时,单体型单体型总是作为一个总是作为一个“单位单位”传给下一代。传给下一代。进行进行HLAHLA配型时应使供者和受者配型时应使供者和受者有尽可能多的有尽可能多的HLAHLA抗原相同。子抗原相同。子女总是得到一条父亲的单体型和女总是得到一条父亲的单体型和一条母亲的单体型。所以父子一条母亲的单体型。所以父子(女女),),或母子或母子(女女)之间必有一条之间必有一条相同的单体
27、型相同的单体型,即即HLAHLA半相同。同半相同。同胞之间可分为胞之间可分为HLAHLA相同、相同、HLAHLA半相半相同和同和HLAHLA不相同三种情况。不相同三种情况。在肾移植中，在肾移植中，HLAHLA各基因座配合各基因座配合的重要性依次为：的重要性依次为：HLA-DRHLA-DR、HLA-HLA-B B、HLA-AHLA-A。亲属活体肾移植亲属活体肾移植 同卵双生同胞间移植同卵双生同胞间移植 HLAHLA相同的同胞相同的同胞 次选次选HLAHLA半相同的同胞或亲代。半相同的同胞或亲代。对于移植尸体器官应选择有尽可能多的相同抗原对于移植尸体器官应选择有尽可能多的相同抗原的供者。的供者。骨
28、髓移植骨髓移植 不仅受者免疫系统会识别骨髓移植物为不仅受者免疫系统会识别骨髓移植物为“非己非己”，骨髓移植物也会识别受者细胞为骨髓移植物也会识别受者细胞为“非己非己”，只有供者、，只有供者、受者间受者间HLAHLA完全相同的情况下才容易获得成功。完全相同的情况下才容易获得成功。免疫球蛋白的结构及其多样性免疫球蛋白的结构及其多样性 1 1）定义）定义:IgIg是指具有抗体活性或化学结构上与抗体相似的糖是指具有抗体活性或化学结构上与抗体相似的糖蛋白分子蛋白分子,是是B B淋巴细胞的产物，主要分布在血清中。淋巴细胞的产物，主要分布在血清中。2 2）分类：）分类：IgGIgG、IgAIgA、IgMIg
29、M、IgDIgD 及及IgEIgE 5 5类。类。人血清中以人血清中以IgGIgG含量最多，含量最多，IgAIgA次之，次之，IgMIgM较少，较少，IgDIgD与与IgEIgE仅微量。仅微量。抗体的基因结构及其基因重排抗体的基因结构及其基因重排抗体（抗体（antibody，Ab）是一种糖蛋白，存在于血清蛋白的是一种糖蛋白，存在于血清蛋白的球蛋白组分中，又称球蛋白组分中，又称免疫球蛋白免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)。IgIg的基本结构的基本结构基本单位基本单位4 4条肽链条肽链2 2条重链（条重链（H H链），链），分子量大，分子量大，440 440 aaaa2 2条轻链（条
30、轻链（L L链），链），分子量小，分子量小，214 214 aaaa图图24.4 免疫球蛋白的结构：重链和轻链免疫球蛋白的结构：重链和轻链组合在一起，产生具有数个独立结构域组合在一起，产生具有数个独立结构域的免疫球蛋白。的免疫球蛋白。重链（重链（heavy chainheavy chain，H H）多肽链的多肽链的N N端重链的端重链的1/41/4可变区（可变区（V V区），其余的区），其余的3/43/4恒定区（恒定区（C C区）。区）。根据根据H H链链C C区氨基酸序列的不同，将区氨基酸序列的不同，将H H链分为链分为5 5种：种：、。IgAIgA、IgDIgD、IgEIgE、IgIg G
