1、 作者:步宏、魏兵单位:四川大学华西医院第六章 肿 瘤第一节 肿瘤的概念第二节 肿瘤的形态第三节 肿瘤的命名与分类第四节 肿瘤的生长和扩散第五节 肿瘤的分级和分期第六节 肿瘤对机体的影响第八节 常见肿瘤举例第九节 癌前疾病（或病变）、异型增生和原位癌第十节 肿瘤发生的分子基础第十一节 环境致瘤因素第十二节 肿瘤与遗传第七节 良性肿瘤与恶性肿瘤的区别重点难点熟悉了解掌握肿瘤的概念、形态和结构特点、肿瘤的命名及分类、肿瘤的生长和扩散、肿瘤的分级和分期、肿瘤对机体的影响、良性肿瘤与恶性肿瘤的区别、癌和肉瘤的区别、癌前病变和原位癌。常见肿瘤的好发部位、形态特点、肿瘤发生的分子基础。常见的致瘤因素、肿瘤
2、与遗传。肿瘤的概念第一节一、概 念 肿瘤是机体的细胞异常增殖形成的新生物，常表现为机体局部的异常组织团块（肿块）。肿瘤形成是在各种致瘤因素作用下，细胞生长调控发生严重紊乱的结果。导致肿瘤形成的细胞异常增殖称为肿瘤性增殖（neoplastic proliferation）。病理学（第9版）二、肿瘤性增殖与非肿瘤性增殖有重要区别 病理学（第9版）肿瘤性增殖与机体不协调，对机体有害。肿瘤性增殖一般是克隆性的。肿瘤细胞的形态、代谢和功能均有异常，不同程度地失去分化成熟的能力。肿瘤细胞生长旺盛，失去控制，具有相对自主性，即使引起肿瘤性增殖的初始因素已消除，仍能持续生长。肿瘤的形态第二节 病理学（第9版）
3、肿瘤的常见大体形态和生长方式示肿瘤的常见大体形态和生长方式示意图意图一、肿瘤的大体形态 数目 大小 形状 颜色 质地 与周围组织的关系 病理学（第9版）二、肿瘤的组织形态 肿瘤的组织形态是组织病理学的重要内容，也是肿瘤病理诊断的基础。肿瘤细胞构成肿瘤实质，其细胞形态、组成的结构或其产物是判断肿瘤的分化方向、进行肿瘤组织学分类的主要依据。肿瘤实质是影响肿瘤生物学行为的主要因素。肿瘤间质（如结缔组织等）起着支持和营养肿瘤实质、参与肿瘤免疫反应等作用。肿瘤间质构成的微环境对肿瘤细胞生长、分化和迁移具有重要影响。病理学（第9版）浸润性乳腺癌：浸润性生长的肿瘤细胞构成实质，其间的纤维结缔组织等为间质 肿
4、瘤的分化（differentiation）是指肿瘤组织在形态和功能上与某种正常组织的相似之处；相似的程度称为肿瘤的分化程度。肿瘤组织结构和细胞形态与相应的正常组织有不同程度的差异，称为肿瘤的异型性（atypia）；异型性是肿瘤组织和细胞出现成熟障碍和分化障碍的表现，是区别良恶性肿瘤的重要指标。病理学（第9版）三、肿瘤的分化与异型性 病理学（第9版）正常鳞状上皮和鳞状细胞原位癌的比较食管的正常鳞状上皮（左图）和鳞状细胞原位癌（右图）的比较。注意后者的结构异型性和细胞异型性均很显著，包括极性紊乱，核大、深染，核质比例增高，核分裂象增多。病理学（第9版）肿瘤的细胞异型性包括：细胞体积异常细胞大小和形
5、态不一致（多形性，pleomorphism）细胞核体积增大，核质比增高核大小、形状和染色差别较大，核深染（hyperchromasia），染色质呈粗颗粒状核仁明显，体积大，数目增多核分裂象（mitotic figure）增多，出现异常核分裂象（病理性核分裂象）恶性肿瘤的细胞异型性肿瘤的命名与分类第三节1.良性肿瘤命名一般原则是在组织或细胞类型的名称后面加一个“瘤”字（英文为后缀-oma）。（一）肿瘤命名的一般原则2.恶性肿瘤命名（1）上皮组织的恶性肿瘤统称为癌（carcinoma）。（2）间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤（sarcoma）。病理学（第9版）一、命 名 原 则（二）肿瘤命名的特殊情况
6、1.母细胞瘤；2.白血病、精原细胞瘤等；3.恶性瘤；4.以起初描述或研究该肿瘤的学者命名；5.以肿瘤细胞的形态命名；6.瘤病；7.畸胎瘤（teratoma）。肿瘤分类主要依据肿瘤的组织类型、细胞类型和生物学行为，包括各种肿瘤的临床病理特征及预后情况。肿瘤的正确分类是拟定治疗计划、判断患者预后的重要依据。肿瘤分类也是诊断和研究工作的基础。肿瘤分子机制的研究为肿瘤分类、诊断和治疗提供了新的方向。病理学（第9版）二、分 类 病理学（第9版）确定肿瘤的类型还可以借助检测肿瘤细胞表面或细胞内的一些特定的分子恶性黑色素瘤的HMB45染色肿瘤的生长和扩散第四节（一）肿瘤的生长方式 病理学（第9版）一、肿瘤的
