1、肝炎病毒的类型肝炎病毒的类型病毒病毒 病毒科病毒科 核酸类型核酸类型 传播方式传播方式HAV 小小RNA病毒病毒 正单链正单链RNA 粪粪-口口HBV 嗜肝嗜肝DNA病毒病毒 双链双链DNA 输血输血HCV 黄病毒黄病毒 正单链正单链RNA 输血输血HDV 负单链负单链RNA 输血输血HEV 杯状病毒杯状病毒 正单链正单链RNA 粪粪-口口HFV 粪粪-口口HGV 黄病毒黄病毒 正单链正单链RNA 输血输血TTV 细小病毒细小病毒 负单链负单链DNA 输血输血肝炎病毒的传播方式肝炎病毒的传播方式1、粪、粪-口：口：HAV、HEV、HFV（流行性）（流行性）2、输血、垂直：、输血、垂直：HBV、
2、HCV、HDV、HGV、TTV（散发性）（散发性）http:/ 肝肝HBV属属 嗜肝嗜肝DNADNA病毒病毒土拨鼠肝炎病毒（土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（鸭乙型肝炎病毒（DHBV）苍鹭乙型肝炎病毒（苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）大球形颗粒大球形颗粒（Dane颗粒）颗粒）小球形颗粒小球形颗粒管形颗粒管形颗粒HBV的小球形颗粒的小球形颗粒主要存在形式主要存在形式急性自限性肝炎：6个月内可消失http:/www.（3）核心抗原 HBcAg急性HBV感染 急性乙型肝炎 急性及亚急性 死亡易形成HBsAg无症状携带前S2抗原细胞介导的免疫损伤：为主前S2抗
3、原HBV的复制方式很特殊,在复制过程中有逆转录过程,与逆转录病毒相似,逆转录后的DNA可整合至靶细胞的染色体病毒分子结构：肝癌患者有整合DNA出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后2Kb 双股环状未闭合DNA，长链（L）为负链，短链（S）为正链PreC区的变异使不能转译出HBeAg，而出现HBeAg（-），抗-HBe(+)的HBV DNA(+)患者是蛋白质，抗原性强，刺激机体产生抗HBc非中和抗体，无保护力2、HAV的特性、致病性与免疫性DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶病毒致机体免疫应答低下：乙肝“二对半”及HBV DNA的 检测及意义HBV的管形颗粒的管形颗粒串联的小球形颗粒串联的小
4、球形颗粒空心汤团空心汤团（完整的病毒，具有传染性）（完整的病毒，具有传染性）HBsAgHBcAgHBV DNADNAP（外膜蛋白）（外膜蛋白）（核衣壳蛋白）（核衣壳蛋白）大球形颗粒（大球形颗粒（Dane）：直径）：直径42 nmDane颗粒颗粒双层外壳双层外壳核核 心心外衣壳：相当于一般病毒包膜外衣壳：相当于一般病毒包膜内衣壳：相当于一般病毒核衣壳内衣壳：相当于一般病毒核衣壳双股未闭合双股未闭合DNADNA多聚酶多聚酶2、HBV的基因组结构的基因组结构3.2Kb 双股环状未闭合双股环状未闭合DNA，长链（，长链（L）为负链，短链（为负链，短链（S）为正链）为正链负链（负链（L）含有）含有4个开
5、放读码框架（个开放读码框架（ORF）即即P、S、C、XC 区区X 区区S 区区P 区区乙型肝炎病毒基因结构模式乙型肝炎病毒基因结构模式正链正链负链负链重复序列重复序列S S区：有区：有S S基因基因,前前S S1 1基因和前基因和前S S2 2基因基因,分别编码分别编码HBVHBV的的 外衣壳蛋白外衣壳蛋白(HBsAg,Pre S(HBsAg,Pre S1 1和和Pre SPre S2 2抗原抗原)C C区区:有有C C基因和前基因和前-C-C基因基因,分别编码分别编码HBVHBV的的HBcAgHBcAg、HBeAgHBeAg.P P区区:最长最长,编码编码DNADNA多聚酶多聚酶X X区区:
6、编码编码HBxAg,HBxAg,可反式激活一些细胞的癌基因及可反式激活一些细胞的癌基因及 病毒基因病毒基因,可能与肝癌的发生发展有关可能与肝癌的发生发展有关 DNA RNA DNA 转录转录逆转录逆转录 HBV的复制方式很特殊的复制方式很特殊,在复制过程中在复制过程中有逆转录过程有逆转录过程,与逆转录病毒相似与逆转录病毒相似,逆转录后逆转录后的的DNA可整合至靶细胞的染色体可整合至靶细胞的染色体 HBV的复制的复制经胎盘及生殖细胞传播：有可能抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低2Kb 双股环状未闭合DNA，长链（L）为负链，短链（S）为正链苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）免疫病理损伤HB
