1、急性脑出血诊治进展与策略一、概述 急性脑出血（ICH）作为常见的脑卒中类型，起病急，病情变化快，致残率、致死率高。随着社会经济的发展，生活及工作压力的增加，ICH 发病率呈现增高趋势。ICH 已经成为发达国家第三大致死疾病，第一大致残因素。作为脑卒中各类型中死亡率和致残率最高的疾病，国内 ICH 的发病率占到脑卒中的 17.1%55.4%，明显高于国外6.5%19.6%的发病率。争议 1.脑出血的如何诊断？2.内科治疗还是外科治疗或介入治疗？3.高血压脑出血急性期血压需不需要控制？4.外科手术治疗指征是什么？5.采取何种手术方式？争议不断！二、急性脑出血的诊断 1.对突然出现症状疑似脑卒中的患
2、者，应进行简要评估和急救处理，并尽快送往就近有条件的医院：CT、MRI(级推荐)。二、急性脑出血病因 原发性脑出血原发性脑出血：由高血压（70%）和脑淀粉样血管病（10%15%）引起。继发性脑出血继发性脑出血：由口服抗凝药物（4%20%）、肿瘤（5%）、血管畸形（1%2%）及静脉窦血栓、子痫、其他非抗凝类药物等少见原因引起。其他因素其他因素：年龄、吸烟、喝酒、低胆固醇、糖尿病以及药物和凝血因子缺乏。抗凝药物及血小板药物相关的脑出血 华法林、阿司匹林、肝素等抗凝、抗血小板药物所引起的脑出血。少见原因的脑出血 中枢神经系统原发性血管炎、Churg-Strauss综合征、伴皮质下梗死和白质脑病的常染
3、色体显性遗传性脑血管病、血管内淋巴瘤病、脑曲霉病、慢性硬膜下血肿清除、肝硬化及非肝硬化的酒精性肝病是导致脑出血的几种少见原因。CAA导致的脑叶出血 脑叶出血占原发性出血的20%，最常见的原因是CAA。年龄70岁的脑叶出血患者的血肿体积明显增大。三、脑出血的病理（一）、脑出血的病理损伤机制 1、直接损伤、直接损伤 1）.大量脑出血对患者脑组织产生巨大 压力。2）.继发性脑组织移位及出血侵入脑室。3）.丘脑部位的损伤。4）.脑出血部位周围脑组织血液循环障碍。2、继发损伤继发损伤 1）.早期血肿扩大。目前研究对脑出血早期血肿扩大的机制尚未明确。在部分脑出血患者中可以检测到颅内压的急剧升高，形成多发散
4、在小出血灶，这些小出血灶会进一步扩大血肿。有研究认为血肿扩大与心率没有直接关联，以改变血流动力学参数作为干预目标的治疗不能减少早期血肿的扩大。2）.血肿对脑水肿形成发展的作用。研究研究表明 脑出血 释放的血红蛋白可能是脑水肿形成的物质基础。脑出血后血肿周围有白细胞和巨噬细胞浸润，并释放细胞毒性介质，从而加重脑损伤。炎症反应是指以血管反应为中心的血管丰富的活体组织对损伤因子所发生的防御反应过程。炎症反应在神经系统受到损伤时也会出现。一方面吸收和清除细胞碎片和坏死组织；另一方面炎症反应释放的酶和炎症介质会加重脑水肿和神经细胞的破坏。四、脑出血诊断 1.急诊室诊断急诊室诊断：简单询问病史、体格检查：
5、既往有高血压病史，疑似卒中患者应尽快行头颅CT或MR检查，区别出血和缺血(级推荐，A级证据)；建议对疑似卒中患者进行快速诊断，尽快收入神经专科病房或神经监护病房(NICU)(级推荐，A级证据)。2.急性期诊断推荐意见急性期诊断推荐意见 脑出血后数小时内常有继续出血和进行性加重的神经功能缺损，死亡率和患病率较高，应及时明确诊断(级推荐，A级证据)；尽早对脑出血患者进行全面评估，包括病史、一般检查和神经系统检查、影像及实验室相关检查(级推荐，D级证据)。其中，影像检查推荐意见：CT或MRI都是初步影像检查的首选(级推荐，A级证据)；CTA和增强CT有助于确定具有血肿扩大风险的高危患者(级推荐，B级
