1、COPD患者静脉血栓形患者静脉血栓形成成 10/7/20221 摘要摘要目的目的：比较伴与不伴慢性阻塞性肺疾病（比较伴与不伴慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者）患者静脉血栓形成的临床特征、预防、治疗和结局。静脉血栓形成的临床特征、预防、治疗和结局。方方法法：通过分析伍斯特静脉血栓研究中通过分析伍斯特静脉血栓研究中2488例连续被确例连续被确诊为静脉血栓形成的伴与不伴慢性阻塞性肺疾病诊为静脉血栓形成的伴与不伴慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者，比较其临床特征、预防、治疗和结局。患者，比较其临床特征、预防、治疗和结局。10/7/20222结果结果2488例静脉血栓形成患者，其中484例有COPD病史，
2、2004 例无COPD病史。伴有COPD的患者与不伴COPD的患者比较，其年龄大（平均年龄为68 vs 63岁)、出现心力衰竭和制动的频率更高。COPD患者更容易在住院期间(6.8%vs 4%)和静脉血栓形成后30天内死亡（12.6%vs 6.5%）。尽管COPD患者接受静脉血栓栓塞预防的频率较高，但是，其死亡率仍增加。制动使住院死亡和诊断静脉血栓后30天内死亡的风险增加了一倍。结论结论伴有COPD的患者住院死亡和诊断静脉血栓后30天内死亡的风险增加。伴有COPD的患者制动是不良结局的预测危险因素。10/7/20223关键词关键词：COPD深静脉血栓预防肺栓塞深静脉血栓预防肺栓塞 静脉血栓静脉
3、血栓形成形成COPD患者静脉血栓患者静脉血栓形成形成的风险增加，包括肺栓塞，尤的风险增加，包括肺栓塞，尤其是在其是在COPD急性加重需要住院治疗期间。急性加重需要住院治疗期间。10/7/20224COPD与促凝血状态密切相关，以血循环中血源性组织促凝血因子与促凝血状态密切相关，以血循环中血源性组织促凝血因子活性增加活性增加、纤维蛋白原和凝血因子纤维蛋白原和凝血因子XIII水平升高为标志。肺栓塞的水平升高为标志。肺栓塞的发生率发生率从从门诊门诊COPD急性加重期患者急性加重期患者的的20%，增加至增加至需要住院需要住院治疗治疗患者的患者的25%。然而，尸体解剖结果。然而，尸体解剖结果显示显示，C
4、OPD急性加重期需要住急性加重期需要住院的患者肺栓塞发生率可能接近院的患者肺栓塞发生率可能接近30%。有些有些伴发的肺栓塞可能被误伴发的肺栓塞可能被误诊为诊为COPD急性加重急性加重。10/7/20225在年龄在年龄60岁的患者中，岁的患者中，COPD是肺栓塞特别强的危险因素。是肺栓塞特别强的危险因素。COPD急性加重期住院经常发生静脉血栓栓塞的患者年死亡率是无静脉血栓急性加重期住院经常发生静脉血栓栓塞的患者年死亡率是无静脉血栓栓塞患者的倍（分别为栓塞患者的倍（分别为61.9%和和31.8%，P=0.01）。）。COPD急性加急性加重期住院患者发生静脉血栓栓塞预示着复杂的临床过程，包括需要住重
5、期住院患者发生静脉血栓栓塞预示着复杂的临床过程，包括需要住院时间更长和机械通气。院时间更长和机械通气。10/7/20226虽然欧洲报道了虽然欧洲报道了COPD发生肺栓塞的大数量研究结果，但是在美国发生肺栓塞的大数量研究结果，但是在美国关于关于COPD患者及并发静脉血栓栓塞患者的研究报道很少。伍斯特患者及并发静脉血栓栓塞患者的研究报道很少。伍斯特静脉血栓研究是一项以马萨诸塞州为中心的常住居民被确诊为静脉静脉血栓研究是一项以马萨诸塞州为中心的常住居民被确诊为静脉血栓血栓的的人群研究。人群研究。目前的目前的分析描述了临床特征、预防措施、治疗策分析描述了临床特征、预防措施、治疗策略和略和484例例伴有