7、xAg：也可作为病毒复制的标志土拨鼠肝炎病毒（WHBV）、鸭肝炎病毒（DHBV）传播途径 消化道 血液/体液 血液/体液 血液/体液 消化道HDV 负单链RNA 输血（4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久慢性化否 否 是 是 是 否net/wybblx/肝硬化 肝癌HBcAg的免疫原性最强其出现标志着HBV感染进入恢复期肝硬化 肝癌血清HBeAg阳性者中，HBV DNA阳性率产生抗HBe，具有一定保护力慢性HBV携带者 慢性乙型肝炎大部分肝组织有病理变化超螺旋超螺旋DNA转录转录2.1kbRNA3.5kbRNA 转译外衣壳蛋白转译外衣壳蛋白 转译内衣壳蛋白转译内衣壳蛋白及子代及子
8、代DNA逆转录逆转录复制复制逆转录的逆转录的DNA可可整合至细胞染色体整合至细胞染色体HBV复制周期示意图复制周期示意图 S S基因可通过基因可通过2.1kbRNA2.1kbRNA为信使为信使RNARNA而转而转译译HBsAg,HBsAg,故在部分故在部分HBVHBV感染者中感染者中,虽无病毒虽无病毒复制复制,但长期产生但长期产生HBsAgHBsAg3、HBV的抗原组成的抗原组成 表面抗原表面抗原 HBsAgHBsAgl外衣壳抗原外衣壳抗原 前前S1S1抗原抗原 前前S2S2抗原抗原l内衣壳抗原内衣壳抗原 核心抗原核心抗原 HBcAg HBcAg e e抗原抗原 HBeAgHBeAg（1）表面
9、抗原）表面抗原 HBsAgl存在于三型颗粒中存在于三型颗粒中l分亚型（分亚型（a,d/y,w/r,adr）l是是HBV感染的主要标志感染的主要标志l具有免疫原性，产生抗具有免疫原性，产生抗-HBs：中和抗体中和抗体具有保护力：是乙肝恢复标志具有保护力：是乙肝恢复标志lPre S1、Pre S2及抗及抗-Pre S1和抗和抗-Pre S2乙乙 肝肝出现时间：出现时间：HBV感染后感染后26个月（潜伏期）个月（潜伏期）持续时间：持续时间：急性自限性肝炎：急性自限性肝炎：6个月内可消失个月内可消失慢性肝炎或慢性慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性携带者：可持续阳性HBsAg 有抗原性而无传染性
10、有抗原性而无传染性HBVS 基因基因整合整合肝细胞肝细胞DNA持续表达持续表达“空心汤团空心汤团”HBsAg乙乙 肝肝HBsAg 的亚型的亚型adradwayrayw长江以北长江以北长江以南长江以南新疆、西藏、内蒙等新疆、西藏、内蒙等HBsAg乙乙 肝肝 出现时间：急性感染后期或出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后消失后抗抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）为保护性抗体（中和抗体）其出现标志着其出现标志着HBV感染进入恢复期感染进入恢复期抗抗-HBs 对相同对相同 HBsAg亚型的亚型的HBV再感染有免再感染有免 疫力，但对不同亚型的疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全保护力不完全抗抗-
11、HBs-HBs（2）e抗原抗原 HBeAglHBeAgHBeAg为可溶性蛋白质，仅存在于为可溶性蛋白质，仅存在于DaneDane颗粒中颗粒中l由前由前C C和和C C基因共同编码产生基因共同编码产生l可游离存在于血液中可游离存在于血液中l为病毒复制及强传染性的指标为病毒复制及强传染性的指标l产生抗产生抗HBeHBe，具有一定保护力，具有一定保护力 （前（前C C基因变异者除外）基因变异者除外）血清血清HBeAg阳性者中，阳性者中，HBV DNA阳性率阳性率为为92%左右左右乙乙 肝肝HBeAg是前是前C和和C基因共同编码产物基因共同编码产物HBV CHBV C基因基因前前C区区C 区区前前C/
12、C 蛋白蛋白HBeAgHBcAg表表 达达分泌到细胞外分泌到细胞外HBeAg只存在于血清中只存在于血清中乙乙 肝肝抗抗-HBe出现时间：随着出现时间：随着HBeAg的消失而出现的消失而出现抗抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低的出现标志着病毒复制减少、传染性降低抗抗-HBe阳性者中，阳性者中，16.3%30%左右左右HBV DNA仍阳性仍阳性 可能与前可能与前C基因变异有关基因变异有关 易加重病情、易演变为肝硬化易加重病情、易演变为肝硬化-干扰素疗效亦较差干扰素疗效亦较差乙乙 肝肝PreCPreCC区区HBcAgHBcAgHBeAgHBeAg PreC PreC区的变异使不能转译出区
