1、医药行业深度分析报告六医药行业深度分析报告六2021 年年 3 月月目录目录1双特异性抗体：抗体药物新星，引领生物药研发新时代双特异性抗体：抗体药物新星，引领生物药研发新时代以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路234双抗即将进入快速商业化阶段双抗即将进入快速商业化阶段双抗药物百花齐放，多因素寻找好产品双抗药物百花齐放，多因素寻找好产品跨国药企深度布局，国内药企快速跟进跨国药企深度布局，国内药企快速跟进56市场建议市场建议市场提示市场提示71双特异性抗体：抗体药物新星，引领创新药研发新时代双特异性抗体：抗体药物新星，引领创新药研发新时代双特异性抗体：抗体药物新
2、星，引领创新药研发新时代双特异性抗体：抗体药物新星，引领创新药研发新时代抗体领域新概念，多个抗原结合表位协同发挥药效抗体领域新概念，多个抗原结合表位协同发挥药效双特异性抗体（双特异性抗体（bispecific antibodies，bsAb，简称双抗）是指可以同时结合两个或两个以上不同的表位或抗原的，简称双抗）是指可以同时结合两个或两个以上不同的表位或抗原的抗体，能够协同实现或提高疗效的作用。抗体，能够协同实现或提高疗效的作用。双抗可以同时连接靶细胞和功能细胞进行相互作用，也可以激活/抑制同一靶细胞多个信号通路，从而增强对靶细胞的杀伤或其它协同作用。六十余年的技术发展和新概念变革，双抗在单抗既
3、有基础上进入快速发展时代。六十余年的技术发展和新概念变革，双抗在单抗既有基础上进入快速发展时代。双抗概念首次提出于1960年，对免疫系统认知的加深、基因工程学等基础学科的发展，推动了双抗的发展和进步。图表:1960年至今年双抗药物发展进程情况1960-2008年：技术研究阶段2009-2014年：商业化探索阶段2015-至今：规模商业化阶段2009年，全球首款双抗catumaxomab被EMA获批上市，后因商业原因退市2011年，区域交叉解决L-C结合问题2014年，Blincyto获得FDA批准上市，因用药便利性和安全性原因销售成绩一般HLE-BiTE平台，解决第一代1960年，首次提出双抗
4、概念1983年，杂交瘤技术获得双抗1990年，论证双抗临床应用1996年，用KiH策略解决链错配1999，发现天然人IgG4样双抗2007年，开创DVD-Ig结构双抗安进构建BiTE平台半衰期和毒性问题2:1 TCB双抗罗氏开发2017年，FDA批准Emicizumab上市，双抗首次被用于血友病，2020年销售额超20亿美元2019年至今，多个双抗进入临床III期双特异性抗体：抗体药物新星，引领创新药研发新时代双特异性抗体：抗体药物新星，引领创新药研发新时代精准靶向精准靶向+协同治疗，双抗药物在抗体疗法中脱颖而出协同治疗，双抗药物在抗体疗法中脱颖而出相较于传统单抗，双抗药物的优势在于更加精准靶
5、向以及更强的治疗效果。相较于传统单抗，双抗药物的优势在于更加精准靶向以及更强的治疗效果。双抗药物可以通过灵活设计，与两个甚至三个不同抗原结合，或与一个抗原靶点的不同表位结合，提高靶向精度，发挥协同调控多条下游信号通路的作用。一个抗体分子实现多靶点协同治疗，对于发病机制复杂的疾病颇具竞争力。一个抗体分子实现多靶点协同治疗，对于发病机制复杂的疾病颇具竞争力。近年来，全球肿瘤、自身免疫疾病、中枢神经系统等疾病高发，已证明多条信号通路参与疾病发展。相较于单靶向治疗策略，具有多靶点协同作用的双抗更适合治疗相关疾病以收获更好的药效。与单抗、两个单抗联用方案相比，双抗在药效、安全性方面或脱颖而出。与单抗、两
6、个单抗联用方案相比，双抗在药效、安全性方面或脱颖而出。双抗可以增强特异性和精准性，从而限制副作用，实现更精准的治疗。图表：双抗与单抗对比双特异性抗体单抗特点可结合两个或三个抗原结合域，满足更多临床需求单一靶向策略，存在无法满足临床需求情况适应症治疗肿瘤和血友病方面的能力已被验证在多个适应症上已展开应用，具有充足的临床价值特异性耐药性设计平台商业化具有更强靶向性、精准性靶向性稍差耐药可能性相对较低存在耐药问题设计生产平台相对不成熟设计研发平台非常成熟商业化产品数量众多商业化经验欠缺，共有三款产品上市，一款退市双特异性抗体：抗体药物新星，引领创新药研发新时代双特异性抗体：抗体药物新星，引领创新药研