7、生长 三种主要生长方式：膨胀性生长（expansile growth）、外生性生（exophytic growth）和浸润性生长（invasive growth）。良性肿瘤多呈膨胀性生长，周围可形成纤维被膜。体表和体腔内肿瘤，或管道器官腔面的肿瘤常呈乳头状、息肉状或菜花状。恶性肿瘤多呈浸润性生长。病理学（第9版）（二）肿瘤的生长特点 良性肿瘤生长较缓慢，生长时间可达数年、数十年。恶性肿瘤生长较快，特别是分化差的恶性肿瘤。影响肿瘤生长速度的因素：肿瘤细胞倍增时间（doubling time）、生长分数（growth fraction）、肿瘤细胞生成和死亡的比例等。病理学（第9版）（三）肿瘤血管生
8、成 肿瘤有诱导血管生成（angiogenesis）的能力。肿瘤细胞本身及炎细胞能产生血管生成因子（angiogenesis factor）。肿瘤细胞本身可形成类似血管、具有基底膜的小管状结构，可与血管交通，称为“血管生成拟态”（vasculogenic mimicry）。病理学（第9版）（四）肿瘤的演进和异质性 恶性肿瘤生长过程中侵袭性增加的现象称为肿瘤演进（progression），可表现为生长速度加快、浸润周围组织和发生远处转移。肿瘤演进与它获得越来越大的异质性（heterogeneity）有关。恶性肿瘤在生长过程中出现不同的基因改变或其他大分子改变，导致肿瘤细胞群体出现异质性。病理学（第
9、9版）肿瘤生长的生物学（二）转移（metastasis）（一）局部浸润和直接蔓延1.淋巴道转移（lymphatic metastasis）2.血道转移（hematogenous metastasis）3.种植性转移（seeding，transcoelomic metastasis）病理学（第9版）二、肿 瘤 扩 散肿瘤的淋巴道转移 病理学（第9版）Krukenberg瘤肿瘤的分级和分期第五节 恶性肿瘤的“级”或“分级”（grade）是描述其恶性程度的指标。肿瘤的“分期”（stage）是指恶性肿瘤的生长范围和播散程度。肿瘤体积越大，生长范围和播散程度越广，患者的预后越差。国际上广泛采用TNM分期
10、（TNM classification）。病理学（第9版）肿瘤的分级和分期肿瘤对机体的影响第六节 良性肿瘤分化较成熟，生长缓慢，在局部生长，不浸润，不转移，故一般对机体的影响相对较小，主要表现为局部压迫和阻塞症状。恶性肿瘤分化不成熟，生长迅速，浸润并破坏器官的结构和功能，还可发生转移，对机体的影响严重，患者的死亡率高，生存率低。病理学（第9版）肿瘤对机体的影响 病理学（第9版）癌症性恶病质（cancer cachexia）:机体严重消瘦、贫血、厌食和全身衰弱。可能主要是肿瘤组织或机体反应产生的细胞因子等作用的结果。异位内分泌综合征（ectopic endocrine syndrome）：一些非
11、内分泌腺肿瘤可以产生和分泌激素或激素类物质（如ACTH等），引起内分泌症状。副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome）:指不能用肿瘤的直接蔓延或远处转移加以解释的一些病变和临床表现，是由肿瘤的产物（如异位激素）或异常免疫反应（如交叉免疫）等原因间接引起。良性肿瘤与恶性肿瘤的区别第七节病理学（第9版）良性肿瘤恶性肿瘤分化程度分化好，异型性小不同程度分化障碍或未分化，异型性大核分裂象无或少，不见病理性核分裂象多，可见病理性核分裂象生长速度缓慢较快生长方式膨胀性或外生性生长浸润性或外生性生长继发改变少见常见，如出血、坏死、溃疡形成等转移不转移可转移复发不复发或很少复发易复发对机体