6、伴有COPD、2004例例不伴有不伴有COPD的的静脉血栓静脉血栓形成形成患者短患者短期预后。期预后。10/7/20227 材料与方法材料与方法病例病例合合格格的患者是卫生保健机构根据的患者是卫生保健机构根据ICD第版疾病分类在第版疾病分类在1999、2001、2003和和2005年诊断为静脉血栓栓塞的患者，年诊断为静脉血栓栓塞的患者，均来自马萨诸塞州市区、伍斯特均来自马萨诸塞州市区、伍斯特11所医疗中心，并且这所医疗中心，并且这11所医疗中心均为经机构评审委员会所医疗中心均为经机构评审委员会核准核准的单位。的单位。10/7/20228 如果是从登记处得到的回顾性资料，则不需要签署知情同意书。
7、资料调查包如果是从登记处得到的回顾性资料，则不需要签署知情同意书。资料调查包括出院诊断括出院诊断，以及门诊、急诊、放射和实验室结果。所有可能合适的患者每以及门诊、急诊、放射和实验室结果。所有可能合适的患者每一份病历都由专门的摘录者按照预先确定好的标准从有效性和特征性方面进一份病历都由专门的摘录者按照预先确定好的标准从有效性和特征性方面进行审查。每一个可能合适的静脉血栓栓塞病例单独由研究组特定人员按照既行审查。每一个可能合适的静脉血栓栓塞病例单独由研究组特定人员按照既定的诊断标准核实其有效性。每一个静脉血栓栓塞病例参照定的诊断标准核实其有效性。每一个静脉血栓栓塞病例参照Spencer等和等和Si
8、lverstein等修订的分类归纳为确诊、临床诊断、拟诊或非急性等修订的分类归纳为确诊、临床诊断、拟诊或非急性/排除诊断几类。排除诊断几类。10/7/20229深静脉血栓的确诊需要有加压超声成像、深静脉血栓的确诊需要有加压超声成像、CT、磁共振、磁共振成像或静脉造影等推测成像或静脉造影等推测有有急性血栓证据。肺栓塞的确诊急性血栓证据。肺栓塞的确诊需要有需要有CT或肺血管造影显示有新的血栓形成证据。或肺血管造影显示有新的血栓形成证据。10/7/202210 临床诊断肺栓塞需要有高度可疑的肺通气临床诊断肺栓塞需要有高度可疑的肺通气-血流灌注异常证据。静脉血栓形成血流灌注异常证据。静脉血栓形成患者如
9、果没有行确诊试验检查或检查不能确定，或病历中记录医师作出深静患者如果没有行确诊试验检查或检查不能确定，或病历中记录医师作出深静脉血栓或肺栓塞的临床诊断，或有静脉血栓的症状、体征，或患者经过抗凝脉血栓或肺栓塞的临床诊断，或有静脉血栓的症状、体征，或患者经过抗凝治疗或植入下腔静脉滤器等，则列为拟诊病例。如果静脉血栓形成的分类不治疗或植入下腔静脉滤器等，则列为拟诊病例。如果静脉血栓形成的分类不能立即明确，主要检查者重新审核病历。仅仅确定诊断、临床诊断和拟诊病能立即明确，主要检查者重新审核病历。仅仅确定诊断、临床诊断和拟诊病例纳入分析，对纳入登记者没有排除标准。例纳入分析，对纳入登记者没有排除标准。1
10、0/7/202211静脉血栓形成的新发病例是指那些既往没有深静脉血栓形成的新发病例是指那些既往没有深静脉血栓或肺栓塞病史而发病的患者。复发性静脉血栓或肺栓塞病史而发病的患者。复发性静脉血栓形成是指在以前影像学检查证实没有静脉血栓形成是指在以前影像学检查证实没有受累的静脉或肺动脉部位上出现新的血栓。受累的静脉或肺动脉部位上出现新的血栓。10/7/202212资料收集资料收集从病历中抽取相关的资料，包括一般情况、伴发病、危险因素、诊断与治疗、从病历中抽取相关的资料，包括一般情况、伴发病、危险因素、诊断与治疗、既往预防性用药和结果等。根据住院和急诊病历提供的信息，凡是曾诊断为既往预防性用药和结果等。
11、根据住院和急诊病历提供的信息，凡是曾诊断为COPD、慢性肺疾病、肺气肿或慢性支气管炎的患者都归为有、慢性肺疾病、肺气肿或慢性支气管炎的患者都归为有COPD。外科手术。外科手术是指通过全身麻醉或硬膜外麻醉持续是指通过全身麻醉或硬膜外麻醉持续30min或以上的大手术。制动是指根据病历或以上的大手术。制动是指根据病历记录限制走动、仅限于从床到椅子或从床到盥洗室的有限活动、记录限制走动、仅限于从床到椅子或从床到盥洗室的有限活动、绝对绝对卧床休息。卧床休息。“近期近期”的临床特征为静脉血栓形成诊断前的临床特征为静脉血栓形成诊断前3个月之内。个月之内。10/7/202213在在1999、2001和和200