6、证据)；如临床或影像学怀疑存在血管畸形或肿瘤等潜在的结构异常，CTA，CTV，增强CT，增强MRI，MRA，MRV可有助于进一步评估(级推荐，B级证据)；所有脑出血患者应行心电图检查(级推荐)；建议用Glasgow昏迷量表或NIHSS量表评估病情严重程度(级推荐，C级证据)；建议参照上述诊断流程诊断(级推荐，C级证据)。3.影像学的诊断影像学的诊断 欧洲卒中组织及美国心脏病协会/美国卒中协会均推荐使用计算机断层扫描（CT）和磁共振成像(MRI)的和（或）质子密度加权像对脑出血进行诊断。CT 诊断速度快，显示脑室出血时更具有优越性，而MRI在发现潜在的症状，伴有水肿和脑疝的迹象时更具优越性，且M
7、RI梯度回波可检测到超早期的脑出血。对于怀疑 CAA、血管畸形或肿瘤的患者，应行MRI及磁共振血管成像(MRA)或CT血管成像（CTA）、数字减影血管造影（DSA）检查。五、治疗（内科治疗还是外科治疗，一直在争议之中。）（一）、内科治疗（一）、内科治疗 颅高压推荐意见：颅内压升高的治疗应当是一个平衡和逐步的过程，从简单的措施开始，如抬高床头、镇痛和镇静(级推荐，D级证据)；可使用甘露醇静脉滴注(级推荐，C级证据)；必要时也可用甘油果糖或呋塞米或大剂量白蛋白(级推荐，B级证据)，但不建议长期使用；短暂的过度通气可间断应用于颅高压危象(级推荐，B级证据)；对伴有意识水平下降的脑积水患者可行脑室引流
8、(级推荐，B级证据)；尚不推荐常规使用高渗盐水降颅压，仅限于临床试验的条件下或对于甘露醇无效的颅高压危象使用(级推荐，C级证据)。甘露醇的应用甘露醇的应用 作为一种非渗透性同分异构体分子，甘露醇因其无法穿透生物膜的特性而被临床用来降低颅内压。目前甘露醇仍是欧洲及国内医生治疗脑出血的重要方法，而美国医生则倾向使用高张盐水进行脱水治疗。甘露醇药品说明书明确指出，活动性颅内出血禁止使用甘露醇。当脑水肿呈进行性发展时，应开瓣减压，或使用高渗盐水、镇静剂等药物降低颅内压，防止甘露醇致肾脏损伤、诱发肺水肿及心脏负荷加重等副作用的发生。1、卒中单元和神经重症监护病房、卒中单元和神经重症监护病房 卒中单元能够
9、有效地降低脑出血患者的死亡率，改善预后，提高生活质量，尤其在脑出血急性期的治疗方面优势明显。近来研究表明，在专门的神经重症监护病房治疗可改善患者的预后。脑出血最初的管理应关注心肺功能的稳定和治疗颅内并发症。也应关注患者液体量和血糖，将肺炎的风险最小化，控制发热、提供肠内营养，预防血栓栓塞。2、抗凝和纤溶相关脑出血处理、抗凝和纤溶相关脑出血处理 终止抗凝药物的使用，根据抗凝药物种类进行中和治疗：使用硫酸鱼精蛋白治疗普通肝素相关性脑出血。华法林引起出血的可使用维生素K或维生素K依赖的凝血因子中和治疗。维生素K依赖的凝血因子治疗纠正INR值，可静脉使用维生素K联合新鲜冰冻血浆。溶栓相关的脑出血（口服
