1、中枢神经系统退行性中枢神经系统退行性疾病药物疾病药物2中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物31、掌握左旋多巴药理作用及其机制、临床应用和不良反应。2、熟悉卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、培高利特、金刚烷胺、溴隐亭及苯海索的作用及应用。3、熟悉治疗老年性疾呆症药的分类，及各药的特点。4、了解苯扎托品的作用。【目的要求目的要求】3中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物4中枢神经系统退行性疾病l 一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。l 是仅次于心血管和癌症 的第三大疾病。4中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统中枢神经系统退
2、行性疾病退行性疾病帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease,HD）阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimersdisease,AD）亨廷顿病（亨廷顿病（Huntington disease,HD）肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS)）5中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物6 抗帕金森病药（Parkinsons disease,PD)6中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物 世界卫生组织(WHO)及欧洲帕金森病联合会从1997年开始，将每年的4月11日定为“世界帕金森日”，以此纪念最
3、早描述这种疾病的英国内科医生詹姆斯.帕金森博士，这天也是他的生日。7中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物8中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物 慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。1817年，英国，J Parkinson 首首次报道。次报道。1953年，年，确定病变部位确定病变部位在在黑质和纹状体黑质和纹状体。1960年，发现年，发现与黑质纹状体中与黑质纹状体中DA含量显著降含量显著降低低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。症状：骨骼肌张力增高、震颤、运动迟缓和共济失调。9中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物正常正常病人
4、病人病变部位及发病机制黑质纹状体DA能神经元变性坏死10中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物病病 因因1.1.年龄老化年龄老化：中年以上，主要病变在黑质和纹状中年以上，主要病变在黑质和纹状体，因分泌体，因分泌多巴胺介质减少多巴胺介质减少，导致震颤、肌张力，导致震颤、肌张力增高、运动障碍。增高、运动障碍。2.2.环境因素环境因素：流行病学调查结果发现，帕金森病：流行病学调查结果发现，帕金森病的患病率存在的患病率存在地区差异地区差异，所以人们怀疑环境中可，所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质，损伤了大脑的神经元。能存在一些有毒的物质，损伤了大脑的神经元。3.3.家族遗传性家族遗
5、传性：医学家们在长期的实践中发现帕：医学家们在长期的实践中发现帕金森病似乎有金森病似乎有家族聚集家族聚集的倾向，有帕金森病患者的倾向，有帕金森病患者的家族其亲属的发病率较正常人群高一些。的家族其亲属的发病率较正常人群高一些。11中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物12假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡 多巴胺能神经元发和胆碱能神经元处于平衡之中，共同调节运动机能，前者对脊髓前角运动神经元起抑制作用，后者相反。帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经功能减弱。产生帕金森氏病的张力增高的症状。12中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物 D
6、A（5HT、GABA）锥体外系相互调节、动态平衡维持机体正常运动功能DA Ach 锥体外系反应（震颤麻痹）DA Ach 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病Ach（包括组胺能神经）（）（+）13中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物接触甲苯四氢吡定（MPTP），该物质是有机合成中一种常用的化学原料。MPTPMPP+（神经毒性）致DA神经变性坏死MAO-B病 因 实 例长期使用DA受体拮抗剂。14中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物 DA氧化代谢过程中产生过氧化氢（氧化代谢过程中产生过氧化氢（H2O2），），需通过需通过过氧化氢酶过氧化氢酶和和过氧化物酶过氧化物酶来清除，