7、发新时代双抗药物形式多变，多种设计全面开花双抗药物形式多变，多种设计全面开花双抗与单抗结构相似，由可变区和恒定区多个结合域，重链和轻链组成。复杂的结构特点赋予了双抗改造修饰的灵活性。双抗与单抗结构相似，由可变区和恒定区多个结合域，重链和轻链组成。复杂的结构特点赋予了双抗改造修饰的灵活性。Fc段，双抗可以分为段，双抗可以分为IgG样抗体分子和非样抗体分子和非IgG样抗体分子。样抗体分子。Fc段的引入可能会产生“重链-重链错配问题”和根据有无根据有无“细胞因子风暴风险”，但Fc段可以提高抗体结构的稳定性、协同发挥ADCC、CDC等生物学效应。图表：抗体的基本结构双特异性抗体：抗体药物新星，引领创新
8、药研发新时代双特异性抗体：抗体药物新星，引领创新药研发新时代双抗药物形式多变，多种设计全面开花双抗药物形式多变，多种设计全面开花根据抗体的抗原结合区域组件的类型根据抗体的抗原结合区域组件的类型，双抗可以分为基于scFv、Fv、Fab、scFab、scFv-CH等。抗原结合区域可以融合在双抗的N端或C端末端，也可以插入C端的CH2和CH3结合域之间。根据抗体的几何结构特点根据抗体的几何结构特点，可以分为对称双抗、非对称双抗；1+1型双抗、1+2型双抗、1+3型双抗、2+2型双抗。图表：抗体的基本结构和双抗基本类型双特异性抗体：抗体药物新星，引领创新药研发新时代双特异性抗体：抗体药物新星，引领创新
9、药研发新时代双抗分子作用机制灵活多变，可提供多个设计思路双抗分子作用机制灵活多变，可提供多个设计思路由于双抗可结合不同抗原结合区域，所以具有相对灵活的靶向策略。由于双抗可结合不同抗原结合区域，所以具有相对灵活的靶向策略。国内进入临床阶段的典型的分子作用机制主要包括五大类：1）T细胞招募类双抗：桥连T细胞和靶细胞；2）双免疫检查点靶向类双抗（双抑制、抑制+激活）；3）双信号通路靶向类双抗；4）同抗原双表位双抗；5）靶向免疫检查点及肿瘤抗原双抗。以双免疫检查点靶向类双抗布局最多。图表：不同作用机制的双抗产品分布比例情况（国内）2以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路以史为镜：三款双抗率先探索商业化之
10、路以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路全球三款双抗商业化，全球三款双抗商业化，Hemlibra年销售额预计已超年销售额预计已超20亿美元亿美元截止目前，已有三款双抗药物成功商业化。截止目前，已有三款双抗药物成功商业化。其中，Catumaxomab因商业原因退市，后重启申报。罗氏的双抗Hemlibra于2019年销售15.09亿美元，同比增长超过500%，2020年前三季度销售已达到17.78亿美元，同比增长78%；安进双抗Blincyto由于半衰期和毒性控制问题，在2019年仅销售3.1亿美元，同比增长35%，2020年前三季度销售1.7亿美元，同比增长33
11、%。随后，安进升级BiTE平台为HLE-BiTE平台，延长了半衰期并解决了非抗原依赖性T细胞激活带来的安全性问题。图表：已上市双抗情况药品名称作用靶点公司获批时间适应症CatumaxomabEpcam/CD3Trion2009/4（ENA）恶性腹水复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病BlincytoCD3/CD19FIX/FX安进罗氏2014/12（FDA）2017/11（FDA）HemlibraA型血友病图表：罗氏Hemlibra 20182020年销售情况(亿美元）图表：安进Blincyto20182020年营收情况（亿美元）3.53.1201510517.78315.092.32.5
12、21.511.72.450.500以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路拟重启上市，拟重启上市，Catumaxomab治疗伴腹膜转移胃癌治疗伴腹膜转移胃癌III期全球临床已获批期全球临床已获批Catumaxomab是全球首个上市的是全球首个上市的T细胞募集类双抗产品，主要适应症为恶性腹水。细胞募集类双抗产品，主要适应症为恶性腹水。该双抗是基于Lindis Biotech公司TrioMab技术平台构建的同时靶向EpCAM和CD3的双抗。由于商业化原因于2017年退市，但该产品的出现极大地带动了双抗行业的发展。图表：Catumaxomab作用机制以史为镜：三款双抗