31、 G、IgIg M M。不同的不同的H H链链C C区约有区约有40%40%同源性。在同源性。在5 5种种IgIg分子中，分子中，IgAIgA以二聚体形式、以二聚体形式、IgMIgM以以五聚体形式存在。五聚体形式存在。轻链轻链 按照按照L链链C区氨基酸序列的不同，分为区氨基酸序列的不同，分为链和链和链链两种，轻链的两种，轻链的1/2故成为故成为可变区可变区（V区），区），轻链的其余轻链的其余1/2，称为，称为恒定区（恒定区（C区）。区）。特点：特点：Ig具有高度具有高度特异性特异性，不同的免疫原可以诱导不同不同的免疫原可以诱导不同B细胞克隆产生不同细胞克隆产生不同的抗体。的抗体。正因为它具有高
32、度的特异性，因而表现高度正因为它具有高度的特异性，因而表现高度多样性多样性。据估计，一个个体具有可产生超过据估计，一个个体具有可产生超过1亿种亿种抗体的潜能。抗体的潜能。IgIg基因的结构及其多样性的发生基因的结构及其多样性的发生 1)1)IgIg基因的定位基因的定位 链基因分布在链基因分布在2p2p，链基因分布在链基因分布在22q22q，重，重链基因则位于链基因则位于14q14q。2)2)IgIg基因结构和多样性基因结构和多样性 轻链基因的结构轻链基因的结构 链、链、链基因均包括链基因均包括:V:V（variablevariable）、）、J J（joiningjoining）、）、C C（
33、constentconstent）三类基因片段。）三类基因片段。图图24.8 家族是由家族是由V基因段与少量的基因段与少量的J-C基因段连基因段连接而成的。接而成的。图图24.9 人和鼠的人和鼠的家族由家族由V基因段与基因段与5个个J段在加段在加上一个上一个C基因段相连而成。基因段相连而成。图图24.10 人类仅仅一个基因簇就包含了重链基因组合的所有信息。人类仅仅一个基因簇就包含了重链基因组合的所有信息。u生殖细胞生殖细胞Ig基因的多样性。基因的多样性。轻链分为轻链分为和和两种类型：轻链两种类型：轻链家族家族V基因段和基因段和J-C基因段在人和鼠种数量基因段在人和鼠种数量不同不同(鼠少人多鼠少
34、人多)，家族只有一个家族只有一个C基因基因段。段。轻链轻链V-J重组，重链重组，重链V-D-J重组产生免重组产生免疫多样性。疫多样性。重链恒定区重链恒定区C基因有多段，其差异决基因有多段，其差异决定免疫球蛋白的类型。定免疫球蛋白的类型。多基因段重组产生免多基因段重组产生免疫多样性。疫多样性。通过约通过约300个个V基因和基因和45个个J基基因的重组，一个典型因的重组，一个典型的轻链基因能够产生的轻链基因能够产生12001500种链。重种链。重链基因具有更大的多链基因具有更大的多样性；通过约样性；通过约300个个VH基因片段、基因片段、20个个D片段片段和和4个个J片段的重组，片段的重组，基因组
35、能够产生基因组能够产生4000种可变区与任何一个种可变区与任何一个CH片段结合。片段结合。图图24.8 家族是由家族是由V基因段与少量的基因段与少量的J-C基因段连基因段连接而成的。接而成的。V V区基因：区基因：V V区基因片段大约有区基因片段大约有150150个编码基因。上游都有一个个编码基因。上游都有一个L L（leaderleader）基因编码）基因编码2222个氨基酸的前导序列个氨基酸的前导序列(信号肽信号肽)。V V基因编码基因编码链链的的V V区蛋白约区蛋白约9696个氨基酸。个氨基酸。J基因片段：基因片段：在在V基因片段的下游相距基因片段的下游相距23kb，J基因片段由基因片段