10、、静脉、介入溶栓）输注凝血因子和血小板（68单位）。对于抗栓治疗相关性脑出血如何启动再次抗栓治疗，一般遵循血栓发生风险、脑出血风险及患者一般状况等因素，可在脑出血后710天重新使用抗凝药物。3、止血治疗、止血治疗 传统观念认为高血压性脑出血无需抗纤维蛋白溶解。但Mayer等对于此类患者早期给予重组活化凝血因子VII（rFVIIa）可以缩小血肿容积，减少脑内出血后的血肿扩大，改善神经功能预后和降低病死率。但该证据不足以成为临床治疗指南，且rFVIIa费用昂贵，限制了其临床使用。4、血压控制（争议、根据、指标）、血压控制（争议、根据、指标）如脑出血急性期收缩压180mmHg或舒张压100mmHg应
11、予以降压，可静脉使用短效药物，并严密观察血压变化，每隔515分钟进行一次血压监测(级推荐，C级证据)，目标血压宜在160/90mmHg(级推荐，C级证据)；将急性脑出血患者的收缩压从150mmHg200mmHg快速降至140 mmHg很可能是安全的(级推荐，B级证据)。有研究显示，收缩压高的患者中血肿扩大更常见，但也有报道急性期的快速降压与病死率增加相关，故对于血压的管理主张缓慢降压，降压期间监测血压，尤其静脉使用降压药可以使降压节奏得到控制。指南推荐急性期收缩压180mmHg或舒张压100mmHg予以降压，并严密监控血压的变化。强化降压：1小时内将收缩压降至140 mmHg，至少维持24小时
12、。强化降压治疗没有发现相关神经功能恶化或其他不良反应，并有血肿缩小的趋势。推荐：将急性脑出血的收缩压从150200mmHg快速降至140mmHg。5、血脂管理、血脂管理 流行病学研究证明胆固醇水平和脑出血发生负相关。在一项日本人群的研究中，低密度脂蛋白胆固醇水平与脑出血的死亡风险的增加明显相关。然而，目前关于他汀类药物与脑出血的相关性的研究随访时间均较短，不超过5年。故我们期待大规模的，更长时间的研究。6、血糖的管理、血糖的管理 Ho 等研究表明维持低的血糖水平（48 mmol/L）可改善脑出血患者血肿周围区域的脑血流动力学、氧合作用及神经化学方面的变化。2019 年美国心脏协会/美国中风协会
13、自发性脑出血诊疗指南也建议脑出血患者静脉应用胰岛素，将血糖控制在 4.46.1mmol/L，但应避免低血糖的发生。7、神经保护策略、神经保护策略 针对脑出血后的脑损伤的病理生理机制，Hwang等提出脑出血的神经保护治疗。主要包括：1.针对血肿产生的物质治疗。包括凝血酶抑制剂，预防血红蛋白，亚铁血红素及铁毒性，上调 NF红细胞2相关因子2。2.针对炎症途径的治疗。包括环氧化酶抑制剂，抑制炎性细胞的激活，以基质金属蛋白酶为治疗靶点的治疗，肿瘤坏死因子-调制，血管紧张素受体拮抗剂。3.针对促凋亡途径的治疗。包括丙戊酸钠，c-jun 氨基末端激酶抑制剂，N-甲基D-天冬氨酸/-氨基-3-羟基-5-甲基
14、-4-异恶唑-丙酸拮抗剂，表面活性剂泊洛沙姆188，促红细胞生成素。8、活血化瘀药物的使用时间、活血化瘀药物的使用时间 活血化瘀药物对脑出血急性期的治疗效果确切，现阶段对脑出血患者活血化瘀药物治疗的争论主要在于应该何时开始使用此类药物。活血化瘀药物具有保护和修复脑神经功能等作用。目前研究对脑出血中后阶段及恢复期使用活血化瘀药大量的实验数据及临床报告证实其有效性及合理性，而对脑出血急性期使用活血化瘀药物仍缺乏大样本的、系统的研究报告。9、钙离子拮抗剂的运用、钙离子拮抗剂的运用 脑出血急性期细胞外钙离子顺浓度差进入细胞内，造成细胞内钙超载，并且诱导胞内脂质超氧化增加，进而产生更多的自由基，从而进一