13、率先探索商业化之路以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路拟重启上市，拟重启上市，Catumaxomab治疗伴腹膜转移胃癌治疗伴腹膜转移胃癌III期全球临床已获批期全球临床已获批分析分析Catumaxomab的失败原因可能有以下几个方面：的失败原因可能有以下几个方面：1）上市时间较早，双抗概念尚未成熟上市时间较早，双抗概念尚未成熟。在2009年单抗疗法还未广泛被了解的背景下，双抗概念的提出带来了一场思想冲击，市场对于该产品的要求非常严格；2）Catumaxomab选择的适应症为恶性腹水选择的适应症为恶性腹水，在临床上容易被看作是一种辅助疗法；3）合作伙伴战略转型合作伙伴战略转型。Catumaxom
14、ab产品开发的合作伙伴由于战略转型导致了双方合作终止，且公司并未对该产品制定合理的价格和营销方案，未明确产品的营销亮点，直接导致了Catumaxomab的商业化失败。当前，当前，Catumaxomab拟重启上市，治疗伴随腹膜转移胃癌拟重启上市，治疗伴随腹膜转移胃癌III期全球临床试验已获批。期全球临床试验已获批。以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路Blincyto治疗治疗MRD+B细胞细胞ALL适应症表现优异，市场份额或受适应症表现优异，市场份额或受CAR-T挑战挑战Blincyto是由安进公司研制的是由安进公司研制的T细胞募集类双抗，适应症为细胞募集类双抗
15、，适应症为MRD+细胞急性淋巴细胞白血病。细胞急性淋巴细胞白血病。该双抗基于安进公司BiTE技术平台构建，由两种scFv融合而成，靶点为CD19和CD3。于2014年FDA获批上市治疗B淋巴细胞ALL，在2018年FDA批准Blincyto治疗MRD+ALL上市。Blincyto售价昂贵售价昂贵，一个疗程定价高达17.8万美元。Blincyto治疗复发治疗复发/转移性转移性B细胞细胞ALL疗效较好，尤其对于用药后接受疗效较好，尤其对于用药后接受HSCT手术的患者药效更好。手术的患者药效更好。与标准治疗组相比，Blincyto组中位PFS显著增加（7.7个月 v.s 4个月）；对于MRD阳性B细
16、胞ALL 患者Blincyto表现出较好的MRD逆转作用，在一个疗程里MRD转阴率高达74%，平均随访24个月时间内，25%没有后续接受HSCT或化疗的患者仍然有效，而后续接受了HSCT的患者中有49%仍然有效，这也证明了Blincyto+HSCT手术疗法的优越性。图表：Blincyto双抗结构和作用机制以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路Blincyto面临半衰期和安全性问题面临半衰期和安全性问题Blincyto半衰期较短，需要每天进行静脉输注，是该药物的一个主要问题。半衰期较短，需要每天进行静脉输注，是该药物的一个主要问题。Blincyto结构中不含Fc
17、区，因此具有较短的生物半衰期（2h），药代学性质不太理想。Blincyto还存在非靶标依赖性还存在非靶标依赖性T细胞激活的问题。细胞激活的问题。Blincyto不需要先结合靶标，即可激活T细胞，因此有免疫副反应风险，限制了其应用。例如，在患者使用Blincyto治疗期间可能发生细胞因子风暴（Cytokine Release Syndrome，CRS），一般在接受治疗后的第二天发生，第五天缓解。在发生率方面，Blincyto发生率为14%，而对照组仅为3%。以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路Hemlibra针对伴有针对伴有VIII因子抑制物产生患者有效因子抑
18、制物产生患者有效Hemlibra（又名（又名Emicizumab）是由罗氏）是由罗氏/Chugai 研发和商业化的一款治疗研发和商业化的一款治疗A型血友病适应症的一类双抗药物。型血友病适应症的一类双抗药物。2017年11月获得FDA批准上市用于治疗易产生VIII因子抑制物的A型血友病，2018年4月作为突破疗法扩大适应症范围，用于未产生VIII因子抑制物的A型血友病治疗。A型血友病占血友病患者总数的型血友病占血友病患者总数的80%85%，发病原因为，发病原因为VIII因子缺乏。因子缺乏。现有疗法主要是输注VIII因子，容易诱导患者产生VIII因子抑制物而对干预产生抵抗作用，因此常常需要加入旁路