12、3年研究中，大出血是指任何一次出血需要输血、年研究中，大出血是指任何一次出血需要输血、住院治疗或导致中风、心肌梗死甚至死亡。根据国际血栓与止血学住院治疗或导致中风、心肌梗死甚至死亡。根据国际血栓与止血学会的标准，我们修改了会的标准，我们修改了2005年病例群组标准，大出血是指临床上出年病例群组标准，大出血是指临床上出现开放性出血导致死亡、发生在重要部位（如颅内、眼内、腹膜后、现开放性出血导致死亡、发生在重要部位（如颅内、眼内、腹膜后、关节内、心包内、肌肉与筋膜室综合征）、需要输注至少关节内、心包内、肌肉与筋膜室综合征）、需要输注至少2个单位个单位的洗涤红细胞或导致血红蛋白下降的洗涤红细胞或导致
13、血红蛋白下降20g/L以上。以上。10/7/202214关于血栓预防用药的资料来源于在诊断深静脉血栓或肺栓塞之前关于血栓预防用药的资料来源于在诊断深静脉血栓或肺栓塞之前3个月内因非静脉血栓性疾病住院或大手术的患者。这些信息均是从个月内因非静脉血栓性疾病住院或大手术的患者。这些信息均是从发生静脉血栓的同期病历中提取的。来自伍斯特地区其他医院的病发生静脉血栓的同期病历中提取的。来自伍斯特地区其他医院的病历经过审核，以防之前不是因静脉血栓形成住院。通过检索、筛查历经过审核，以防之前不是因静脉血栓形成住院。通过检索、筛查参与医院的住院病历，判定是否为第一次静脉血栓或大出血复发。参与医院的住院病历，判定
14、是否为第一次静脉血栓或大出血复发。通过检索马萨诸塞州各医院病历和死亡证收集所有死亡率资料，随通过检索马萨诸塞州各医院病历和死亡证收集所有死亡率资料，随访远期结果中位随访时间为访远期结果中位随访时间为922天。天。10/7/202215 统计学分析统计学分析计量资料采用平均数、中位数和分布频率来计算，分别对伴有与不伴有计量资料采用平均数、中位数和分布频率来计算，分别对伴有与不伴有COPD的的静脉血栓患者之间一般情况、伴发病、危险因素、诊断治疗措施、预防和结局静脉血栓患者之间一般情况、伴发病、危险因素、诊断治疗措施、预防和结局进行进行2 2检验或检验或Fisher精确概率法检验计数资料，运用精确概
15、率法检验计数资料，运用t检验来检验计量资料。静检验来检验计量资料。静脉血栓复发、大出血和死亡的累积发生率运用寿命表方法进行估计。所有统计脉血栓复发、大出血和死亡的累积发生率运用寿命表方法进行估计。所有统计学检验采用双侧学检验采用双侧，P0.05为有统计学意义。为有统计学意义。10/7/202216通过控制影响预后的潜在性混杂因素，运用多元回归分析评价通过控制影响预后的潜在性混杂因素，运用多元回归分析评价COPD是否与住是否与住院期间死亡和诊断静脉血栓后院期间死亡和诊断静脉血栓后30天内死亡风险增加有相关性。根据单因素分析天内死亡风险增加有相关性。根据单因素分析结果和以往的知识选择出回归模型中的
16、变量。这些变量包括年龄、性别、制动结果和以往的知识选择出回归模型中的变量。这些变量包括年龄、性别、制动48小时以上、病史（缺血性心脏病史、植入中心静脉导管、诊断为静脉血栓从小时以上、病史（缺血性心脏病史、植入中心静脉导管、诊断为静脉血栓从ICU转出不足转出不足3个月、慢性肾病和心衰）、预防血栓形成的治疗。统计学分析个月、慢性肾病和心衰）、预防血栓形成的治疗。统计学分析软软件为件为SAS9.2。10/7/202217 结果结果基本特征基本特征伴有伴有COPD的静脉血栓患者年龄比没有的静脉血栓患者年龄比没有COPD患者年龄大（平患者年龄大（平均年龄均年龄68.2&62.7岁，岁，P0.0001）。