36、由5个基因组个基因组成，其中成，其中J3是无效基因。是无效基因。J基因间相距较近，每个基因间相距较近，每个J基因约由基因约由500700bp组成，编码组成，编码13个氨基酸的肽段。这些氨基酸也属于个氨基酸的肽段。这些氨基酸也属于V区肽段的一区肽段的一部分，称为连接肽段。部分，称为连接肽段。C区基因：区基因：J区的下游相距区的下游相距2.5kb处，处，只有只有1个个C基因，编码基因，编码链链C区肽区肽段。段。链的基因结构链的基因结构(2p12)2p12)图图24.9 人和鼠的人和鼠的家族由家族由V基因段与基因段与5个个J段在加上一个段在加上一个C基因段相连而成。基因段相连而成。L1 V1 L2
37、V2 L1 V1 L2 V2 LnLn VnVn J1 C1 J2 C2 J3 C3 J4 C4 J5 C5 J6 C6 J1 C1 J2 C2 J3 C3 J4 C4 J5 C5 J6 C6链的基因结构链的基因结构(22q11)链中链中L/VL/V基因有基因有100100种，但种，但J/CJ/C只有只有6 6种。重排种。重排的组合数远低于的组合数远低于 链。链。图图24.8 家族是由家族是由V基因段与少量的基因段与少量的J-C基因段连接而成的。基因段连接而成的。（2 2）重链基因的结构）重链基因的结构在胚胎细胞中分隔为在胚胎细胞中分隔为L L、V V、D D、J J、C C五类基因节段。五类
38、基因节段。图图24.10 人类仅仅一个基因簇就包含了重链基因组合的所有信息。人类仅仅一个基因簇就包含了重链基因组合的所有信息。V基因节段基因节段可达可达300种种,D基因节段基因节段30种种,J基因节段基因节段6种种,C基因节段基因节段9种。种。D基因节段位于基因节段位于V、J基因节段之间基因节段之间,为多变区为多变区(diversity,D)。C基因节段基因节段的各外显子为各个功能区绞链区的肽段编码。的各外显子为各个功能区绞链区的肽段编码。基因重排产生抗体的多样性基因重排产生抗体的多样性 B B细胞胚系细胞胚系DNADNA上有许多组成上有许多组成IgIg分分子的基因片段，在受到不同抗原刺子的
39、基因片段，在受到不同抗原刺激后发生重排，随机重排翻译成大激后发生重排，随机重排翻译成大量的具有不同特异性的量的具有不同特异性的IgIg。L L链和链和H H链组合起来能够产生链组合起来能够产生4.04.0101010 10 种种不同的不同的IgIg分子。分子。轻链基因重排：轻链基因重排：首先进行首先进行V与与J连连接，接，VJ再与再与C区基因连接联结时区基因连接联结时V和和J不同节段的组合不同节段的组合,加上加上V/J接接头处的灵活性，可产生至头处的灵活性，可产生至7500(150 5 10)(假定假定V/J接头处的灵接头处的灵活性提供活性提供10种组合种组合)种不同的种不同的轻链轻链活性基因
40、。活性基因。IgIg多样性的发生机制多样性的发生机制重链基因家族重链基因家族V/D/J重排重排:分为两个阶段分为两个阶段,首先首先D-JH基因节段重组基因节段重组;然后然后VH与与DJH基基因节段重组。由于因节段重组。由于V/D/J重排和重排和V/D、D/J接头处的灵活性，约计能够产生接头处的灵活性，约计能够产生5.0106(300306910)种重链活性基因。种重链活性基因。(2)有效重组引发等位排斥有效重组引发等位排斥等位排斥和同型排斥。在同一细等位排斥和同型排斥。在同一细胞中只有一条同源染色体上的基因胞中只有一条同源染色体上的基因表达，这种因为一条染色体上的基表达，这种因为一条染色体上的