19、制剂或免疫耐受疗法，迫切需要新的迫切需要新的A型血友病药物满型血友病药物满足临床需求。足临床需求。Hemlibra可以模拟可以模拟VIII因子功能，桥接因子功能，桥接IXa和和X因子，继而激活因子因子，继而激活因子Xa。患者长期暴露于高浓度VIII因子下，会诱发VIII因子抑制物产生，而Hemlibra与VIII因子序列不同，不会诱导产生VIII因子抑制物，具有独特的优势。而且，即便是对于已产生VIII因子抑制物的患者，Hemlibra依然有效。图表：Hemlibra作用机制（a）与VIII因子（b）对比(a)以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路Hemlib
20、ra针对伴有针对伴有FVIII抑制物产生患者有效抑制物产生患者有效Hemlibra 解决了解决了A型血友病在接受常规疗法（型血友病在接受常规疗法（VIII因子替代疗法）存在的若干局限性因子替代疗法）存在的若干局限性：1）Hemlibra为皮下注射方式，相较于常规疗法的静注（23次/w）具有更好的顺应性；2）Hemlibra对于体内产生了VIII抑制物的患者有效，且本身长期使用不会诱导抑制物的产生。常规疗法会伴随抑制物的诱导，抑制物的产生会使患者对传统治疗无效，发生率大于30%；3）Hemlibra良好的药代学特征弥补了传统疗法的短板，表现出较长半衰期；4）适应人群范围广泛，对于儿童安全性良好。
21、图表：Hemlibra与VIII因子对比HemlibraVIII因子长效VIII因子重组蛋白，与内源性VIII因子序列同源，PEG长效化、Fc区白蛋白化、Fc区糖基化双特异性抗体，与内源性VIII因子无序 重组蛋白，与内源性VIII因子序列同结构特征列同源性源给药方式1次/周，皮下注射34次/周，静注12次/周，静注相较于VIII因子半衰期FVIII抑制物覆盖人群23倍1.6倍不产生产生产生体内有/无FVIII抑制物A型血友病体内无FVIII抑制物A型血友病体内无FVIII抑制物A型血友病以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路Hemlibra针对伴有针对伴有F
22、VIII抑制物产生患者有效抑制物产生患者有效临床III期试验Haven 3主要研究Hemlibra预防治疗对体内无FVIII抑制物产生A型血友病患者的安全性、有效性及药代动力学（n=152）。结果显示：在降低年化出血率上，结果显示：在降低年化出血率上，qw/2w皮下注射皮下注射Hemlibra可有效降低可有效降低96%、97%，关节出，关节出血率分别降低血率分别降低95%、95%。在实现零治疗出血率上，。在实现零治疗出血率上，qw/2w注射注射Hemlibra数据优秀，显著高于因子疗法组数据优秀，显著高于因子疗法组（56%/60%v.s 0%）。此外，非干预性前瞻性研究发现，qw干预治疗可降低
23、68%治疗性出血风险。常见不良反应为注射部位反应（n=85）、头痛（n=57）、关节疼痛（n=58）。Haven 4是一项随机、多中心、单臂、开放型的III期实验，评估体内有或无FVIII抑制剂的A型血友病接受4w注射Hemlibra预防治疗的安全性、有效性和药代动力学研究（n=48），结果显示接受4周/次皮下注射Hemlibra治疗的患者平均年化出血率为0，且发生3次以下治疗性出血的受试者比例为90.2%。图表：Hemlibra III期临床数据试验名称试验分期入组人群Hemlibra组未接受Hemlibra组未出血发生率体内存在抑制物的1275岁A型血友病成年和青少年男性，曾接受过旁路治疗
24、按需或预防性治疗（N=109）HAVEN1HAVEN2HAVEN3Phase IIIPhase IIIPhase III63%6%体内存在抑制物的212岁A型血友病患儿（N=60）64.90%体内不含抑制物的12岁以上A型血友病患者（N=152）55.6%/每周注射一次；60%/每两周注射一次0体内含有或不含抑制物的12岁以上A型血友病患者以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路双抗研发启示：细节双抗研发启示：细节+创新推动升级创新推动升级已成功商业化的三款双抗具有不同的结构特点、靶点组合和适应症切入点，却并非全部迎来亮眼销售业绩。已成功商业化的三款双抗具有不同
25、的结构特点、靶点组合和适应症切入点，却并非全部迎来亮眼销售业绩。首款双抗Catumaxomab以退市收场，Blincyto销售表现一般，只有罗氏的Hemlibra收获较好业绩和强势增速。图表：双抗研发关键要素总结优秀的药代学性质为关键点之一。Blincyto因其半衰期短在一定程度上限制了临床使用，因此在开发双抗产品时应该把握分子的药代学性质。寻找真正具有良好协同性的组合，对于研究靶点组合背后的机制提出较高要求。例如，Hemlibra桥接因子X和因子Ixa激活VIII因子。强大且前瞻的商业化布局。寻找合适的适应症或充分利用罕见病的政策红利。Catumaxomab的商业化失败与商业化策略失误有直接