7、随着来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（减少（PD病人此二酶更少），病人此二酶更少），DA氧化代谢过程氧化代谢过程中产生的中产生的H2O2和和O2在黑质部位在黑质部位Fe2+催化下生催化下生成成OH自由基，导致自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。变性坏死。PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。增加。假说2:氧化自由基学说 DAO2-，OH 加重震颤麻痹症状加重震颤麻痹症状MAO-B15中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物161.拟多巴胺类药增加DA能神
8、经的功能2.胆碱受体阻断药降低乙酰胆碱的作用3.抑制MAOB，清除自由基司来吉米治疗策略16中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物1.多巴胺前体药：左旋多巴多巴胺前体药：左旋多巴2.氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼苄丝肼3.单胺氧化酶单胺氧化酶MAO-B 抑制药抑制药：司来吉兰：司来吉兰4.COMT（儿茶酚胺（儿茶酚胺-O-甲基转移酶）甲基转移酶）抑制药抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋5.多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药：溴隐亭、：溴隐亭、利修来得利修来得、培高培高利特利特、罗匹尼罗和普拉克索罗匹尼罗和普拉克索、阿扑吗
9、啡阿扑吗啡 6.促多巴促多巴胺胺释放药释放药：金刚烷胺：金刚烷胺(二二)中枢性抗胆碱药中枢性抗胆碱药 苯海索（安坦）、苯海索（安坦）、苯扎托苯扎托品品、卡马特灵（开马君）、卡马特灵（开马君）17中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物左旋多巴（L-DA）作用与机制作用与机制多巴胺的前体多巴胺的前体,通过多通过多巴脱羧酶转化为多巴巴脱羧酶转化为多巴胺。胺。进入中枢神经系统的进入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的左旋多巴不到用量的1%：造成不良反应；：造成不良反应；影响疗效。影响疗效。外周脱羧酶抑制剂：外周脱羧酶抑制剂：卡比多巴卡比多巴；苄丝肼苄丝肼多巴脱羧酶的辅基：多巴脱羧酶的辅基：维
10、生素维生素B6。18中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物信尼麦（sinemet,心宁美）：左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）复方苄丝肼（美多巴，Madopar）：左旋多巴：苄丝肼=41（100mg25mg）左旋多巴复方制剂19中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物对对多数患者有效多数患者有效，不论年龄、性别和病程长短；不论年龄、性别和病程长短；症状轻症状轻症状重，年轻症状重，年轻年老；年老；对于对于吩噻嗪引起的锥体外系反应无效吩噻嗪引起的锥体外系反应无效阻断阻断DA受体通路；受体通路；肌肉僵直、运动困难疗效肌肉僵直、运动困难疗效好好，肌肉震颤效，
11、肌肉震颤效差差；对；对痴呆效果也痴呆效果也不明显不明显；显效显效慢慢，1-6个月显示最大疗效；随用药时间延个月显示最大疗效；随用药时间延长，长，疗效逐渐下降疗效逐渐下降（3-5年）年）-Wearing Off20中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物1 1 胃肠道反应胃肠道反应 80%80%最常见最常见,消化性溃疡慎用消化性溃疡慎用。多潘立酮。多潘立酮。2 2 心血管反应心血管反应 早期外周早期外周DADA，NANA释放，舒张释放，舒张血管；血管；3030%可出现体位性低血压可出现体位性低血压，心律失常心律失常。-禁用维生素禁用维生素B6，是多巴脱羧酶的一种，是多巴脱羧酶的一种辅
12、基，外周辅基，外周DA生成增多，副作用增强生成增多，副作用增强不良反应21中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物长期反应长期反应3 3 运动过多症运动过多症：不自主的异常运动。：不自主的异常运动。2 2年以上发生率达年以上发生率达90%90%。多巴胺受体多巴胺受体过度兴奋，过度兴奋，拮抗药左旋千金藤拮抗药左旋千金藤啶啶碱碱。4 4 症状波动症状波动：开关现象（：开关现象（on-off response)on-off response)。开开几近正常；关几近正常；关严重恶化。严重恶化。3-53-5年发生率达年发生率达40-80%40-80%。DOPA/AADCDOPA/AADC、多
