1、2022年10月1日星期六第第2章药物设计基本原理章药物设计基本原理和方法和方法v主要内容：主要内容：先导化合物的发现先导化合物的发现先导化合的优化先导化合的优化一、新药开发的两阶段一、新药开发的两阶段v先导化合物的发现先导化合物的发现（Lead Generation）v先导化合物优化先导化合物优化（Lead Optimization）两者相辅相成两者相辅相成 NCElead discoverylead optimization先导化合物先导化合物Lead compound v简称先导物（简称先导物（Lead），是指新发现的对某种），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。靶标和
2、模型呈现明确药理活性的化合物。有独特结构的有独特结构的 具有一定活性的化合物具有一定活性的化合物 是现代新药研究的出发点是现代新药研究的出发点先导化合物先导化合物Lead compound v A chemical structure or series of structures that show activity and selectivity in a pharmacological or biochemically relevant screen.v The structure of the lead compound is then modified by synthesis to
3、 amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.二、先导化合物的发现二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物改进和优化已有药物1 筛选途径筛选途径2 利用自然界生物资源利用自然界生物资源3 合理药物设计合理药物设计4v（1）用药物的副作用开发新药）用药物的副作用开发新药v（2）通过药物代谢研究得到先导物）通过药物代谢研究得到先导物v（3）以现有突破性药物作先导）以现有突破性药物作先导1、改进和优化已有药物、改进和优化已有
4、药物First Strategy:Improvement of existing drugs（1）用药物的副作用开发新药用药物的副作用开发新药v 药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称用于治疗的称治疗作用治疗作用 其他的作用通常称为其他的作用通常称为毒副作用毒副作用v 药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 可从已知药物的毒副作用出发找到新药可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药v 如:异烟肼异烟肼(Isoniazid)是抗结是抗结核药物核药物，临床发现部分病人服用，临床发现部分病人服用后出现与结核病人体征不相符的后出现与
5、结核病人体征不相符的情绪高涨，情绪高涨，这引起了医学界的注意。v 经研究后发现是由于异烟肼具有经研究后发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作用，抑制单胺氧化酶的副作用，于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑制剂类单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，抗抑郁药，异丙烟肼异丙烟肼是其中一例。异丙嗪的镇静作用异丙嗪的镇静作用 Promethazine异丙嗪（抗过敏药）异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）噻丙胺（支气管扩张）v 异丙嗪异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其是抗过敏药，研究其构效关系时发现，将支
6、链的异丙基用直链的丙基构效关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增替代时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)（2）药物代谢研究得到先导物）药物代谢研究得到先导物v药物研究的先导物 选择其活化形式选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构避免代谢失活或毒化的结构 v采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大 甚至直接得到比原来药物更好的药物甚至直接得到比原来药物更好的药物v 最经典的例子是磺胺类药物的发现最经典的例子是磺胺类药物的发现。偶氮化合物百浪多
7、息（Prontosil）在体外抑菌实验中无活性，但注射进入人体后可以抑制葡萄球菌的感染。v 研究发现百浪多息到体内经百浪多息到体内经P-450酶催化还原可生成活性代谢物酶催化还原可生成活性代谢物磺胺（磺胺（Sulfonilamide），磺胺），磺胺就成为了磺胺类抗菌药的先导化合就成为了磺胺类抗菌药的先导化合物物 百浪多息（Prontosil磺胺类抗菌药（3）以突破性药物作先导）以突破性药物作先导v近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物 不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，了较大的成功，v原型药物（Prototype Dr
8、ug）v随之出现了大量的“Me-too”药物药物A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs,with only minor pharmacological differences.“Me-too”药物药物v特指具有自己知识产权的药物 其药效和同类的突破性的药物相当其药效和同类的突破性的药物相当v以现有的药物为先导物进行研究 避开避开“专利专利”药物的产权保护的新药研究药物的产权保护的新药研究 v比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、成功率高 是新药研究的一条重要途径是
9、新药研究的一条重要途径,是由仿制向创制转轨的捷径。是由仿制向创制转轨的捷径。Me-too drugH2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药二、先导化合物的发现二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物改进和优化已有药物1 筛选途径筛选途径2 利用自然界生物资源利用自然界生物资源3 合理药物设计合理药物设计42、筛选、筛选Second Strategy:Systematic Screeningv广泛筛选广泛筛选 Extensive screeningv随机筛选随机筛选 Random Screeningv中间体筛选中间体筛选The scr