12、的影响较小，主要为局部压迫或阻塞较大，破坏原发部位和转移部位的组织；坏死、出血，合并感染；恶病质良性肿瘤和恶性肿瘤的区别 病理学（第9版）某些肿瘤不能截然划分为良性、恶性，需要评估复发转移的风险度（低、中、高）。组织形态和生物学行为介于良性、恶性之间的肿瘤，称为交界性肿瘤（borderline tumor）。瘤样病变（tumor-like lesions）或假肿瘤性病变（pseudoneoplastic lesions）指本身不是真性肿瘤，但其临床表现或组织形态类似肿瘤的病变。常见肿瘤举例第八节1.乳头状瘤（papilloma）（一）上皮组织良性肿瘤2.腺瘤（adenoma）（1）管状腺瘤（t
13、ubular adenoma）与绒毛状腺瘤（villous adenoma）（2）囊腺瘤（cystadenoma）病理学（第9版）一、上皮组织肿瘤 病理学（第9版）鳞状细胞乳头状瘤结肠绒毛状腺瘤（二）上皮组织恶性肿瘤1.鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma）2.腺癌（adenocarcinoma）3.基底细胞癌（basal cell carcinoma）4.尿路上皮癌（urothelial carcinoma）病理学（第9版）鳞状细胞癌 病理学（第9版）腺癌皮肤基底细胞癌（一）间叶组织良性肿瘤1.脂肪瘤（lipoma）2.血管瘤（hemangioma）3.淋巴管瘤（lym
14、phangioma）4.平滑肌瘤（leiomyoma）5.软骨瘤（chondroma）病理学（第9版）二、间叶组织肿瘤脂肪瘤（二）间叶组织恶性肿瘤1.脂肪肉瘤（liposarcoma）2.横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma）3.平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma）4.血管肉瘤（angiosarcoma）5.纤维肉瘤（fibrosarcoma）6.骨肉瘤（osteosarcoma）7.软骨肉瘤（chondrosarcoma）病理学（第9版）横纹肌肉瘤 病理学（第9版）血管肉瘤软骨肉瘤 病理学（第9版）癌肉瘤组织分化上皮组织间叶组织发病率较高，约为肉瘤的9倍；多见于40岁以后成人较
15、低；有些类型主要发生在年轻人或儿童；有些类型主要见于中老年人大体特点质较硬、色灰白质软、色灰红、鱼肉状镜下特点多形成癌巢，实质与间质分界清楚，纤维组织常有增生肉瘤细胞多弥漫分布，实质与间质分界不清，间质内血管丰富，纤维组织少网状纤维见于癌巢周围，癌细胞间多无网状纤维肉瘤细胞间多有网状纤维转移多经淋巴道转移多经血道转移癌和肉瘤的鉴别 病理学（第9版）三、神经外胚叶肿瘤 胚胎早期的外胚叶，有一部分发育为神经系统，称为神经外胚叶，包括神经管和神经嵴。神经管发育成脑、脊髓、视网膜上皮等；由神经嵴产生神经节、施万细胞、黑色素细胞等。由神经外胚叶起源的肿瘤，种类也很多。如胶质瘤、视网膜母细胞瘤、恶性黑色素
16、瘤。恶性黑色素瘤癌前疾病（或病变）、异型增生和原位癌第九节一、癌前疾病（或病变）1.大肠腺瘤（adenoma of large intestines）2.乳腺导管上皮不典型增生（atypical ductal hyperplasia,ADH)3.慢性胃炎与肠上皮化生4.溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）5.皮肤慢性溃疡（chronic ulcer）6.黏膜白斑（leukoplakia）病理学（第9版）病理学（第9版）二、异型增生和原位癌 异型增生（dysplasia）：描述与肿瘤形成相关的非典型增生。异型增生上皮具有细胞和结构异型性，但并非总是进展为癌。原位癌：异型增生的细胞