13、巴胺受体激动药多巴胺受体激动药、加用加用MAOMAO抑制药司来抑制药司来吉兰等吉兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。改用静脉滴注、增加服药次数。5 5 精神障碍精神障碍 不安，焦虑，失眠，幻觉。不能用经不安，焦虑，失眠，幻觉。不能用经典的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能典的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用非经典抗精神病药氯氮平等治疗。用非经典抗精神病药氯氮平等治疗。22中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物231.AADC抑制药：卡比多巴（甲基多巴肼）不能透过血脑屏障，抑外周AADC，单用无效。更多的L-DA到达黑质纹状体区域。2.MAO-B选择性抑制药:司来
14、吉米（丙炔苯丙氨）：对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。3.COMT抑制药：硝替卡朋：抑制COMT，抑制L-dopa的降解。4.多巴胺受体激动药：溴隐停、利舒脲。L-Dopa增效药23中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物24卡比多巴（cabidopa,-甲基多巴肼）1、单独应用基本上无药理作用；2、抑制外周多巴脱羧酶，且不易通过BBB左旋多巴在外周生成DA减少，更多的L-DA能够进入脑内，浓度升高疗效增加。使用量减少75，不良反应明显减少，是左旋多巴重要辅助药3、临床上和左旋多巴配合应用，它与L-dopa合用时的固定剂量比值为1:10。24中枢神经系统退行性疾
15、病药物中枢神经系统退行性疾病药物为特异性MAO-B，MAO参与DA的降解。（1）抑制DA降解，增强脑内DA功能。（2）保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。脑内DA在MAO-B氧化下产生自由基，导致神经元变性和PD病发生。抗氧化剂作用。早期应用与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。司来吉兰（Selegiline）25中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物COMT抑制剂硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋 DA 降解L-DA降解产物3-OMD阻止L-DA的转运入脑 托卡朋同时抑制外周和中枢的COMT辅助治疗，增加左旋多巴的生物利用度，优化疗效适用于晚期有症状波
16、动者。注意：托卡朋的肝损害26中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物 半合成的麦角生物碱。为D D2 2类受体(含D D2 2、D D3 3、D D4 4)强激动药，对D D1 1类受体(含D D1 1、D D5 5)具有部分拮抗作用。大剂量对黑质-纹状体多巴受体有较强的激动作用，治疗帕金森氏病；与L-DOPAL-DOPA合用治疗PDPD能减少症状波动。小剂量兴奋结节-漏斗部的多巴胺受体，抑制催乳素和生长激素的释放，治疗泌乳闭经综合症或肢端肥大症。哺乳期妇女慎用。多巴胺受体激动药溴隐亭27中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物1.1.疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体
17、阻断药。与左旋多巴合用有协同作用。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用6 68 8周后疗效逐渐减弱。2.2.机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。金刚烷胺28中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物中枢抗胆碱作用较强中枢抗胆碱作用较强,而外周抗胆碱作用约为阿托而外周抗胆碱作用约为阿托品的品的1/10-1/2.1/10-1/2.不良反应不良反应 较阿托品少。较阿托品少。2 2 疗效比左旋多巴和金刚烷胺差疗效比左旋多巴和金刚烷胺差,可能加重痴呆。可能加重痴呆。（1 1）轻症轻症。对震
18、颤、流涎作用明显。对震颤、流涎作用明显。（2 2）左旋多巴的）左旋多巴的辅助辅助药物或不能耐受左旋多巴者。药物或不能耐受左旋多巴者。（3 3）对抗精神病药引起的震颤麻痹）对抗精神病药引起的震颤麻痹(锥体外系反应锥体外系反应)有效。有效。3.3.外周副作用小，窄角型青光眼、前列腺肥大慎用。外周副作用小，窄角型青光眼、前列腺肥大慎用。苯海索(安坦)29中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物习题1.治疗震颤麻痹最佳联合用药是:A.左旋多巴+卡比多巴 B.左旋多巴+卡比多巴+维生素B6 C.左旋多巴+维生素B6 D.卡比多巴+维生素B6 E.以上均不是30中枢神经系统退行性疾病药物中枢神
19、经系统退行性疾病药物2、卡比多巴辅助治疗帕金森病的机制是：A 激动中枢多巴胺受体 B 抑制外周多巴脱羧酶活性 C 阻断中枢胆碱受体D 抑制多巴胺的再摄取E 使多巴胺受体增敏3、抗帕金森病的拟多巴胺类药物有：A 左旋多巴 B 卡比多巴 C 金刚烷胺 D 溴隐亭 E 苯海索 31中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物32中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物 阿尔次海默症（AD）是以德国医生Alois Aizhemer的名字命名的一种进行性高级认知功能障碍和记忆功能丧失为特征的大脑退行性变性疾病，病程长，可连续30年。主要是记忆障碍，认知功能缺乏及痴呆，主要表现为情绪改
