1、ONC-1112-CA-0036ONC-1112-CA-0036ONC-1112-CA-003685.4%n 康士得康士得p 其它其它19951995年年1010月获美国月获美国FDAFDA批准在美国上市批准在美国上市19991999年年1010月获得中国上市月获得中国上市全球抗雄药物市场份额全球抗雄药物市场份额ONC-1112-CA-0036DHT=DHT=双氢睾酮双氢睾酮CASODEXTM(bicalutamide)诺雷得诺雷得(戈舍瑞林戈舍瑞林)下丘脑下丘脑脑垂体脑垂体LHLHACTHACTH肾上腺肾上腺睾丸睾丸血液循环中的睾酮血液循环中的睾酮雄性激素雄性激素其它靶组织其它靶组织前列腺细
2、胞前列腺细胞负反馈调节负反馈调节ONC-1112-CA-00365a-R5a-R:5a:5a还原酶还原酶DNADNA:脱氧核糖核酸脱氧核糖核酸:双氢睾酮双氢睾酮R R:雄激素受体雄激素受体:康士得康士得:睾酮睾酮前列腺细胞膜前列腺细胞膜血液血液细胞细胞细胞核细胞核康士得在前列腺细胞核内阻断雄激素受体康士得在前列腺细胞核内阻断雄激素受体核膜核膜DNADNAX XCdxRRCdxCdxTTTDHTDHTDHT5a-R5a-RONC-1112-CA-00361.Klotz L,et al.BJU International 2004;93:1177-1.Klotz L,et al.BJU Inter
3、national 2004;93:1177-118211822.2.中国前列腺癌指南中国前列腺癌指南20112011版版睾丸分泌了绝大部分的血清睾酮，肾上腺分泌了剩余的雄激素睾丸分泌了绝大部分的血清睾酮，肾上腺分泌了剩余的雄激素(1)手术或药物去势后，肾上腺继续分泌雄激素手术或药物去势后，肾上腺继续分泌雄激素,并在周围组织和前并在周围组织和前列腺转化为睾酮列腺转化为睾酮(1)去势后仍有来自肾上腺的睾酮分泌残留存在去势后仍有来自肾上腺的睾酮分泌残留存在(1)因此，因此，MAB的目的在于同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的目的在于同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素的雄激素(2)ONC-11
4、12-CA-0036 PCTCG,Lancet 2000;355:1491-1498.ONC-1112-CA-0036Klotz L,et al.BJU International 2004;93:1177-1182ONC-1112-CA-00361.Klotz L,et al.BJU International 2004;93:1177-1182.2.PCTCG,Lancet 2000;355:1491-1498.l5 5年绝对获益年绝对获益1 1l死亡风险死亡风险2 2 雄激素抑制雄激素抑制+醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮随机分组后时间随机分组后时间 (年年)单纯雄激素抑制单纯雄激素抑制18.1
5、%5年生存率降低年生存率降低2.8%(SE 2.4)Log-rank 2p=0.0415.4%7项试验中的项试验中的1800例男性例男性接受接受醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮治疗治疗 10010080806060404020200 00 01 12 23 34 45 5HR=1.13;SE=0.06;2p=0.04生存概率生存概率(%)ONC-1112-CA-00361.Klotz L,et al.BJU International 2004;93:1177-1182.2.PCTCG,Lancet 2000;355:1491-1498.l5 5年绝对获益年绝对获益1 1l死亡风险死亡风险2 2 雄激
6、素抑制雄激素抑制 +尼鲁米特尼鲁米特/氟他胺氟他胺10010080806060404020200 00 01 12 23 34 45 5随机分组后时间随机分组后时间 (年年)单纯雄激素抑制单纯雄激素抑制27.6%5年生存率提高年生存率提高2.9%(SE 1.3)Log-rank 2p=0.00524.7%20项试验中的项试验中的6500例男性接受例男性接受尼鲁米特或氟他胺治疗尼鲁米特或氟他胺治疗 HR=0.92,95%CI 0.86-0.98生存概率生存概率(%)ONC-1112-CA-0036转移性88%局部晚期12%转移性100%荟萃分析多中心随机双盲研究1年或直至进展直至进展0.92(9
7、5%CI=0.86-0.98)0.87(95%CI=0.72-1.05)8%8%13%13%Schellhammer研究研究康士得组康士得组vs.vs.氟他胺组氟他胺组PCTCG荟萃分析荟萃分析MAB(氟他胺等氟他胺等)vs.)vs.单纯去势单纯去势 1.Schellhammer PF,et al.Urology 1997;50:330-336.2.PCTCG,Lancet 2000;355:1491-1498.3.Klotz L,et al.BJU International 2004;93:1177-1182.ONC-1112-CA-00361.Casodex 50mg Monograph