15、步加剧了周围脑组织的损伤。目前有研究表明，脑出血后早期运用尼莫地平能够有效的减轻脑出血后缺血性脑损害。尼莫地平脂溶性好，能够通过血脑屏障，能够抑制脑血管平滑肌细胞的胞外钙离子内流，促使血管平滑肌松弛，能有效的防治脑血管痉挛造成的脑细胞缺血性损害。此外，有研究表明尼莫地平还能提高超氧化物歧化酶的活性，能够清除氧自由基，减轻脑组织的损伤。10、痫性发作的处理、痫性发作的处理 有临床发作的痫样发作需要抗癫痫治疗；如精神状态的改变与脑损伤不成比例，有行24小时脑电监测的指征；精神状态的改变伴脑电图癫痫波的患者，应给与抗癫痫治疗；不推荐预防性抗癫痫治疗。11、深静脉栓塞和肺栓塞的预防、深静脉栓塞和肺栓塞
16、的预防 对于瘫痪程度重、长期卧床的脑卒中患者，应重视深静脉血栓及肺栓塞的预防；可使用弹力袜及间断气压法预防深静脉血栓栓塞；对易发生深静脉血栓的高危患者，确认出血停止后可考虑给予小剂量皮下注射低分子肝素或肝素预防静脉血栓的形成，但应注意出血风险。（二）、手术治疗（二）、手术治疗 手术治疗：争议、目的、手术适应症、手术时机、手术方式。1、适应症、适应症 对于大多数脑出血患者，外科治疗的效果不确切(级推荐，C级证据)。以下为一些特殊情况：小脑出血直径3cm者，如神经功能继续恶化、脑干受压、脑室梗阻引起脑积水，应尽快手术清除血肿(级推荐，B级证据)；不推荐单纯进行脑室引流，应该同时进行外科血肿清除(级
17、推荐，C级证据)；脑叶血肿距离脑表面1cm内且出血体积大于30ml者，可以考虑用标准开颅术清除幕上脑出血(级推荐，B级证据)；用立体定向和/或内镜抽吸进行微创血凝块清除(使用或不使用溶栓药物)的疗效待进一步证实(级推荐，B级证据)；目前没有足够的证据表明，超早期开颅术能改善功能结局或降低死亡率，极早期开颅术可能使再出血的风险加大(级推荐，B级证据)；对于72小时内的中-较大量基底节脑出血可以考虑微创血肿粉碎清除术(级推荐，B级证据)。2、手术时机选择、手术时机选择 手术时机选择存在不同的观点，分为超早期(发病 6h 以内)、早期(发病648h)及延期手术(发病48h 以后)，但普遍认为尽早手术
18、对患者预后具有重要的意义。目前普遍认为意识状态是患者进行手术的指征。但也有研究指出应将患者入院后的意识状态作为患者病情观察的指标。目前没有足够的证据表明，超早期开颅术能改善功能结局或降低死亡率，极早期开颅术可能使再出血的风险加大；对于72小时内的中-较大量基底节脑出血可以考虑微创血肿粉碎清除术。一般认为手术时机选择以发病后 724h为宜，因为 6h 内脑出血概率较高，但如患者病情危重、脑疝形成应及时手术抢救。而对于发病24h 后的患者，尽管继发脑损害已经发生，但是手术对于降低颅内压，加快患者意识恢复，减少并发症仍有重要的意义。3、手术方式、手术方式 1.骨瓣开颅血肿清除术骨瓣开颅血肿清除术 骨
