1、主主 编编 李李 俊俊第十三章 药物相互作用3 3联合用药：联合用药：同时或间隔一定时间内使用两种或两种 以上的药物。联合用药的意义：联合用药的意义：提高药物的疗效减少药物不良反应延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生概 述4 4概 述药物相互作用药物相互作用广义上是指联合用药时，所发生的作用加强或作用减弱 作用加强可表现为疗效提高，也可表现为毒性加大 作用减弱可表现为疗效降低，也可表现为毒性减轻 狭义上的药物相互作用是指不良药物相互作用5 5概 述药物相互作用的方式药物相互作用的方式p体外药物相互作用p药动学方面药物相互作用 p药效学方面药物相互作用 6 6第1节 体外药物相互作用直接理化性质相
2、互作用：是指在药物尚未进入机体以前，药物相互间发生化学或物理性相互作用。多发生于液体制剂化学配伍禁忌或物理配伍禁忌磺胺嘧啶钠注射液（pH为9.511），与10%葡萄糖注射液（pH为3.55.5）混合，溶液pH值改变，磺胺嘧啶结晶析出 肝素呈酸性，鱼精蛋白具碱性，可与肝素形成稳定复合物而使肝素活性消失7 7第2节 药动学方面药物相互作用一、影响吸收的药物相互作用p胃肠道胃肠道pHpH的影响的影响体液pH对弱酸或弱碱性药物解离的影响 8 8水杨酸类药物碳酸氢钠 水杨酸吸收减少离子的影响 多价金属离子（钙、镁、铝、铋、铁）与药物服用，将在胃肠道内形成难溶解的络合物而影响药物的吸收。铁剂对四环素在胃肠
3、道吸收的影响9 9胃肠道运动的影响p 促胃肠动力药如甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利和莫沙必利，可促进胃排空，使药物的吸收提前p 抗胆碱药丙胺太林（普鲁苯辛）延缓胃排空，减慢对乙酰氨基酚在小肠的吸收1010 小肠吸收功能的影响 新霉素等损伤肠黏膜的吸收功能 新霉素地高辛 地高辛血药浓度 其他 硝酸甘油阿托品 口干 硝酸甘油舌下含片的溶 解减慢，吸收 缩血管药局麻药 局麻药吸收减慢，疗效延长1111二、影响分布的药物相互作用竞争血浆蛋白结合位点 置换作用p置换作用仅对蛋白结合率高的药物有临床意义p华法林蛋白结合率97，游离型3p用蛋白结合率高的药物置换华法林，若置换出3华法林的抗凝作用则加倍p置换
4、作用对蛋白结合率低的药物临床意义不大1212药物在蛋白结合部位的置换作用药物在蛋白结合部位的置换作用低血糖低血糖出血出血粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症麻醉延长麻醉延长新生儿核黄疸新生儿核黄疸水杨酸盐，保泰松，磺胺药水杨酸盐，保泰松，磺胺药水杨酸盐，氯贝丁酯，水含氯醛水杨酸盐，氯贝丁酯，水含氯醛水杨酸盐，磺胺药，水杨酸盐，磺胺药，磺胺药，磺胺药，磺胺药，磺胺药，甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲华法林华法林甲氨蝶呤甲氨蝶呤硫喷妥钠硫喷妥钠胆红素胆红素被置换药被置换药置换药置换药结果结果低血糖低血糖出血出血粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症麻醉延长麻醉延长新生儿核黄疸新生儿核黄疸水杨酸盐，保泰松，磺胺药水杨酸盐，保泰松，磺胺药
5、水杨酸盐，氯贝丁酯，水含氯醛水杨酸盐，氯贝丁酯，水含氯醛水杨酸盐，磺胺药，水杨酸盐，磺胺药，磺胺药，磺胺药，磺胺药，磺胺药，甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲华法林华法林甲氨蝶呤甲氨蝶呤硫喷妥钠硫喷妥钠胆红素胆红素被置换药被置换药置换药置换药结果结果1313 竞争组织蛋白结合位点，改变组织分布量奎尼丁地高辛地高辛血中浓度增加奎尼丁竞争心肌蛋白结合位点后对地高辛血药浓度的影响 1414利多卡因去甲肾上腺素(NA)NA减少肝脏血流量 利多卡因肝脏中的量 利多卡因代谢 血中利多卡因浓度异丙肾上腺素的作用则相反 1515 改变组织分布量 酶诱导作用1616酶诱导方式 主要诱导的酶类型 常见的诱导剂芳香烃受体介导型