26、关系。3双抗即将进入快速商业化阶段双抗即将进入快速商业化阶段双抗即将进入快速商业化阶段双抗即将进入快速商业化阶段全球双抗研发热潮已至，双抗治疗新格局初成全球双抗研发热潮已至，双抗治疗新格局初成单抗药物已成为全球生物药市场最大的类别，随着全球医疗需求的增长，单抗药物的渗透率将不断提高。单抗药物已成为全球生物药市场最大的类别，随着全球医疗需求的增长，单抗药物的渗透率将不断提高。2018年，全球单抗细分市场占全球生物药市场的55.3%，预测在2023年全球单抗市场将增至2356亿美元，20182023年的年复合增长率为10.2%。双抗药物可以解决单抗药物单一靶点的局限性，进入临床研究的双抗快速增长，
27、全球双抗研发热情已至。双抗药物可以解决单抗药物单一靶点的局限性，进入临床研究的双抗快速增长，全球双抗研发热情已至。根据弗若斯特沙利文报告，新增进入临床阶段的双抗逐年增加，2018年已达到28个。从2014年2018年全球新增启动的双抗临床研究数目呈上升趋势，尤其以适应症为肿瘤的项目增长迅速，在2018年新增27项，占据新增项目的95%以上。图表:全球20142023E单抗药物市场规模（十亿美元）图表：全球20102018年新增进入临床阶段的双抗数量情况35030025020015010050适应症：肿瘤适应症：非肿瘤同比增长302520151051.211100%0.810.66275 50%
28、40%0.40.219311101418%0213%74143002010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018双抗即将进入快速商业化阶段双抗即将进入快速商业化阶段双抗项目大多处于临床早期，国内已有双抗项目大多处于临床早期，国内已有21项进入临床项进入临床截止截止2020年全球进入临床阶段的双抗数量总和超过年全球进入临床阶段的双抗数量总和超过85项，其中大都处于临床早期阶段。项，其中大都处于临床早期阶段。其中，处于Phase I 的项目占比为67%，进入Phase II 的项目占比为25%。截止截止2020年年6月，国内已有月，国内已有21项双抗项目进
29、入临床阶段，大都处于项双抗项目进入临床阶段，大都处于Phase I期，占比为期，占比为76%，适应症大都为肿瘤。，适应症大都为肿瘤。图表：全球双抗产品的临床进展情况图表:国内双抗产品的临床进展情况Phase IPhase IIPhase IIIINDPhase IPhase II365287816多款潜在重磅双抗上市在即多款潜在重磅双抗上市在即全球已有全球已有7款双抗进入临床款双抗进入临床III期，多款潜在重磅药物接近上市期，多款潜在重磅药物接近上市目前全球已有目前全球已有7款双抗进入临床款双抗进入临床III期。期。其中四个产品适应症为肿瘤，非肿瘤适应症分别为抗炎、眼科疾病。进入临床III期的
30、产品靶点组合不同，分别具有不同的作用机制。目前看来，双抗在肿瘤和非肿瘤适应症上均具有良好的开发潜力。图表：全球进入临床III期/关键II期的双抗产品情况抗体名称公司靶点临床阶段作用机制TebentafuspImmunocoregp100/HLA-A*0201CD3III期T细胞招募类赛诺菲，Taisho，EddingpharmOzoralizumabTNFalbuminIII期延长半衰期FaricimabAmivantamabAK104罗氏/Chugai强生，Genmab康方生物康宁杰瑞再生元VEGFANG2EGFRcMETPD-1/CTLA-4PD-L1CTLA-4CD20CD3III期双信
31、号通路靶向类双信号通路靶向类双免疫检查点靶向类双免疫检查点靶向类T细胞招募类III期/NDA关键II期III期KN046Odronextamabmosunetuzumabglofitamab关键II期III期罗氏CD20CD3T细胞招募类CD20CD3(2:1 TCB)罗氏/ChugaiIII期T细胞招募类多款潜在重磅双抗上市在即多款潜在重磅双抗上市在即罗氏罗氏Faricimab双抗已推进双抗已推进III期临床研究期临床研究Faricimab是由罗氏开发的靶向是由罗氏开发的靶向Ang-2和和VEGF-A的双抗产品，主要适应症为的双抗产品，主要适应症为AMD和和DME，已经推进至，已经推进至II