8、 8986 SCXP0274/September 2006.2.Fisher LD et al.Am Heart Journal 2001;141:26-32.ONC-1112-CA-0036Chen XQ,et al.Asian Journal of Andrology 2010;12:718-727.ONC-1112-CA-0036时间：时间：19961996年年1 1月月-2004-2004年年1212月月地点：华西医院地点：华西医院中位随访：中位随访：40(2-99)40(2-99)个月个月Chen XQ,et al.Asian Journal of Andrology 2010;12
9、:718-727.入组患者入组患者 组织学确诊的晚期组织学确诊的晚期前列腺癌前列腺癌 临床分期为临床分期为3-43-4期期 既往未接受治疗既往未接受治疗 PSAPSA水平不一水平不一 回顾性分析回顾性分析单纯去势单纯去势包括手术包括手术 双侧睾丸切除术双侧睾丸切除术 或药物或药物 戈舍瑞林戈舍瑞林(n=308)(n=308)MAB MAB 去势去势+比卡鲁胺比卡鲁胺/氟他胺氟他胺 (n=300)(n=300)评估终点评估终点 PFSPFS OSOS 毒性毒性ONC-1112-CA-0036Chen XQ,et al.Asian Journal of Andrology 2010;12:718-
10、727.无进展生存期无进展生存期ONC-1112-CA-0036Chen XQ,et al.Asian Journal of Andrology 2010;12:718-727.5 5年死亡率年死亡率ONC-1112-CA-0036ONC-1112-CA-0036康士得康士得 (比卡鲁胺比卡鲁胺)+)+诺雷诺雷得得(戈舍瑞林戈舍瑞林)康士得康士得 (比卡鲁胺比卡鲁胺)+亮丙瑞林亮丙瑞林氟他胺氟他胺 +诺雷诺雷得得 (戈舍瑞林戈舍瑞林)氟他胺氟他胺 +亮丙瑞林亮丙瑞林 康士得康士得 (比卡鲁胺比卡鲁胺)+LHRH+LHRH 激动剂激动剂n=404n=404氟他胺氟他胺 +LHRH+LHRH 激动
11、剂激动剂n=409n=409双盲、多中心临床试验，双盲、多中心临床试验，N=813中中位随访时间为位随访时间为160周周Schellhammer PF,et al.Urology 1997;50:330-336ONC-1112-CA-0036813位晚期前列腺癌患者，中位随访期160周 HR=0.87 P=0.151008060402000365730109514601825时间(天)康士得+LHRH激动剂=180周氟他胺+LHRH激动剂=148周Schellhammer PF,et al.Urology 1997;50:330-336死亡风险降低13%患者生存比例(%)康士得氟他胺ONC-1
12、112-CA-0036中位随访时间160周时 康士得康士得 氟他胺氟他胺中位至疾病进展时间中位至疾病进展时间 s s 77 wks 77 wks 危险比危险比 0.93 0.93(95%CI 0.79-1.10)中位生存时间中位生存时间 148 wks148 wks危险比危险比 0.87 0.87(95%CI 0.72-1.05)Schellhammer PF,et al.Urology 1997;50:330-336ONC-1112-CA-0036Schellhammer PF,et al.Urology 1997;50:330-336康士得组(n=401)氟他胺组(n=407)051015
13、20因不良事件停药发生率（%）ONC-1112-CA-0036康士得组(n=404)氟他胺组(n=409)051015202530Schellhammer PF,et al.Urology 1997;50:330-336P0.001腹泻发生率（%）ONC-1112-CA-0036康士得组(n=404)氟他胺组(n=409)051015 Schellhammer PF,et al.Urology 1997;50:330-336肝功能异常发生率（%）ONC-1112-CA-0036羟化康士得(无活性)康士得葡糖苷酸结合物羟化康士得葡糖苷酸结合物康士得裂解的胺葡糖苷酸结合物不同的中间产物裂解的胺氟他
14、胺羟化氟他胺(有活性)Casodex 50mg Monograph 8986 SCXP0274/September 2006.ONC-1112-CA-0036转移性88%局部晚期12%转移性100%荟萃分析多中心随机双盲研究1年或直至进展直至进展0.92(95%CI=0.86-0.98)0.87(95%CI=0.72-1.05)8%8%13%13%Schellhammer研究研究康士得组康士得组vs.vs.氟他胺组氟他胺组PCTCG荟萃分析荟萃分析MAB(氟他胺等氟他胺等)vs.)vs.单纯去势单纯去势 1.Schellhammer PF,et al.Urology 1997;50:330-3