10、eening of synthesis intermediatesv高通量筛选高通量筛选High-throughput screeningv虚拟筛选虚拟筛选 Virtual screeningVirtual screeningv 用计算机筛选的方法称为用计算机筛选的方法称为虚拟筛选虚拟筛选，或称，或称in silico筛选筛选 ，成为成为in silico-in vitro-in vivo模式模式 。v 用一系列用一系列“基于知识的滤片基于知识的滤片”对虚拟库对虚拟库“筛选筛选”，以，以“浓缩浓缩”出能出能够满足预定标准的化合物。够满足预定标准的化合物。v 这些滤片包括类药性这些滤片包括类药性
11、(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。搜寻和计算化学实现的。类药性类药性vLipinski归纳的归纳的“类药类药5 5规则规则”(”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准概括了类药的最低标准:分子量在分子量在500500以下；以下；氢键的给体不超过氢键的给体不超过5 5个；个；氢键的接受体不超过氢键的接受体不超过1010个；个；计算的分配系数计算的分配系数(正辛醇正辛醇-水系统水系统)ClogP)ClogP
12、值不超值不超过过5 5。ADMET vADMET(药物的吸收药物的吸收,分配分配,代谢代谢,排泄和毒性排泄和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十药物动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。分重要的方法。vA：吸收：吸收 Absorption vD：分配：分配 Distribution vM：代谢：代谢 MetabolismvE：排泄：排泄 Excretion vT：毒性毒性 Toxcity 二、先导化合物的发现二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物改进和优化已有药物1 筛选途径筛选途径2 利用自然界生物资源利用
13、自然界生物资源3 合理药物设计合理药物设计43、利用自然界生物资源、利用自然界生物资源Third Strategy:Exploitation of biological information天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物v天然生物活性物质来源广泛 植物植物 动物动物 微生物微生物 海洋生物海洋生物 矿物矿物v目前临床应用的不少药物是直接从植物目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。中提取到的。可直接作为药物使用，同时又是良好的先可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。药物。v天然生物活性物质
14、的特点天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性）新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性独特的药理活性 资源有限及地域性差异资源有限及地域性差异 有效成分含量很低有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物v 如最早从南美洲古柯中的麻醉从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因（物质可卡因（Cocaine），），经结构简化，除去五元环，得到优卡因，经研究发现，酯的结构是必需的药效团，而杂环是可以简化的，继续简化得到得到对氨基苯甲酸酯类局麻药普鲁对氨基苯甲酸酯类局麻药普鲁卡因（卡因（Procaine）。）。南美洲古
15、柯普鲁卡因（Procaine天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物v 从红豆杉树皮中分离出的紫从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇（杉醇（Paclitaxel,Taxol）是一种二萜化合物类的抗癌是一种二萜化合物类的抗癌药药。但红豆杉树生长慢，来源有限，紫杉醇含量低，约为0.01%，而且水溶性差，以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成的多西半合成的多西紫杉（紫杉（Taxotere），水溶），水溶性好，抗肿瘤作用比紫杉醇性好，抗肿瘤作用比紫杉醇强强1倍。倍。多西紫杉（Taxoterev 1929年，英国医生Fleming发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌明显遭到
16、溶菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素青霉素研究的序幕。二、先导化合物的发现二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物改进和优化已有药物1 筛选途径筛选途径2 利用自然界生物资源利用自然界生物资源3 合理药物设计合理药物设计44、合理药物设计、合理药物设计 Fourth Strategy:Planned research and rational approaches 以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机以药物作用靶点的三
17、维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计。制为基础进行药物设计。v基于机理的药物设计基于机理的药物设计 Mechanism-based drug designv基于结构的药物设计基于结构的药物设计 Structure-based drug designv 体内的组胺有多种生物活性，组胺的受体有H1、H2等亚型，可产生不同的生理活性。v 以H受体的配体组胺为先导化合物，保留乙胺链，对咪唑部分进行改造，设计出了H1受体拮抗剂，因而发展了H1受体拮抗剂类的受体拮抗剂类的抗过敏药抗过敏药。v 组胺作用于H2受体时，可刺激胃酸分泌。通过研究H2受体的功能和组胺的结构后，以组胺为先导物进行化学修饰，发现
18、了H2受体受体拮抗剂类抗溃疡药物拮抗剂类抗溃疡药物，如西咪替丁（Cimetidine）等，用于溃疡病的治疗。西咪替丁（CimetidineMechanism-based drug designStructure-based drug design血管紧张素转化酶抑制剂ACEI羧基阳离子对结合酶起重要作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与吡咯环与S2结合结合2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合。结合。巯基与巯基与Zn2+结结合合酰胺的羰基则可和受体形成氢键酰胺的羰基则可和受体形成氢键v传统药物化学的主要方法传统药物化学的主要方法:1 1、烷基链或环结构改造、烷基链或环结构改造2 2、生物电子等