17、）。10/7/202218 伴有伴有COPD的患者在因非静脉血栓相关性疾病而住院期间更容易发的患者在因非静脉血栓相关性疾病而住院期间更容易发生静脉血栓（生静脉血栓（35.7&26.35%，P0.0001）。既有）。既有COPD又有静脉血又有静脉血栓栓塞的患者比不伴有栓栓塞的患者比不伴有COPD的患者平均住院时间更长（的患者平均住院时间更长（12.4&10.1天，天，P0.01）。两组静脉血栓的诊断分类相似，每一组中有）。两组静脉血栓的诊断分类相似，每一组中有93%以以上的静脉血栓诊断为确诊病例。上的静脉血栓诊断为确诊病例。10/7/202219伴发病和危险因素伴发病和危险因素 伴有COPD的静
18、脉血栓栓塞患者较不伴有COPD的该病患者更易罹患活动受限的伴发疾病、感染性疾病、心衰、缺血性心脏病和慢性肾病。10/7/202220 伴有COPD的静脉血栓栓塞患者在诊断静脉血栓栓塞3个月内给予植入中心静脉导管、入住ICU以及行气管内插管的可能性大。10/7/202221 静脉血栓形成的临床表现静脉血栓形成的临床表现 伴有伴有COPD的患者出现静脉血栓形成的症状通常不典型。但的患者出现静脉血栓形成的症状通常不典型。但是，伴有是，伴有COPD的静脉血栓形成患者更容易出现呼吸困难和的静脉血栓形成患者更容易出现呼吸困难和咳嗽，在静脉血栓形成诊断时表现为心动过速、低血压和低咳嗽，在静脉血栓形成诊断时表
19、现为心动过速、低血压和低氧血症等更常见，见表氧血症等更常见，见表3。伴或不伴有。伴或不伴有COPD患者静脉血栓的患者静脉血栓的类型之间没有区别。类型之间没有区别。10/7/202222静脉血栓形成的预防静脉血栓形成的预防伴有伴有COPD、因非静脉血栓相关性疾病住院或接受大手术的患者在诊、因非静脉血栓相关性疾病住院或接受大手术的患者在诊断深静脉血栓或肺栓塞前断深静脉血栓或肺栓塞前3个月内行预防性抗血栓治疗的患者较不伴有个月内行预防性抗血栓治疗的患者较不伴有COPD患者更多（患者更多（60%与与46.6%，P0.0001），见表），见表4。伴有。伴有COPD患患者更可能接受皮下注射普通肝素或华法林
20、预防静脉血栓形成。者更可能接受皮下注射普通肝素或华法林预防静脉血栓形成。10/7/202223静脉血栓形成的治疗静脉血栓形成的治疗对于伴或不伴对于伴或不伴COPD的静脉血栓形成患者治疗初期最常用的肠外抗凝治疗为静的静脉血栓形成患者治疗初期最常用的肠外抗凝治疗为静脉注射普通肝素和低分子肝素。同时发现伴或不伴有脉注射普通肝素和低分子肝素。同时发现伴或不伴有COPD的静脉血栓形成患的静脉血栓形成患者很多使用下腔静脉滤筛（分别为者很多使用下腔静脉滤筛（分别为14.1%与与11.3%）。）。10/7/202224 伴有COPD患者较不伴有COPD的患者在确诊静脉血栓形成后住院期间和30天内死亡率均高（分
21、别为6.8%与4%,P0.01；12.6%与6.5%，P0.0001)。我们比较了伴或不伴有COPD并确诊为静脉血栓形成的患者与伴及不伴有COPD并确诊、临床诊断或拟诊为静脉血栓形成的患者后发现，两者住院死亡率和30天内死亡率没有显著性差异。治疗结果治疗结果 伴有COPD的静脉血栓形成患者较不伴有COPD的静脉血栓形成患者在静脉血栓形成后更容易出现复杂的病理过程，见表。10/7/202225 制动和血栓预防治疗与住院死亡风险增加倍制动和血栓预防治疗与住院死亡风险增加倍有相关性；有相关性；COPD、制动和血栓预防治疗与诊、制动和血栓预防治疗与诊断静脉血栓形成后断静脉血栓形成后30天死亡有独立的相
22、关性。天死亡有独立的相关性。10/7/202226 讨论讨论 我们发现原有我们发现原有COPD的患者发生静脉血栓后比没有的患者发生静脉血栓后比没有COPD的患者住院死亡率高的患者住院死亡率高70%，在出现静脉血栓，在出现静脉血栓30天天内死亡率是后者的倍。内死亡率是后者的倍。COPD患者制动尤其不利，与患者制动尤其不利，与住院期间死亡率及诊断静脉血栓后住院期间死亡率及诊断静脉血栓后30天死亡率升高相关。天死亡率升高相关。10/7/202227心衰、缺血性心脏病、慢性肾病等共存疾病不仅增加心衰、缺血性心脏病、慢性肾病等共存疾病不仅增加静脉血栓形成的风险，而且使治疗和预后变得更复杂。静脉血栓形成的