41、基因表达而抑制另一条染色体上等位因表达而抑制另一条染色体上等位基因表达的现象称为基因表达的现象称为等位排斥等位排斥(allelic exclusion)。同样，每个同样，每个B细胞只表达一种轻细胞只表达一种轻链链(和和)和一种重链，这种现象称和一种重链，这种现象称为为同型排斥同型排斥(isotypic exclusion)。如果无限制地重组下去，必然引如果无限制地重组下去，必然引起遗传物质被耗尽和细胞死亡。等起遗传物质被耗尽和细胞死亡。等位排斥可避免遗传物质被耗尽和细位排斥可避免遗传物质被耗尽和细胞死亡。胞死亡。重组顺序是：重链重组顺序是：重链轻链轻链轻链轻链。机制不清。机制不清。有效重组产生
42、等位排斥的机制有效重组产生等位排斥的机制(图图24.16)。种系基因种系基因有效的重组产生有效的重组产生Ig0/Ig+无效重组形成无效重组形成Ig0/Ig-Ig表达阻止进一步表达阻止进一步重组重组第第2次重组次重组产生产生Ig+/Ig-生殖胞基因生殖胞基因Ig0/Ig0表示重组前，表示重组前，Ig0/Ig+或或Ig+/Ig-表示有效重组，表示有效重组，Ig0/Ig-或或Ig-/Ig-需再次重组。需再次重组。(3)DNA recombination causes class switching(DNA重组导致重组导致Ig类型转换类型转换)重链恒定区决定重链恒定区决定Ig类类型和功能。型和功能。免
43、疫球蛋白免疫球蛋白的类型由的类型由CH区域的类型区域的类型决定决定(图图24.17)。Ig类型转换。类型转换。所有淋所有淋巴细胞在未成熟前都合巴细胞在未成熟前都合成成IgM。表达。表达IgM的细的细胞具有生殖细胞的胞具有生殖细胞的CH基基因片段模式，如图因片段模式，如图24.10所示。所示。重链各个重链各个C基因段前基因段前端都存在一个端都存在一个转换区转换区(switching region)，重，重链基因的类型转换通过链基因的类型转换通过转换区转换区(S)之间的重组而之间的重组而实现。实现。S区的特征是正区的特征是正向重复序列。向重复序列。图图24.17 免疫球蛋白的类型和功能由重链决定，
44、图中免疫球蛋白的类型和功能由重链决定，图中J代表代表IgM的结合蛋的结合蛋白，除白，除IgM外，其他外，其他Ig都是四聚体。都是四聚体。图图24.10 人类仅仅一个基因簇就包含了重链基因组合的所有信息。人类仅仅一个基因簇就包含了重链基因组合的所有信息。激活补体激活补体 耐性发育耐性发育 激活补体激活补体 分泌功能分泌功能 过敏反应过敏反应效应因子功能效应因子功能线性删除模型线性删除模型(linear deletion model)认为：认为：一旦发生一种类型一旦发生一种类型转换，就不能再表达任何位于转换，就不能再表达任何位于C和新和新CH基因之间的基因之间的CH基因。表达基因。表达C1的细胞就
45、不能转变为表达的细胞就不能转变为表达C3的的细胞，因为它已经缺失。细胞，因为它已经缺失。在所有在所有CH基因在编码区的上游基因在编码区的上游都有都有S区，区，但还不清楚在但还不清楚在S区的使区的使用上是否有什么限制。用上是否有什么限制。IgM是否是否能够直接转换成其它类型还有待能够直接转换成其它类型还有待研究。研究。转换需要转换位点上游的启动转换需要转换位点上游的启动子。子。每个转换区的上游都有一个每个转换区的上游都有一个启动子，转换能够被启动子的转启动子，转换能够被启动子的转录而激活录而激活(启动子本身可能应答外启动子本身可能应答外界环境的刺激，像细胞因子的刺界环境的刺激，像细胞因子的刺激能