19、瓣开颅血肿清除术是外科治疗脑出血最常用的传统手术方法，其优点是血肿清除彻底、直视下止血可靠，并可视病情去骨瓣减压，降低颅内压，适用于出血量较大、有或无脑疝形成及CT示中线移位 1.0cm患者。但是手术时间长，脑组织容易受到牵拉，电凝过程中损伤周围脑组织，而且创伤大，更多的术后并发症(肺部感染较常见)及较低的手术效果。近年来利用显微外科技术，从外侧裂进入清除血肿，手术过程轻轻牵拉脑组织，减小脑组织损害，但基层医院医疗条件有限，运用显微外科技术较为困难。2.小骨窗血肿清除术小骨窗血肿清除术 小骨窗血肿清除术是根据CT或磁共振成像定位，选择距离血肿腔最近的部位通过大脑皮质的非功能区，行头皮切口长 7
20、cm，骨窗大小3cm，直视或者显微镜清除血肿，此手术方法能有效清除血肿，止血牢靠手术时间缩短，最大程度的减轻脑组织损伤，而且依然可以有较宽的路径到达血肿。但对于深部出血，止血困难，因骨窗较小致减压效果较差，且术后可能有再出血风险。3.脑内镜手术脑内镜手术 运用内镜手术治疗高血压脑出血缩小了开颅尺寸，减轻了组织损伤和脑暴露，又能在可视下较彻底地清除血肿和止血，只要定位准确，神经内镜手术的效果依然可以达到开颅的手术效果，不需要过分牵张脑组织就可以找到出血点及责任血管。同时脑室出血是神经内镜治疗的最佳适应证之一，脑室为神经内镜手术操作提供了必需的空间。但不必勉强清除紧贴在血肿壁上的血肿，用力牵拉可能
21、会导致再出血及更为广泛的损伤。该术式也有一些缺点该术式也有一些缺点：术中遇到较大较多出血时，神经内镜下止血困难。操作空间局限，视野狭小。神经内镜下解剖与实际解剖结构不能等同，内镜只能显示平面图像，缺少立体感，手术深度难以感触，即使经验丰富的神经外科医师初始操作亦将异常困难。辅助器材多且不易保持无菌条件，易导致术后感染。神经内镜手术专业性强，需要术者具有扎实的显微外科基础和长期正规的技能训练才能掌握。神经内镜技术与导航、超声系统、三维MRI相结合的应用可以更好的开展手术。目前而言，内镜手术只有在有条件的医院才能使用。4.神经导航技术神经导航技术 定位准确，无需头架，操作简便，安全性高且有利于排出
22、血肿，早期解除脑组织受压，同时精确定位可最大限度地减轻医源性损伤，降低病残率，改善患者神经功能提高生存质量。目前术中实时更新导航系统的数据对于神经外科手术是很适合的，超声、MRI、CT提供的即时影像信息可以及时更新导航系统的数据，提高应用的准确度。术中超声显像的缺点是分辨力和影像质量较差，成像模式不适合导航系统的数据更新，但同时也具有及时发现术中的脑移位，低耗时，低成本的优点。术中MRI相对于术中CT分辨力较高，但后者具有移动性好，费用较低等优点，相比较术中MRI，术中CT可以及时发现术中出血。神经导航系统由于费用昂贵、使用不方便等因素，使其使用受到极大的限制。相信随着经济的发展，其使用会逐渐
23、得到普及。5.立体定向血肿排空术立体定向血肿排空术 运用立体定向手术结合头颅CT及MRI可准确将吸引管置于血肿中心，除单纯抽吸，还可应用溶栓药物(尿激酶等)进行血肿腔内注射，以利于术后引流。此法缺点也较突出:若直接锥颅，可能造成颅骨骨板及硬脑膜出血;不能迅速彻底清除血肿，需要多次注入纤溶药物，可能诱发局部再出血;由于还需使用立体定向仪等较为繁琐，不适合急诊手术，目前已较少应用。对于出血量较大或脑疝已形成者以及血压特别高的患者不宜采用。6.导向穿刺血肿抽吸术导向穿刺血肿抽吸术 在CT定位下（锥颅），将引流管置于血肿中心，在抽吸清除血肿的同时，可注入尿激酶，局麻下进行，创伤小，操作简便，患者负担轻