23、风险，而且使治疗和预后变得更复杂。尽管合并尽管合并COPD的静脉血栓形成患者更多的接受预防的静脉血栓形成患者更多的接受预防血栓治疗，但是其死亡风险仍然增加。血栓治疗，但是其死亡风险仍然增加。10/7/202228我们的结果与我们的结果与COPD合并肺栓塞患者总体死亡率高的研究一致。合并肺栓塞患者总体死亡率高的研究一致。COPD合并合并其他共存疾病如心衰、缺血性心脏病等限制肺栓塞患者耐受机械通气和血流其他共存疾病如心衰、缺血性心脏病等限制肺栓塞患者耐受机械通气和血流动力学改变的能力。因此，由于动力学改变的能力。因此，由于COPD患者中有很多患者已经并发了右心功患者中有很多患者已经并发了右心功能不
24、全，当发生急性肺栓塞时右心衰竭加重，更容易出现心血管衰竭。能不全，当发生急性肺栓塞时右心衰竭加重，更容易出现心血管衰竭。10/7/202229我们推测，由于COPD患者伴发病多，临床医师更有可能采取预防血栓措施，这种假设或许能解释因预防静脉血栓形成导致的死亡率增加。另外的解释就是，静脉血栓的预防用药，特别是预防性抗凝治疗，对于那些经常出现危重症或伴有多种疾病从而有出血倾向的患者是有害的。最后需要说明的是，由于本研究是回顾性分析，隐匿性偏倚或许影响上述结果。10/7/202230当前的研究显示，伴有COPD的患者在诊断静脉血栓之前活动受限很常见，与我们的项研究结果相似。在伴有COPD的静脉血栓患
25、者中有一半以上存在活动受限，并且与住院期间死亡率增加至倍及诊断静脉血栓30天内死亡有相关性。10/7/202231 死亡率增加也可能是由于死亡率增加也可能是由于COPD的急性加重导致活的急性加重导致活动受限。我们的资料提示，对于动受限。我们的资料提示，对于COPD的患者，在的患者，在住院期间和出院后应当尽力减少患者活动受限来帮住院期间和出院后应当尽力减少患者活动受限来帮助预防静脉血栓形成。助预防静脉血栓形成。10/7/202232对我们结果应当结合研究设计等具体情况进行理解，如纳入研究的对象大多数为白色人种，因而我们的结果不一定在其他种族人群中具有普遍性。纳入时没有行肺功能检测或吸入支气管舒张
26、剂证实COPD的诊断，因此，一些患者可能因临床诊断不正确而错误纳入COPD组，而另一些肺功能检测有气流受限或需要吸入支气管舒张剂的COPD患者却错误地纳入到无COPD组。10/7/202233此外，由于伍斯特静脉血栓研究没有获得有关此外，由于伍斯特静脉血栓研究没有获得有关COPD严重程严重程度和分型（气肿型或慢性支气管炎型）的资料，因此无法说度和分型（气肿型或慢性支气管炎型）的资料，因此无法说明明COPD严重程度或分型与我们研究结果的相互关系。尽管严重程度或分型与我们研究结果的相互关系。尽管纳入研究时对患者的一般情况进行了大量工作的评估，但是纳入研究时对患者的一般情况进行了大量工作的评估，但是
27、仍可能存在一些混杂因素。仍可能存在一些混杂因素。10/7/202234 我们的研究资料来源于大型的回顾性分析，评价COPD合并静脉血栓患者的结局。该分析所采用的方法与已发表的临床资料评价标准一致。连续纳入来自城市、郊区和农村已被确诊静脉血栓患者以代表当地的整体人群。10/7/202235 COPD患者住院期间或确诊静脉血栓后患者住院期间或确诊静脉血栓后30天内死亡风险明显增加。天内死亡风险明显增加。在在COPD合并静脉血栓的患者中，制动尤其有害，并且与住院期合并静脉血栓的患者中，制动尤其有害，并且与住院期间或出院后死亡率增加倍有相关性。尽管间或出院后死亡率增加倍有相关性。尽管COPD患者更多的接患者更多的接受预防静脉血栓治疗，但是其死亡率仍有增加。质量改进方法不受预防静脉血栓治疗，但是其死亡率仍有增加。质量改进方法不仅仅局限于增加预防血栓的药方，诸如最大限度的减少制动能有仅仅局限于增加预防血栓的药方，诸如最大限度的减少制动能有效防止效防止COPD患者等易患病人群静脉血栓形成。患者等易患病人群静脉血栓形成。结论结论10/7/202236