46、够调控转换一样激能够调控转换一样)。S区位于区位于内含子中，因此转换不改变翻译内含子中，因此转换不改变翻译的读码框。的读码框。体细胞突变体细胞突变 体细胞在发育过程中可发生基因突体细胞在发育过程中可发生基因突变，这种突变主要发生在变，这种突变主要发生在V基因。体基因。体细胞突变扩展了原有胚系基因片段的细胞突变扩展了原有胚系基因片段的多样性。多样性。体细胞突变在体细胞突变在V区周围发生，并在连区周围发生，并在连接后的接后的VDJ区延伸。区延伸。图图24.14 对编码区的末端加工，会在结合部位引入序对编码区的末端加工，会在结合部位引入序列变化列变化(也是增加多样性的途径之一也是增加多样性的途径之一
47、)。基因片段连接剪接增加基因片段连接剪接增加Ig的多样性的多样性信号端信号端编码端编码端以以7 聚体的信号端识别编码端聚体的信号端识别编码端所产生抗体的多样性可达到所产生抗体的多样性可达到10l2，满，满足了人体所足了人体所需要的需要的108种不同的抗体种不同的抗体分子。分子。遗传性无丙种球蛋白血症遗传性无丙种球蛋白血症 19521952年，年，BrutonBruton报道了第一例无丙种球蛋白血症报道了第一例无丙种球蛋白血症(agammagagammag lobulinemialobulinemia)。该病的特征是血循环中缺乏该病的特征是血循环中缺乏B B细胞和细胞和球蛋白，较常见于男球蛋白，
48、较常见于男性新生儿，患儿出生性新生儿，患儿出生6 6个月后开始出现症状，如反复感染，个月后开始出现症状，如反复感染，包括肺炎、支气管炎、脑膜炎、败血症等。包括肺炎、支气管炎、脑膜炎、败血症等。本病表现为本病表现为X X连锁隐性遗传，致病基因位于连锁隐性遗传，致病基因位于Xq21.3-q22Xq21.3-q22。该。该基因所编码的蛋白为酪氨酸蛋白激酶。基因所编码的蛋白为酪氨酸蛋白激酶。本病的发生是由于本病的发生是由于B B细胞成熟受阻，体内细胞成熟受阻，体内IgIg水平极低水平极低。由于。由于出生时新生儿体内存留有母亲的出生时新生儿体内存留有母亲的IgIg，所以暂时不表现病症。，所以暂时不表现病
49、症。随着年龄增长，母亲的随着年龄增长，母亲的IgIg日益减少而本身又不能有效地合成日益减少而本身又不能有效地合成新的新的IgIg，所以到，所以到6 6个月时开始出现病症。个月时开始出现病症。该病可以通过定期该病可以通过定期注射无丙种球蛋白进行治疗注射无丙种球蛋白进行治疗。T T淋巴细胞淋巴细胞在免疫应答中起着在免疫应答中起着关键的作用。关键的作用。T T淋巴细胞表面淋巴细胞表面有一种识别分子有一种识别分子,可以像抗体可以像抗体一样进行识别一样进行识别,为区别于抗体为区别于抗体,称为称为T T细胞受体细胞受体(T cell(T cell receptor,TCR)receptor,TCR)。TC
50、R参与细胞免疫。参与细胞免疫。T细胞细胞必 须 同 时 识 别 呈 递 细 胞必 须 同 时 识 别 呈 递 细 胞(represent)所携带的所携带的MHC蛋白蛋白和它呈递的抗原和它呈递的抗原(见图见图24.2)。辅助辅助T细胞要求抗原被细胞要求抗原被MHC呈递，但杀伤呈递，但杀伤(killer)T细胞要细胞要求抗原被求抗原被MHC呈递。呈递。T T细胞受体的遗传细胞受体的遗传感染的靶细胞降解抗原成感染的靶细胞降解抗原成碎片碎片MHC呈递抗原呈递抗原T细胞受体细胞受体淋巴细胞识别抗原片段淋巴细胞识别抗原片段+MHCMHC:主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原TCRTCR与抗体的主要差别是与
