1、慢性粒细胞性白血病 概述慢粒是一种骨髓增殖性疾病，其特点是粒系(包括已成熟的和幼稚阶段的粒细胞)产生过多。在疾病早期，这些细胞尚具有分化的能力，且骨髓功能是正常的。本病常于数年内保持稳定，最后转变为恶性程度更高的疾病。本病患者以年龄在3040岁间居多，20岁以下者罕见。慢粒的自然病程分为相对隐匿的慢性期(CML-CP)和险恶程度的不同进展期(加速期CML-AP和急变期CML-BP)。“四个第一”1845年第一个被命名为白血病20世纪60年代初证明CML患者有特殊的PH染色体是肿瘤病中发现的第一个标志染色体20世纪80年代证明了BCR-ABL融合基因是CML的发病基础20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成
2、功应用于治疗CML，从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿瘤时代从临床认识到CML是一个特殊疾病起到20世纪中叶，100多年内曾用过的治疗如砷剂，切脾，脾区放疗及化疗类如羟基脲多使CML患者达到血液学缓解。无一能改变其自然病程。20世纪70年代起已基因骨髓移植虽可治愈CML，但仅约三分之一患者有条件接受。20世纪80年代初干扰素的应用约可使10%20%的患者获得遗传学完全缓解。可延长平均寿命一年。但干扰素不能防止急变，且副作用甚大，多数病人难以接受。20世纪90年代末甲磺酸伊马替尼（格列卫，IM）成功用于临床，才是CML治疗的里程碑。近十年的临床实践业已证明IM是当今唯一可使CML达到遗传学完全
3、缓解乃至基因缓解的药物。2019年国际上已公认IM是CMLCP的一线治疗。原本认为CML是不可治愈的恶性疾病已成为一种可治愈的慢性病。临床分期CML自然病程分慢性期，加速期，急变期。加速期经治疗后可能回到慢性期，一旦急变，平均存活时间不超过半年。治疗的关键是在慢性期。慢性期（CP）临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等。血象：白细胞数增高，主要为中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞。骨髓象：增生明显活跃或极度活跃，以粒细胞系统增生为主，中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞增多。细胞遗传学：有Ph染色体。融合基因检测：由于出现Ph染色体，因而可检测到bcr/abl融合基因。加速期（AP）不明原因的发热
4、、贫血、出血加重或骨骼疼痛。进行性的脾肿大。不是因为药物引起的血小板进行性降低或增高。外周血嗜碱粒细胞20%。对传统的抗CML药物治疗无效。急变期（BP）原始细胞在外周血和骨髓中20%。骨髓外有原始细胞浸润。诊断1.临床表现起病缓慢，早期可以没有任何症状，最早出现的自觉症状往往是乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进表现。脾肿大可引起左季肋部或左上腹沉重不适、食后饱胀的感觉。由于症状进展缓慢，就医时往往离起病已有数月之久。较少见的症状有背痛或四肢痛，因脾脏梗塞而觉左上腹或左下胸剧痛。晚期当血小板减少时皮肤、齿龈易出血，女性可有月经过多。白细胞过多的病人，有时可发现由于白细胞在血管内“阻滞”
5、或栓塞而诱发的症状，在这些病例中，其白细胞计数常远远高于500109/L。2.体征最突出的体征是脾肿大，一般病人初次就诊时常常已达脐平面以下，坚实、无压痛，但如有新近发生的脾梗塞则有明显的局部压痛。慢粒有贫血和脾肿大时，须与肝硬化、血吸虫病、何杰金氏病相鉴别。肝脏亦常有中度肿大，但不如脾肿大显著。皮肤及粘膜中度苍白。浅表淋巴结多不肿大。胸骨下部常有轻至中度压痛。晚期可出现皮肤和粘膜瘀点。3.实验室检查中性杆状核和晚幼粒细胞(2)骨髓象：骨髓呈增生明显至极度活跃，细胞分类与周围血相似，骨髓片中，可见到各期粒细胞，其中以中、晚幼粒为主，原粒细胞及早幼粒较正常增多，但一般不超过5%10%；嗜酸或嗜碱