20、变，行为失常，进行性近远记忆力障碍，分析判断能力衰退最后往往死于呼吸道感染和尿路感染。34中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物 我国目前有1.3亿老年人，有阿尔茨海默病患者大约800-1000万。到二十一世纪中叶，我国的老年人大约要增长到4亿，到那时阿尔茨海默病大约就会到2000万。35中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物老年斑（老年斑（SP）36中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物37中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物组织学变化特征：神经纤维缠结及选择性神经元死亡，细胞外 淀粉样蛋白（A）堆积认知和记忆的解剖学基础：脑萎缩，海
21、马和前脑基底部神经元脱失认知和记忆的功能基础：胆碱能神经功能异常：兴奋传递障碍；脑内Ach，CHAT；胆碱受体变性，神经元数目减少。治疗以改善症状为主：胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药 改善脑微循环药、钙拮抗剂38中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物 细胞淀粉样蛋白前体（APP）加工后的正常产物，在中枢神经系统所有细胞均可合成和分泌，因此A的形成、释放和缓慢的沉淀是一个正常的神经老化过程；正常老年人脑组织内，A形成时间长（约30年），分布局限，沉淀程度轻，而在AD患者脑组织内，A形成迅速，分布广泛（大脑皮层、海马、杏仁核、基低前胆碱能神经元等）并在这些组织细胞外大量堆积，表现出系列
22、神经毒性。淀粉样蛋白（A）39中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物 化学名为四氢氨基吖啶（THA），1993年9月获得批准。是美国FDA第一个批准上市的治疗AD药物。1995年世界范围内销售额达5100万美元。属非选择性可逆性chE抑制剂。能通过血脑屏障，较长时间滞留在中枢，抑制中枢chE活性，并能增加Ach与烟碱受体结合等，连续给药三个月，能改善AD病人认知能力，定向能力，对轻、中度的患者疗效较好，因有较严重的肝脏毒性，限制了它的临床应用。近年美国有机化学家庞元平等利用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种THA的双体衍生物（基于结构的药物设计），抑制能力比他克林强1000倍
23、，选择性更高。推测毒性可显著降低。胆碱酯酶抑制剂他克林（tacrime）40中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物 日本卫材公司开发，1996年11月被美国FDA批准，与美国pfizer公司合作推销。是FDA批准的第二个用于治疗AD药物，与他克林相比，具有更好的选择性和专属性，抑制中枢chE作用强，半衰期长，耐受性好，肝脏毒性较小，可改善轻度AD病人的认知能力和日常生活能力。初始剂量500mg/日，4-6周后逐渐增加到10mg/日。没有肝脏毒性，每天用药1次。（他克林4次）胆碱酯酶抑制剂多萘哌齐（donepezil）又名aricept、E2020 41中枢神经系统退行性疾病药物中
24、枢神经系统退行性疾病药物 是从中草药蛇足石杉(千层塔）中分离出来的生物碱。我国军事医学科学院毒物药物研究所研制，竹林安特制药有限公司生产的石杉碱甲片（哈伯因），1994年批准生产。中科院上海药物所研制，上海医科大学红旗制药厂生产的又名双益平，1996年获得二类新药批准。属可逆性强效chE抑制剂。口服生物利用度高，作用持续时间长，中性chE抑制作用是他克林的180倍，对记忆障碍有确切的改善作用（有效率60.8%）未见明显毒性作用。石杉碱甲（Huperzime）胆碱酯酶抑制剂42中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物NMDA受体非竞争性拮抗药与NMDA受体上的环苯己哌啶结合位点结合，
25、影响谷氨酸的功能而发挥作用。【临床应用】1.改善轻中度血管性痴呆患者的认知能力2.改善中重度的老年性痴呆患者动作能力、认知障碍和社会行为。美金刚（memantine）【机制机制】43中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物M1受体激动剂 通常ACHE抑制剂只适用于轻、中度患者，因为其疗效依赖于胆碱能神经的完整程度。随着病情的发展，能释放ACH的神经元越来越少，ACHE抑制剂的疗效也逐渐降低。44中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物u经双盲法及安慰剂对照试验表明，服用较高剂量能明显改善AD患者的认知能力和动作行为。但有较大的胃肠道及心血管不良反应。目前正尝试用透皮吸收的贴剂。Xanoneline 呫诺美林45中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物46 吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精、药物或CO中毒引起的记忆障碍。脑代谢激活药46中枢神经系统退行性疾病药物中枢神经系统退行性疾病药物THE END47