17、在形态和生物学特性上与癌细胞相同，常累及上皮的全层，但没有突破基底膜向下浸润。上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia）：描述上皮的异型增生、原位癌，且多采用两级分类法。如胃肠道黏膜的低级别上皮内瘤变（轻度异型增生和中度异型增生）、高级别上皮内瘤变（重度异型增生和原位癌）。肿瘤发生的分子基础第十节（一）细胞生长与增殖的信号转导过程 病理学（第9版）一、细胞生长与增殖的调控 正常细胞的生长与增殖通常依赖于生长因子等外源性信号。这些信号与相应受体（receptor）结合，引发细胞内特定分子有序的相互作用，最终产生特定的效应（如细胞分裂）。外源性信号和这些有序的相互作用的分子构
18、成特定的信号通路（signaling pathway）。病理学（第9版）生长因子介导的细胞信号转导通路的主要组成成分Ras-MAP激酶系统在生长因子介导的信号转导和细胞周期调节中的重要作用 病理学（第9版）（二）细胞周期的调控 细胞周期的进行依靠细胞周期蛋白（cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）复合物的推动。CDK与相应的周期蛋白形成复合物并活化，然后使一些蛋白磷酸化。CDK的活性受CDK抑制物（CDK inhibitor，CKI）抑制。病理学（第9版）细胞周期调控中RB蛋白的关键作用 病理学（第9版）二、肿瘤发生与发展的分子机制 肿
19、瘤发生具有复杂的分子基础。原癌基因、肿瘤抑制基因、代谢重编程、抵抗凋亡、细胞永生化、血管生成、浸润和转移能力获得、免疫逃避、基因组不稳定性、肿瘤微环境、表观遗传调控和非编码RNA功能异常等。环境致瘤因素和遗传因素通过上述途径改变细胞的生物学特性，导致肿瘤形成。（一）癌基因活化 病理学（第9版）原癌基因转变为细胞癌基因的过程，称为原癌基因的激活。常见的激活方式包括：1.点突变（point mutation）2.基因扩增（gene amplification）3.染色体重排(chromosomal rearrangements）：包括染色体转位（translocation）和倒转（inversio
20、n）。Burkitt淋巴瘤和慢性粒细胞白血病的染色体转位（二）肿瘤抑制基因功能丧失 病理学（第9版）肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）在细胞生长与增殖的调控中起重要作用。肿瘤抑制基因的两个等位基因都发生突变或丢失的时候，其功能丧失，可导致细胞发生转化。一些肿瘤抑制基因的功能障碍是由于基因的启动子过甲基化（hypermethylation）导致其表达障碍。RB基因、p53基因、NF1基因、APC基因、INK4A基因等。（三）代谢重编程 病理学（第9版）肿瘤细胞异常的代谢模式-有氧糖酵解(aerobic glycolysis)或称瓦伯效应(Warburg effect）并非
21、肿瘤发生的伴随现象。有氧糖酵解产生的中间代谢产物是肿瘤细胞构建结构、参与合成代谢的重要物质。肿瘤细胞通过调整细胞代谢网络，改变营养物质在不同代谢途径中的流向和流量，精妙地平衡能量供应与生物大分子合成，促进细胞快速增殖。代谢重编程与癌基因激活多个信号通路、抑癌基因失活相关。病理学（第9版）（四）凋亡调节基因功能紊乱 肿瘤生长取决于细胞增殖与细胞死亡的比例。细胞凋亡受复杂的分子机制调控，通过促凋亡分子和抗凋亡分子之间复杂的相互作用实现。凋亡调节基因功能紊乱、凋亡途径发生障碍可导致凋亡抵抗、促进肿瘤形成。病理学（第9版）（五）无限增殖能力/细胞永生化 肿瘤细胞获得无限增殖能力、细胞永生化（immor
22、tality）与端粒酶再激活、控制细胞老化基因失常、癌症干细胞/肿瘤干细胞等相关。染色体末端存在称为端粒（telomere）的DNA重复序列，其长度随细胞的每一次复制逐渐缩短。细胞复制一定次数后，短缩的端粒导致染色体相互融合，细胞死亡。许多恶性肿瘤细胞都含有端粒酶活性，使其端粒不会缩短，细胞无限增殖。病理学（第9版）（六）持续的血管生成 肿瘤诱导新生血管生成对于肿瘤的持续生长具有重要影响。肿瘤细胞和间质细胞产生释放的血管生成因子和抗血管生成因子共同调控肿瘤的血管生成。低氧状态和RAS、MYC、MAPK信号通路等均可影响肿瘤血管生成。抗肿瘤血管生成是现代肿瘤治疗的重要途径。病理学（第9版）（七）