6、性粒细胞增多，红细胞系相对减少；幼红细胞和巨核细胞早期常增多，晚期减少。90%患者成熟的中性粒细胞碱性磷酸酶活性明显降低。(3)染色体检查：Ph染色体见于90%以上慢粒病人。Ph染色体被认为是慢粒多能干细胞的肿瘤性标志，少数慢粒病人Ph染色体为阴性，根据有无Ph染色体可将慢粒为Ph阳性和Ph阴性两大类，前者预后优于后者。(4)血液生化：血清维生素B12浓度及维生素B12结合力显著增高为本病特点之一，增高的幅度与白细胞增多程度成正比。增高的原因是大量正常的和白血病性粒细胞产生了过多运输维生素B12的转钴蛋白I。血清尿酸浓度可以增高，尤其在化疗时。鉴别诊断1）类白血病反应感染，肿瘤，药物反应等均可
7、使周围血中性粒细胞明显升高并出现粒系早期细胞，以下几点可做鉴别：1.中性粒细胞碱性磷酸酶染色积分明显升高而慢粒明显下降或0分；2.无Ph1染色体积bcr/abl融合基因；3.白细胞分类中嗜碱粒细胞一般不增高；4.粒细胞胞质中可见中毒颗粒或空泡；5.去除病因后粒细胞可恢复正常。2）幼白-幼红细胞反应癌肿有骨髓转移时，常见周围血出现幼稚粒细胞及幼稚红细胞，称为幼白-幼红细胞反应，若该类病例因同时伴有贫血，则称为幼白-幼红细胞贫血。以下几点可做鉴别：1.血清碱性磷酸酶升高；2.粒细胞碱性磷酸酶正常或升高；3.无Ph染色体及bcr/abl融合基因；4.X线或放射性核素检测有肿瘤转移的改变。3）其他骨髓
8、增生性疾病由于慢粒有的病例可有红细胞增高，血小板增多以及伴骨髓纤维化，又因真性红细胞增多症可伴白细胞增多，脾脏肿大，特发性血小板增多以及骨髓纤维化，髓样化生者可有脾肿大或白细胞增多，因此需做鉴别。疗效标准（一）完全缓解临床无出血、贫血、感染及白细胞浸润表现。血象：血红蛋白100g/L，白细胞数10109/L，分类无幼稚粒细胞，血小板在100-400109/L。骨髓象正常。（二）部分缓解临床表现、血象及骨髓象3项中有1项或2项未达到完全缓解标准。（三）未缓解临床表现、血象及骨髓象3项均未达到完全缓解标准及无效者。1.治疗原则白细胞计数200109/L者可予格列卫、羟基脲、干扰素等积极治疗措施。2
9、.化学治疗 有效的药物有IM(甲磺酸伊马替尼，格列卫)、HU(羟基脲)、IFN(干扰素)等。上世纪90年代视以IFN为基础的治疗为CML的金标准治疗；而2019年国际上公认IM是CML的一线治疗。IM(甲磺酸伊马替尼)体外实验期名为CGP57148B，I期和II期临床实验时名为STI-571（SIgnal TransductIon InhIbItor-571）。化学名甲磺酸伊马替尼，商品名Glevec,GlIvec，格列卫。是由计算机设计针对BCR-ABL产物的小分子化合物，是一个酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。对体内众多酪氨酸激酶它仅能抑制BCR-ABL融合基因产物P210和P190，PDGFR
10、与c-KIt。是一种特异性很强的基因产物抑制剂，但并不能逆转或消除疾病基因。自2019年末至2019年经过临床I期和II期实验证实了IM的安全性，适合剂量和有效性后，于2019年5月在美国FDA经快通道批准IM用于治疗IFN失效或不耐受的CML-CP和进展期CML。由于国际II期临床实验证明IM疗效与病期明显相关，对CP的疗效明显优于AP，更优于BP。使得人们推测IM早期应用更可显示其优势。随着2019年开始了国际随机临床III期实验（IRIS），对比IM（400mg/天）与IFN+Ara-C(IFN 500万单位/天/M2皮下注射+Ara-C20mg(H)qd.10天/月)治疗初诊未经治疗的
11、CML-CP各553例。中位随访19个月时CCyR在IM和IFN组分别是76.2%：14.5%(P0.001)。HU(羟基脲)HU开始剂量为每日60mg/kg，分次口服。本药具有见效快的特点，一般用药三天左右可见外周血白细胞下降。当降至20109/L左右时，将剂量减至一半；降至10109/L时，将剂量再减少。维持剂量约每日0.51.0g。一般不完全停药，因停药后白细胞计数很快上升。另外，亦可联合-IFN(-干扰素)治疗慢粒。方法，口服HU2.06.0g/d，同时皮下注射-IFV 300万u，Ih，每周3次，应用832周。当白细胞降至10109/L，HU减少继续用12周，根据情况停用或用小剂量。