15、36.2.PCTCG,Lancet 2000;355:1491-1498.3.Klotz L,et al.BJU International 2004;93:1177-1182.ONC-1112-CA-00361.Casodex 50mg Monograph 8986 SCXP0274/September 2006.2.Fisher LD et al.Am Heart Journal 2001;141:26-32.ONC-1112-CA-00361.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南2007版2.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南2009版3.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南2011版 合用非类固醇类抗雄激素
16、药物的合用非类固醇类抗雄激素药物的MABMAB与单纯去势相比可与单纯去势相比可，平均，平均5 5年生存率提高年生存率提高2.9%2.9%，对于局限性，对于局限性前列腺癌，应用前列腺癌，应用MABMAB治疗时间越长，治疗时间越长，PSAPSA复发率越低。复发率越低。而合用而合用的的MABMAB治疗相对于单独去势可使死亡风险治疗相对于单独去势可使死亡风险，并可相应延长无进展生存期，并可相应延长无进展生存期 。ONC-1112-CA-0036ONC-1112-CA-00361.Klotz L,et al.BJU International 2004;93:1177-1182.2.PCTCG,Lanc
17、et 2000;355:1491-1498.ONC-1112-CA-0036Casodex 50mg Monograph 8986 SCXP0274/September 2006.ONC-1112-CA-0036“在仿制药品许可中，其生物利用度是指仿制药品经测试反应具有原研发产品的利用度的20%。因此”美国药物使用委员会 针对仿制药的白皮书科技日报2002年8月4日，第006版ONC-1112-CA-0036“对于危急患者，危急时所需的药物，危急疾病，仿制药均不可作强迫性的替换。”美国药物使用委员会 针对仿制药的白皮书科技日报2002年8月4日，第006版ONC-1112-CA-0036康士得
18、联合去势治疗降低死亡风险康士得联合去势治疗降低死亡风险2020(1)(1)肝功能异常、腹泻发生率更低，耐受性更好肝功能异常、腹泻发生率更低，耐受性更好(2)(2)一天一粒，服用方便一天一粒，服用方便 1.Casodex 50mg Monograph 8986 SCXP0274/September 2006.2.Schellhammer PF,et al.Urology 1997;50:330-336.ONC-1112-CA-0036(康士得康士得)简明处方资料简明处方资料V(3)V(3)适应症适应症 1）50mg每日：与促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺
19、癌的治疗。2）150mg每日：用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者，这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗。用法用量用法用量 50mg片剂：成人 成年男性包括老年人：1片（50 mg），1天1次，用本品治疗应与LHRH类似物或外科睾丸切除术治疗同时开始。儿童：本品禁用于儿童。肾损害：对于肾损害的病人无需调整剂量。肝损害：对于轻度肝损害的病人无需调整剂量，中重度肝损害的病人可能发生药物蓄积（见注意事项）。150mg片剂：成年男性包括老年人：口服，1天1次，1次3片（50mg)或1次1片（150 mg）。肾损害：对于肾损害的病人无需调整剂量。肝损害：对于轻度肝损害的病人无需调整剂量
20、，中重度肝损害的病人可能发生药物蓄积（见注意事项）。不良反应不良反应 1）50mg每日：本品一般来说有良好的耐受性，少有因不良反应而停药的情况。多见潮红、乳房触痛和男性乳房女性化，它可随睾丸切除术减轻。常见腹泻、恶心、乏力和瘙痒。本品可引起肝功能改变（转氨酶水平升高，胆汁阻塞，黄疸），但极少出现重度的肝功能变化，这种改变常常是短暂的，无论是继续治疗还是随即中止治疗均可逐渐消退或改善。2）150mg每日：多见男性乳房女性化，乳房触痛。常见面色潮红、瘙痒、衰弱、脱发、头发再生、皮肤干燥、性欲减退、恶心、阳痿及体重增加。可引起肝功能改变（转氨酶升高，胆汁淤积和黄疸），罕有严重情况。这些改变多为一过性
21、的，继续治疗或中止治疗均可逐渐消退或改善。禁忌禁忌 本品禁用于妇女和儿童。本品不能用于对本品过敏的人。本品不可与特非那定、阿司咪唑或西沙必利联合使用。注意事项注意事项 本品广泛在肝脏代谢。数据表明严重肝损害的病人药物清除可能会减慢，由此可能导致蓄积。所以本品对有中、重度肝损害的病人应慎用。由于可能出现肝脏改变，应考虑定期进行肝功能检测。主要的改变一般在本品治疗的最初6个月内出现。严重的肝功能改变很少见于本品的治疗。如果出现严重改变应停止本品治疗。仅供医药专业人士参考仅供医药专业人士参考,详细处方资料备索详细处方资料备索 Casodex_V(3)2011-11-28ONC-1112-CA-0036