32、I期临床。期临床。AMD是老年群体多发的一种眼部疾病，会导致患者视力下降甚至失明。目前治疗是老年群体多发的一种眼部疾病，会导致患者视力下降甚至失明。目前治疗AMD的标准疗法仅单一靶向的标准疗法仅单一靶向VEGF，但仅满足了部分患者临床需求，且眼内注射频次一般需要1-2个月一次。DME是一种糖尿病视网膜病变并发症，全球约有是一种糖尿病视网膜病变并发症，全球约有2100万患者。随糖尿病患病率的增加，万患者。随糖尿病患病率的增加，DME发病率将持续上升。发病率将持续上升。根据威斯康星流行病学对糖尿病视网膜病变的研究数据，在美国约有20.1%的I型糖尿病患者、25.4%的胰岛素依赖性II型糖尿病患者、
33、13.9%的胰岛素非依赖型II型糖尿病患者在10年内会并发DME。Faricimab的双靶点提出同时强效结合Ang-2和VEGF，协同作用增强眼科疾病患者的血管稳定性、减少新生血管的形成、减轻炎性渗出。图表：Faricimab结构多款潜在重磅双抗上市在即多款潜在重磅双抗上市在即罗氏罗氏Faricimab治疗治疗AMD适应症具有适应症具有“可比可比”改善改善此前，此前，Faricimab治疗治疗AMD的的Phase II临床研究显示，临床研究显示，Faricimab非劣于非劣于Lucentis：治疗AMD第52周时，与4周一次的Lucentis对照组相比，16周一次/12周一次的faricima
34、b组与前者显示相当的持续实例改善效果。在第24周，faricimab治疗的患者中有65%（n=36/55）无活动性疾病，faricimab的16周和12周方案的初始视力增益（通过最佳矫正视力BCVA测定）完全地持续到了第52周。接受faricimab治疗16周方案、12周方案、Lucentis治疗的患者BCVA相对基线分别平均提高11.4个、10.1个、9.6个字母。3种方案组在BCVA提高超过15个字母的患者比例以及在避免BCVA下降超过15个字母的患者比例方面相似。此外，接受faricimab治疗16周方案、12周方案、Lucentis治疗的患者中，观察到了相似程度的中央视网膜厚度降低。图
35、表：Faricimab治疗AMD II期数据Lucentis(4周/次)Faricimab(12周/次)Faricimab(16周/次)样本量n=169.6n=29n=31BCVA相对基线提高值（个）CST厚度下降量（m）10.111.4-129.9-138.5-122.5多款潜在重磅双抗上市在即多款潜在重磅双抗上市在即罗氏罗氏Faricimab治疗治疗AMD适应症临床适应症临床III期试验进行中期试验进行中试验设计每组640人。主要终点:48周BCVA较基线的平均变化（40,44 和 48周平均）关键次要终点:Proportion of patients on a Q8W,Q12W,or Q
36、16W treatment interval图表：TENAYA 和 LUCERNE 研究试验方案示意图多款潜在重磅双抗上市在即多款潜在重磅双抗上市在即罗氏罗氏Faricimab治疗治疗DME适应症适应症II期数据具有优势期数据具有优势BOULEVARD（NCT02699450）是一项比较）是一项比较Faricimab与与Lucentis治疗治疗DME适应症的药效与耐受性适应症的药效与耐受性II期临床试验期临床试验（n=229）。）。研究设置的剂量组分别为：Faricimab 1.5mg，Faricimab 6.0mg，Lucentis 0.3mg。BOULEVARD随访随访24周数据达到主要临
37、床终点周数据达到主要临床终点，6mg Faricimab和1.5mg Faricimab相较于0.3mg Lucentis组疗效存在显著差异（P=0.03，80%CI）。BOULEVARD研究以BCVA相对基线值提高个数为主要终点，6mg（n=53）和1.5mg（n=54）Faricimab组BCVA值相较于基线值分别提高了13.9个字母，11.7个字母，高于Lucentis组（n=59）10.3个字母，在疗效上具有优势。在耐受性方面，在耐受性方面，6mg 和和1.5mg 剂量下剂量下Faricimab均表现出更好的安全性。均表现出更好的安全性。研究以疾病复发中位时间为指标，数据显示：6mg