6、CYP1/2 多环芳烃孕烷X受体介导型 CYP3A 甾体类激素、利福平 苯巴比妥乙醇型 CYP2E1 乙醇组成型雄甾烷受体介导型 CYP2B、CYP、CYP2 苯巴比妥（CYP2B）主要的酶诱导作用方式药物诱导抑制原形药减少，药效减弱原形药增加，药效增强代谢增加代谢减少药物三、影响代谢的药物相互作用1717影响肝微粒体酶活性的药物氯霉素、西咪替丁（甲氢米胍）、双硫仓、异烟肼、三环抗抑郁药、吩噻嗪类药物、保泰松、胺碘酮、丙戊酯、红酶素、甲硝唑、咪康唑、哌唑甲酯（利他林）、磺吡酮苯巴比妥、水合氯醛、格鲁米特（导眠能）、甲丙氨酯（眠而通）、苯妥英、扑米酮、卡马西平、保泰松、尼可刹米、乙氯维诺、灰黄酶
7、、利福平、螺内酯酶抑作用的药物酶促作用的药物氯霉素、西咪替丁（甲氢米胍）、双硫仓、异烟肼、三环抗抑郁药、吩噻嗪类药物、保泰松、胺碘酮、丙戊酯、红酶素、甲硝唑、咪康唑、哌唑甲酯（利他林）、磺吡酮苯巴比妥、水合氯醛、格鲁米特（导眠能）、甲丙氨酯（眠而通）、苯妥英、扑米酮、卡马西平、保泰松、尼可刹米、乙氯维诺、灰黄酶、利福平、螺内酯酶抑作用的药物酶促作用的药物1818四、影响排泄的药物相互作用干扰肾小管分泌 法莫替丁与丙磺舒合用时，由于丙磺舒能竞争性抑制OAT3活性，导致法莫替丁的肾清除明显降低。奎尼丁抑制奎尼丁抑制MDR1MDR1对地高辛血药浓度的影响对地高辛血药浓度的影响 1919改变尿液pH，
8、影响肾小管重吸收弱酸性药物弱碱性药物非解离型酸化尿液碱化尿液pHpH非解离型再吸收排泄非解离型再吸收排泄非解离型再吸收排泄非解离型再吸收排泄2020第3节 药效学方面药物相互作用p协同作用（协同作用（synergism）p拮抗作用（拮抗作用（antagonism）竞争性拮抗（competitive antagonism）非竞争性拮抗（nocompetitive antagonism）生理性拮抗（physiological antagonism）化学性拮抗（chemical antagonism）2121药物效应协同作用A 药B 药相互作用结果抗胆碱药抗胆碱药（抗帕金森病药、丁酰苯类、吩噻嗪类、
9、三环抗忧郁药等）抗胆碱作用增强、在湿热环境中中暑、麻痹性肠梗阻、中毒性精神病）降血压药引起低血压的药（抗心绞痛药、血管扩张药、吩噻嗪类）增加降压作用、直立性低血压中枢神经抑制药中枢神经抑制药（乙醇、镇吐药、抗组胺药、催眠镇静药、镇定药等）损害精神运动技能，降低灵敏性、困倦、木僵、呼吸抑制、昏迷和死亡甲氨蝶呤复方新诺明骨髓巨幼红细胞症肾毒性药肾毒性药（庆大霉素，妥布酶素和头孢噻吩）增加神经毒性神经肌肉阻断药有神经肌肉阻断作用的药物（如氨基苷类）增加神经肌肉阻滞、延长窒息时间补钾剂留钾利尿药（氨苯蝶啶）高血钾症2222药物效应拮抗作用受影响药物影响药物相互作用结果抗凝药维生素K抗凝作用下降甘珀酸（
10、生胃酮）螺内酯（安体舒通）妨碍溃疡愈合降糖药糖皮质类激素影响降糖作用催眠药咖啡因阻碍催眠左旋多巴抗精神病药（有震颤麻痹副作用的）抗震颤麻痹作用下降2323第4节 药物相互作用的预测体外筛选法体外筛选法 常利用微粒体、肝肾薄切片、分离培养的肝细胞、膜囊、重组人DNA转染细胞等估测CYP及药物转运体对药物相互作用的影响。2424第4节 药物相互作用的预测体外代谢数据预测临床代谢性相互作用I/I/K Ki i 0.1 I/0.1 I/K Ki i 0.10.1 1.0 I/1.0 I/K Ki i 1.0 1.0 相相互互作作用用风风险险性性低低中中等等高高代代谢谢性性相相互互作作用用可可免免做做推
11、推荐荐做做应应进进行行人人体体研研究究I/I/K Ki i 0.1 I/0.1 I/K Ki i 0.10.1 1.0 I/1.0 I/K Ki i 1.0 1.0 相相互互作作用用风风险险性性低低中中等等高高代代谢谢性性相相互互作作用用可可免免做做推推荐荐做做应应进进行行人人体体研研究究预预测测体体内内药药物物相相互互作作用用的的判判断断标标准准2525 患者个体的药物相互作用预测 根据药物的特性预测 临床上发生药物相互作用最明显的几乎都是药效强、量效曲线陡的药物。临床工作者应熟悉影响CYP的主要药物类别，包括各亚族的主要底物、抑制剂和诱导剂。2626 患者个体的药物相互作用预测 根据患者个体间差异预测 基因的多态性使药物代谢酶、转运体、药物作用靶点呈现多态性，影响了药物反应。2727