23、浸润和转移能力的获得 肿瘤浸润和转移的分子机制复杂，与细胞黏附分子、细胞外基质（ECM）、上皮间质转化（EMT）、形成高侵袭性的瘤细胞亚克隆以及肿瘤血管生成等密切相关。病理学（第9版）肿瘤浸润和转移的大致步骤：癌细胞彼此分离 癌细胞与基底膜黏着增加 细胞外基质的降解 癌细胞迁移（migration）恶性肿瘤局部浸润的机制示意图 病理学（第9版）恶性肿瘤浸润和血道转移机制示意图 病理学（第9版）（八）免疫监视的逃避 机体的抗肿瘤免疫反应主要是细胞免疫。肿瘤细胞通过减少肿瘤抗原表达等方式，逃脱免疫监视；通过表达TGF-、PD-1配体等抑制机体免疫反应；通过诱导免疫细胞的死亡，破坏机体的免疫系统。肿
24、瘤相关抗原有助于相关肿瘤的诊断和病情监测；或成为肿瘤分子治疗的靶点；或用于开发肿瘤预防性疫苗。抗肿瘤免疫的细胞效应机制 病理学（第9版）（九）基因组不稳定性 许多因素（如电离辐射等）可引起DNA损伤；DNA因复制错误以及碱基自发改变而出现异常。DNA的轻微损害可通过DNA修复机制予以修复。DNA修复机制异常时，DNA损伤保留下来，可在肿瘤发生中起作用。病理学（第9版）（十）肿瘤微环境 肿瘤间质中的炎症细胞与纤维母细胞、内皮细胞和细胞外基质等共同构成肿瘤微环境。肿瘤微环境具有的促瘤效应包括：释放各种生长因子；释放蛋白酶降解黏附分子，去除生长屏障；促血管生成；通过上皮间质转化等机制促进浸润和转移；
25、形成免疫抑制微环境，躲避免疫摧毁。病理学（第9版）（十一）表观遗传调控与肿瘤 表观遗传学（epigenetics）：DNA甲基化、组蛋白修饰等。肿瘤抑制基因的过甲基化导致肿瘤抑制基因表达下降；癌基因的低甲基化导致癌基因过表达。组蛋白维护染色质结构，参与基因表达调控。组蛋白修饰异常也是肿瘤发生的重要环节。非编码RNA调节编码蛋白质的mRNA或调控基因的转录。其表达异常可导致癌基因过表达或肿瘤抑制基因表达降低。病理学（第9版）（十二）肿瘤发生是一个多步骤的过程 肿瘤的发生并非单个分子事件，而是一个多步骤的过程。细胞的完全恶性转化，一般需要多个基因的改变，如数个癌基因的激活，或肿瘤抑制基因的失活，以
26、及其他基因变化。病理学（第9版）肿瘤形成和演进的基本模式环境致瘤因素第十一节（一）间接化学致癌物1.多环芳烃2.致癌的芳香胺类3.亚硝胺类物质4.真菌毒素 病理学（第9版）一、化学物质（二）直接化学致癌物直接化学致癌物较少，主要是烷化剂和酰化剂。病理学（第9版）二、物理致癌因素 紫外线（UV）可引起皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。UV可使DNA中相邻的两个嘧啶形成二聚体，造成DNA分子复制错误。电离辐射（ionizing radiation）（如射线等）可引起癌症。辐射能使染色体发生断裂、转位和点突变，导致癌基因激活或者肿瘤抑制基因灭活。病理学（第9版）三、生物致癌因素（一）DNA肿
27、瘤病毒1.人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）2.Epstein-Barr病毒（EBV）3.乙型肝炎病毒（hepatitis virus B，HBV）（二）RNA肿瘤病毒（三）细菌肿瘤与遗传第十二节 病理学（第9版）遗传因素对散发性肿瘤的作用是使患者对某些肿瘤具有易感性。遗传性或家族性肿瘤综合征患者具有特定的染色体和基因异常，使他们患某些肿瘤的机会显著增加。l 常染色体显性（autosomal dominant）遗传l 常染色体隐性（autosomal recessive）遗传l 一些肿瘤有家族聚集倾向 肿瘤是以细胞异常增殖为特点的一大类疾病，常在机体局部形成肿块。肿瘤的种类繁多，具有不同的生物学行为和临床表现。本章介绍了肿瘤的基本概念、一般形态特点、肿瘤的生长和转移、肿瘤对机体的影响、肿瘤的命名和分类、常见肿瘤举例、癌前病变，以及肿瘤的病因和发病机制等内容。重点在于肿瘤的基本概念，良、恶性肿瘤的形态特点及生物学行为。通过本章学习，有助于加深对肿瘤的了解。