38、Faricimab组（n=47）和1.5mg Faricimab组（n=52）的疾病复发中位时间分别为15.1周和13.3周，远高于0.3mg Lucentis组（n=53）的8.6周数据。图表：Faricimab治疗DME II期数据1.5mg Faricimab6mg Faricimab药效0.3mg Lucentis样本量n=5411.7n=53n=5910.3BCVA相对基线值提高个数13.9耐受性n=47样本量n=5213.3n=538.6疾病进展中位时间，周15.1多款潜在重磅双抗上市在即多款潜在重磅双抗上市在即罗氏罗氏Faricimab治疗治疗DME适应症达到适应症达到III期主
39、要临床终点期主要临床终点 YOSEMITE（NCT03622580）和RHINE（NCT03622593）III期试验主要评估Faricimab和阿柏西普在治疗DME适应症的安全性和有效性。两项试验共入组1891例DME患者，其中YOSEMITE入组940例患者，RHINE入组951例患者。方案设计均包含了三个治疗组：1）Farcimab 6 mg剂量组，给药周期最多16周；2）Faricimab 6 mg剂量组，给药周期8周；3）阿柏西普 2 mg剂量，给药周期8周。主要终点为一年最佳矫正视力（主要终点为一年最佳矫正视力（BCVA）得分相较于基线的改变。）得分相较于基线的改变。两项两项III
40、期临床试验均达到了主要终点：与阿柏西普给药间隔期临床试验均达到了主要终点：与阿柏西普给药间隔8周相比，周相比，Faricimab给药间隔给药间隔8周或周或16周均具有非劣性。周均具有非劣性。具体的数据将在2021年2月进行披露。此次此次III期试验数据揭示了期试验数据揭示了Faricimab在缓解在缓解DME患者疾病负担上的可能性。患者疾病负担上的可能性。多款潜在重磅双抗上市在即多款潜在重磅双抗上市在即罗氏罗氏Faricimab治疗治疗DME适应症达到适应症达到III期主要临床终点期主要临床终点图表：YOSEMITE 和 RHINE 研究试验方案示意图多款潜在重磅双抗上市在即多款潜在重磅双抗上
41、市在即强生强生EGFR-MET治疗治疗1L NSCLC已向已向FDA递交上市申请递交上市申请Amivantamab（JNJ-372）是由强生开发的一款靶向）是由强生开发的一款靶向EGFR和和cMET的双特异性抗体。已凭借的双特异性抗体。已凭借I期数据递交期数据递交NDA申请。申请。JNJ-372能够同时抑制EGFR和cMet，并且有较强的ADCC效应；双基因驱动增强靶向特异性，减少外周毒副作用，可提高治疗安全窗。此前，已获得FDA授予突破性疗法认定。强生开展的CHRYSALIS研究评估Amivantamab单药或与第三代EGFR TKI拉泽替尼联用治疗晚期EGFR阳性NSCLC适应症，同时开展
42、了MARIPOSA研究评估Amivantamab联合拉泽替尼对照奥希替尼用于NSCLC一线的疗效，并开展CHRYSALIS-2研究评估联合治疗方案用于奥希替尼耐药后的患者的药效。Amivantamab单药治疗单药治疗NSCLC表现优秀：表现优秀：39例可评估患者的ORR为36%，DOR为10个月，中位PFS为8.3个月；对于铂类耐药患者ORR为41%（12/29），中位DOR为7个月，中位PFS为8.6个月。Amivantamab与拉泽替尼联用在治疗与拉泽替尼联用在治疗1L NSCLC适应症上展示出积极的数据：适应症上展示出积极的数据：1）药效方面：20位初治患者中，联合方案的ORR为100%
43、；在45个奥希替尼复发耐药患者中，联合方案ORR为36%，其中1例实现完全缓解，临床获益率（CBR）为60%；2）出现的副反应主要为：皮疹（78%）、输注相关反应（61%）、甲沟炎（42%）、口炎（31%）、瘙痒（24%）和腹泻（14%），和治疗相关的AEs大都为12级，3级的AE占比7%。多款潜在重磅双抗上市在即多款潜在重磅双抗上市在即Tebentafusp改善葡萄膜黑色素瘤改善葡萄膜黑色素瘤OS展现积极作用展现积极作用Tebentafusp是由是由Immucore基于核心技术基于核心技术ImmTACs研发的一款研发的一款T细胞募集型双抗，该产品于细胞募集型双抗，该产品于2019年年4月获得
44、月获得FDA快速通道（快速通道（Fast Track）资格，主要适应症为葡萄膜黑色素瘤（）资格，主要适应症为葡萄膜黑色素瘤（UM）。）。ImmTACs由工程化改造的由工程化改造的T细胞受体（细胞受体（TCR）以及抗）以及抗CD3组成组成，改造后的TCR显着提高亲和力特异性识别肿瘤细胞表面的抗原肽-人类白细胞抗原复合物（pHLA），CD3招募T细胞，结合域活性低于TCR结合域，以避免细胞因子风暴。2020年11月，IMCgp100-202研究（临床III期）评估Tebentafusp与研究者选择的达卡巴嗪、Yervoy或Keytruda比较，达到预设的总生存获益终点。图表：Tebentafusp