12、HU维持量为0.51.0/d。-IFN300万u，Ih，每周一次。用药期间每周查血常规2次，骨髓象每4周检查一次。干扰素（IFN）-干扰素注射，每日一次，每次至少300万u。干扰素治疗可以减少Ph阳性克隆细胞转阴，因此是除骨髓移植外，可使Ph克隆细胞转阴的药物治疗。干扰素可使白细胞减少，当白细胞4.0109/L时减量，当白细胞3.0109/L时，停药。3.放射治疗目前仅应用于慢粒的髓外病灶治疗。4.脾切除术脾脏可能是慢粒急变的首发部位，切脾可能延缓急变和延长患者存活期。切除脾脏的手术指征：1.确诊为慢粒者；2.对化疗反应良好；3.55岁以下且无大手术禁忌证者;4.慢粒急变是手术的禁忌证。5.骨
13、髓移植年龄在4550岁慢性期的病人，以亲兄弟姐妹HLA相同的异基因骨髓作移植。移植成功者，一般能获得长期的生存或治愈。白细胞除去术7.慢粒急变的治疗慢粒急变的治疗比急性白血病治疗困难，完全缓解仅10.7%。目前慢粒急变的治疗方案参照急性白血病化疗方案，如下：Ara-c(环阿糖胞苷)100mg/m2.d，第17天；ADM(阿霉素)30mg/m2.d，第13天；上述药物相继静脉输注。8.中药治疗辨证论治:（一）毒邪聚集、气血暗伤 （二）毒瘀内结、气阴两伤 （三）阴精亏虚，毒瘀互阻 （四）阴阳两虚、毒瘀不散（一）毒邪聚集、气血暗伤主症：症状轻微或不典型，见有气短乏力，倦怠自汗，头晕目眩。食欲不振，脘
14、腹胀满。面色晦暗，或紫红，胁下癥积，舌质紫暗，脉象涩。治法：活血解毒，兼补气血。方药：活血解毒方加减。桃仁10g，红花10g，虎杖20g，半支莲20g，蛇舌草15g，地骨皮15g，生地15g，三棱10g，莪术10g，地龙9g，蜈蚣3条，青黛10g，甘草6g。（二）毒瘀内结、气阴两伤主症：周身乏力，心悸气短，头目眩晕，午后低热，咽干舌燥。食欲不振，脘腹胀满。面色紫暗，胁下癥积块逐渐增大，舌淡少苔，脉象细弱。治法：活血解毒，佐以益气养阴。方药：膈下逐瘀汤（医林改错）加减。当归15g，川芎10g，赤芍药10g，桃仁10g，红花10g，枳壳10g，延胡索10g，五灵脂6g，丹皮10g，乌药6g，香附1
15、0g，蛇舌草15g，半枝莲15g，甘草6g。（三）阴精亏虚，毒瘀互阻主症：口干舌燥，潮热盗汗，五心烦热，多梦遗精。心悸失眠，健忘易惊，食欲减退，脘腹胀满。面色紫暗，形体消瘦，胁下癥积，舌红苔黄，脉细而数。治法：滋养阴精，佐以化瘀解毒。方药：六味地黄丸小儿药证直诀加减生地12g，山药10g，山茱萸10g，丹皮10g，茯苓20g，泽泻10g，蛇舌草15g，半枝莲15g，蜀羊泉15g，生甘草9g。（四）阴阳两虚、毒瘀不散主症：午后潮热，或高热不退，肌肉大消，卧床不起。食欲不振，脘腹胀满。面目虚浮，腹大如鼓，积块不消，舌暗无苔，脉象虚极。治法：滋阴温阳，佐以清热解毒方药：肾气丸（金贵要略）加减。干地黄
16、15g，茯苓10g，泽泻10g，山茱萸10g，山药12g，丹皮10g，麦冬12g，黄芩9g，蛇舌草15g，蜀羊泉15g，生甘草9g。9.中成药治疗1）当归龙荟丸（医学六书）：本方由当归、龙胆草、栀子、黄连、黄柏、黄芩、大黄、芦荟、青黛、木香、麝香、蜂蜜组成。功效清热泻肝，攻下行滞。主治肝胆实火所致头痛面赤，目赤肿痛，胸胁胀痛，便秘尿赤，形体壮实，躁动不安，舌红苔黄，脉象弦数。近些年来可作为慢粒慢性期治疗，每次5-10g，3次/d。2）六神丸（中国医药大辞典）：由蟾酥、牛黄、麝香、雄黄、珍珠粉、冰片等组成。功效清热解毒，消肿止痛。适用于热毒内盛之症候。每次20粒，3次/d，口服。3）牛黄解毒丸（证治准绳）：本方由牛黄、金银花、草河车、生甘草组成。功效清热解毒。可用于慢粒慢性期的治疗。每次1丸，2次/d，口服。预后未经治疗的患者的中数生存时间约为3年左右。无论化放疗，初次治疗的效果都非常显著，症状、体征可完全消失，血象、骨髓象恢复正常或接近正常。在发生急变之前，体力的恢复和一般健康情况往往都很好。但是生命的延长不多，中数生存时间约34年(范围110年)，约15%可生存至5年或更长。Ph染色体阴性的病人预后特别差。急变一旦发生后，大多于几周至几月内死亡。骨髓移植。