24、，可迅速吸出部分血肿，降低颅内压，术后可通过CT复查了解血肿残留情况或有无出血，适应于有严重内科疾病不能耐受全麻手术的患者。该手术的缺点是无法迅速彻底清除血肿，不能有效降低颅内压;而且由于盲目吸引造成血管损伤，及局部注入尿激酶等可出现难以控制的再出血。目前对于尿激酶的使用建议持谨慎态度。7.小结与展望小结与展望 微创和个体化是外科治疗脑出血发展趋势和方向，但是如何促使血肿液化的同时减少新鲜出血及术中有效的止血是一个值得研究的问题，而且微创手术在有效性上尚不确定，故实施手术及实施何种手术时需根据患者出血量、年龄、病情进展，既往有无心脑肾等脏器疾病，家属愿望及主治医师外科技术水平多因素决定，或许可
25、以和神经导航系统结合应用治疗脑出血，这可能是未来发展的一个方向。然而同时，开颅血肿清除术在抢救出血量大，病情危重的患者中发挥着不可替代的作用，要真正体现微侵袭手术的优越性，仍需要大宗的临床随机病例加以研究证实。六、总结六、总结 脑出血的预后：脑出血的预后：血肿的扩大及周围血肿的形成与发展等可能会对脑出血患者的长期预后产生不良影响。脑出血患者1月内死亡率超过40%。目前认为脑出血后脑水肿的发生机制为目前认为脑出血后脑水肿的发生机制为：1.继发性脑出血，导致细胞毒性脑水肿与血管源性脑水肿。2.血肿成分的影响。血肿形成后，释放的某些活性物质导致迟发性脑水肿。意识水平下降、继发脑室出血及血肿体积是影响
26、患者预后的主要预测因素。其中，血肿体积是脑出血患者1个月病死率的独立预测因素。预后评价预后评价 在脑出血急性期预测患者的预后，可为确定最佳的治疗和康复策略提供重要的信息。1.血肿体积及血肿扩大血肿体积及血肿扩大：研究表明，小血肿（3mL）扩大几率小，预后较好。血肿扩大是脑出血预后的强大的预测因子，脑室内出血是脑出血患者不良预后的独立预测因子，脑室内出血体积大，累及脑室多者，预后不良。2.体温：体温：发热和血肿增长是脑出血后不良预后的独立预测因子。3.血糖：血糖：应激性高血糖在脑出血患者中常见，是不良预后和高死亡率的标志，尤其对于既往没有糖尿病史的患者。入院时的血糖水平与长期的死亡率有关。4.标
27、准临床评分量表标准临床评分量表：Huang等对伴有血液透析脑出血患者的研究显示，与死亡率独立相关的预后因素包括：GCS评分，年龄70岁，收缩压130mmHg或200mmHg，血肿体积30mL，出现脑室出血及血清葡萄糖水平8.8mmol/L，并制定标准临床评分量表，患者30d的死亡随此评分的增加而增加，并可根据此量表对伴有血液透析的脑出血患者进行危险分层。5.血液中生化标志物血液中生化标志物：Tu等的研究表明，脑出血患者血浆白介素-11水平可能会成为脑出血患者死亡率的新的独立预测因子，成为险分层的有价值的工具。James等通过研究表明幕上脑出血后第1个24h内血浆S100b和脑钠肽水平可准确预后患者的神经功能。6.脑出现复发的预测：脑出现复发的预测：美国心脏协会/美国中风协会自发性脑出血诊疗指南指出，脑叶出血常与脑血管淀粉样变性有关，易于复发；而基底核、丘脑或脑干部位出血的再出血风险较低。此外，首次发生的脑叶出血、高龄、服用抗凝药物、载脂蛋白E2或 E4等位基因表达，以及MRI上微小出血灶的多少均与再出血有关。