45、作用机制多款潜在重磅双抗上市在即多款潜在重磅双抗上市在即Tebentafusp改善葡萄膜黑色素瘤改善葡萄膜黑色素瘤OS展现积极作用展现积极作用Tebentafusp是是ImmTACs中推进最快的一款产品，目前已进入临床中推进最快的一款产品，目前已进入临床III期。期。Tebentafusp治疗治疗2L及以上转移性葡萄膜黑色素瘤（及以上转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）的）的II期试验数据显示出其在改善期试验数据显示出其在改善mUM总生存期的积极总生存期的积极作用。作用。纳入127名曾接受过治疗的mUM患者中，客观缓解率（ORR）为5%，45位患者疾病稳定（SD），44%患者总病灶数目减少。中位OS
46、达16.8个月，随访12个月的OS率为62%。此外，7天内出现皮疹的患者12个月的OS率高于未出现皮疹反应的患者（77%vs 40%），表现出总病灶数目减少的患者（包含出现免疫反应相关症状）12个月的OS率为86%。安全性方面，无严重治疗相关的不良反应报道，且在前三次剂量后可调控。临床临床III期中期分析，期中期分析，Tebentafusp与对照药物（达卡巴嗪、与对照药物（达卡巴嗪、iplimumab、keytruda）治疗）治疗1L mUM适应症，主要适应症，主要临床终点临床终点OS达到预设值。达到预设值。该试验以2:1的比例将378名患者随机分配至tebentafusp组和对照药物组（82
47、%达卡巴嗪、12%iplimumab、6%keytruda）中，结果显示，与对照药物组相比，tebentafusp组的OS风险比（Hazard Ratio）为0.51，死亡风险下降49%。目前OS数据尚未成熟，一年OS率为73%，高于对照组的58%。多款潜在重磅双抗上市在即多款潜在重磅双抗上市在即Ozoralizumab为三价纳米抗体结构，已进入为三价纳米抗体结构，已进入III临床临床Ozoralizumab（ATN-103）由）由Ablynx研发，是一种包含三个纳米抗体结构域的人源化三价双特异性抗体，主要适研发，是一种包含三个纳米抗体结构域的人源化三价双特异性抗体，主要适应症为风湿性疾病。应
48、症为风湿性疾病。其中两个靶向TNF-，一个与白蛋白（HSA）结合延长药物半衰期。HSA作为一种存在于人血液中的蛋白，在血液中的循环半衰期约19天，此外，HSA的引入还可以增强被修饰系统的水溶性。在此基础上开发的PEG化二代纳米抗体（ATN-192）也已经进入临床阶段。Ozoralizumab II期临床数据显示优秀。期临床数据显示优秀。一项开放标签扩展实验（OLE）数据显示：在临床终点，ACR20、50、70得分分别为84%、63%、32%。纳米抗体具有独特的优点：纳米抗体具有独特的优点：1）分子量小，分子量小，为普通抗体的1/10，具有更好的组织穿透性；2）抗原特异性好抗原特异性好；3）易于
49、基因改造基因改造；4）结构简单结构简单，易于实现PEG化、HSA修饰以延长半衰期克服其循环时间短的缺陷。图表：传统双抗和纳米抗体结构图表：Ozoralizumab结构图表：Ozoralizumab作用机制多款潜在重磅双抗上市在即多款潜在重磅双抗上市在即AK104：治疗宫颈癌获得优于联用疗法的优秀数据：治疗宫颈癌获得优于联用疗法的优秀数据康方生物核心产品康方生物核心产品AK104布局宫颈癌、布局宫颈癌、NSCLC、肝癌、食管鳞癌等多个大适应症，其中治疗、肝癌、食管鳞癌等多个大适应症，其中治疗2L/3L宫颈癌预计于宫颈癌预计于2021年递交年递交NDA申请。申请。康方生物基于自主研发技术平台Teb
50、rabody技术，构建的双特异性抗体优先与肿瘤浸润淋巴细胞而非外周淋巴细胞结合，预期获得药效与安全性更佳产品.AK104在治疗在治疗R/R宫颈癌适应症上表现优秀，收获优于宫颈癌适应症上表现优秀，收获优于PD-1+CTLA-4联用疗法的积极数据。联用疗法的积极数据。AK104治疗R/R宫颈癌 ORR 达 47.6%，优 于 三 个 PD-1+CTLA-4 联 合 组 合 ORR 值（Balstilimab+Zalifrelimab：20.6%；Nivolumab+Iplimumab：23.1%36.4%），显著优于PD-1单用疗法（Balstilimab：11.9%；Pembrolizumab：