19、排、生物电子等排3 3、前药、前药4 4、软药、软药5 5、硬药、硬药6 6、孪药、孪药三、先导化合物的优化三、先导化合物的优化Lead Optimization1 1、烷基链或环结构改造、烷基链或环结构改造Alterations of Compound with Alkyl or Ring v同系物同系物v引入烯键引入烯键v环结构的改变环结构的改变v官能团的改变官能团的改变2、生物电子等排 Bioisosterisv 电子等排体 元素周期表中同族元素最外层元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化的电子数目相等，它们的理化性质亦相似性质亦相似 扩大到外层电子数相等的原子、扩大到外层
20、电子数相等的原子、离子或分子离子或分子v“生物电子等排体生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相又能产生相似的生物活性的相同价键的基团同价键的基团 有时这也被称作非经典的电子有时这也被称作非经典的电子等排体等排体 药物设计中常用的生物电子等排体药物设计中常用的生物电子等排体生物电子等排体的分类生物电子等排体的分类可相互替代的等排体可相互替代的等排体一价原子和基团类电子等排体一价原子和基团类电子等排体F，H -NH2,-OH-F,-CH3,-NH2,H -OH,-SH -Cl，-Br,-CF3，CN-i-Pr -t-Bu二价原子和基团类电子等
21、排体二价原子和基团类电子等排体-CH2-，-O-，-NH-，-S-,-CONH-，-CO2-CO，-CS，-CNH，-CC-三价原子和基团类电子等排体三价原子和基团类电子等排体-CH=,-N=,-P=，-As=四价原子类电子等排体四价原子类电子等排体环内等排体环内等排体-CH=CH-，-S-，-O-，-NH-CH=-N=等价体环类等价体环类其他其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：v 第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的药理活性相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。v 第二，用
22、生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作拮抗的作用，用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物v第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性毒性可能会比原药低可能会比原药低。v 第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药改善原药的药代动力学性质。代动力学性质。3 3、前药、前药（Prodrug）v 如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性外没有或很少有活性,在生物体或人体内通过酶的作在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时称原来的药物用又转化为原来的药物而发挥药效时称原来的药物为母体药物（为母体药物（Par
23、ent Drug）v 修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug）前药的概念前药的概念v 前药（前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。化合物。载体连接前药（载体连接前药（carrier-linked prodrug）生物前体（生物前体（bioprecursor）v 制备前药的一般方法制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺
24、类：酰胺、亚胺、偶氮胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛羰基类：缩醛生物前体（生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化）的还原性生物活化载体连接前药载体连接前药利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性v 提高药物的选择性提高药物的选择性v 增加药物的稳定性增加药物的稳定性v 延长药物作用时间延长药物作用时间v 改善药物的吸收，提高生物利用度改善药物的吸收，提高生物利用度v 改善药物的溶解性改善药物的溶解性v 降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用前药设计目的及作用：
25、前药设计目的及作用：4、软药（Soft-drug）v“硬药”（hard drug）在历史上曾有人试图设计一类在体内不受在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生物的产生 v“软药软药”（soft drug）容易代谢失活的药物容易代谢失活的药物 使药物在完成治疗作用后，按预先规定的使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外迅速排出体外v软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用阿曲库铵（Atracuriun）v 在生理pH和体温下，由于季氮原子的位上的
26、强吸电子作用，可进行Hoffmann消除v 链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解 v 避免肌肉松弛药的蓄积中毒 孪药 Twin Drug v 孪药（孪药（twin drug）是指将两个相同或不同）是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。性，或者提高作用的选择性。v 拼合原理拼合原理 Association principle 药理作用的类型药理作用的类型 拼合结构的专
27、属性拼合结构的专属性 有效剂量有效剂量 拼合的方式拼合的方式v 一是将两个作用类型相同的药物，或同一药物一是将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起的两个分子，拼合在一起，以产生更强的作用，以产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等等。或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等等。v 阿司匹林（阿司匹林（Aspirin）和对乙酰氨基酚）和对乙酰氨基酚（Paracetamol）均具有解热镇痛活性，将）均具有解热镇痛活性，将两者酯化缀合生成贝诺酯（两者酯化缀合生成贝诺酯（Benorilate），具），具有协同作用，既解决了阿司匹林对胃的酸性刺有协同作用，既解决了阿司匹林对胃的酸性刺激，又增强了药效。贝诺酯也属于前药。激，又增强了药效。贝诺酯也属于前药。v孪药设计方法主要有两种:v 二是将两个不同药理作用的药物拼合在一起，形成二是将两个不同药理作用的药物拼合在一起，形成孪药，以产生新的或联合的作用。孪药，以产生新的或联合的作用。v 舒他西林（舒他西林（Sultamicillin）是氨苄西林与舒巴坦）是氨苄西林与舒巴坦形成的酯，口服效果良好，到达作用部位分解出舒形成的酯，口服效果良好，到达作用部位分解出舒巴坦和氨苄西林，具有抗菌和抑制巴坦和氨苄西林，具有抗菌和抑制 -内酰胺酶双内酰胺酶双重作用重作用。