13、的变异使不能转译出HBeAgHBeAg，而出现而出现HBeAgHBeAg（-），抗），抗-HBe-HBe(+)(+)的的HBV HBV DNA(+)DNA(+)患者患者（3）核心抗原）核心抗原 HBcAgl仅存在于仅存在于DaneDane颗粒核心结构的表面颗粒核心结构的表面l不易在血液中检出不易在血液中检出l是蛋白质，抗原性强，刺激机体产生抗是蛋白质，抗原性强，刺激机体产生抗HBcHBc非中和抗体，无保护力非中和抗体，无保护力 l表明病毒在复制，血清具有传染性表明病毒在复制，血清具有传染性抗抗-HBc抗抗HBc-IgM：是：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志近期感染或慢性感染者病毒活动
14、的标志抗抗HBc-IgG：凡：凡“有过有过”HBV感染者均可阳感染者均可阳性性HBcAg的免疫原性最强的免疫原性最强持续时间：持续时间：618个月个月HBV DNA是病毒复制和有传染性的最直接的证据是病毒复制和有传染性的最直接的证据检测方法：斑点杂交法、检测方法：斑点杂交法、PCR法法DNAP（DNA多聚酶）：多聚酶）：是逆转录酶是逆转录酶也是直接反应病毒复制的指标之一也是直接反应病毒复制的指标之一乙乙 肝肝HBxAg：也可作为病毒复制的标志：也可作为病毒复制的标志HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。平，并对宿
15、主癌基因可能有激活作用。为病毒复制及强传染性的指标抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）net/wyyybl/细胞介导的免疫损伤：为主2、输血、垂直：HBV、HCV、HDV、HBV属 嗜肝DNA病毒http:/www.平，并对宿主癌基因可能有激活作用。表面抗原 HBsAghttp:/www.经胎盘及生殖细胞传播：有可能土拨鼠肝炎病毒（WHBV）、鸭肝炎病毒（DHBV）肝特异性脂蛋白抗原诱导乙型肝炎病毒的生物学特性1%-1%，亚临床30%-75%，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒携带7%-20%（完整的病毒，具有传染性）外衣壳抗原 前S1抗原http:/ HBcAgHGV 黄病毒 正单链RNA 输血乙乙
16、 肝肝介绍三个概念：介绍三个概念：“两对半两对半”血清抗原血清抗原抗体转换率：抗体转换率：HBeAg 抗抗-HBe “转转 阴阴”常用指标：血清常用指标：血清HBeAg抗原抗原抗体转换率抗体转换率 HBV DNA 阴转率阴转率乙乙 肝肝HBV人工培养尚未成功人工培养尚未成功用分子生物学技术的细胞培养成功：用分子生物学技术的细胞培养成功：HBV DNA导入肝癌细胞导入肝癌细胞/S基因转染基因转染制备疫苗制备疫苗HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩感染动物模型：黑猩猩、树鼩其他嗜肝其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型：病毒感染的动物模型：土拨鼠肝炎病毒（土拨鼠肝炎病毒（WHBV）、鸭肝炎病毒（）、鸭肝炎病
17、毒（DHBV）1、100。C 10min、0.5%过氧乙酸灭活过氧乙酸灭活2、耐干燥、紫外线、低温、耐干燥、紫外线、低温乙型肝炎病毒的致病性与免疫性乙型肝炎病毒的致病性与免疫性一、传播方式一、传播方式二、所致疾病二、所致疾病三、致病机制三、致病机制四、免疫性四、免疫性传播方式传播方式1、输血传播、输血传播2、性接触传播、性接触传播3、垂直传播、垂直传播4、口、口-口传播（唾液检测口传播（唾液检测HBV-DNA）医源性传播医源性传播输血或注射器、血透机、内窥镜等输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格消毒不严格乙乙 肝肝垂直传播垂直传播主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜主要途径：围产期（新生儿皮
18、肤、粘膜 有破损而接触母血）和产后密切接触有破损而接触母血）和产后密切接触经胎盘及生殖细胞传播：有可能经胎盘及生殖细胞传播：有可能垂直垂直传播是我国传播是我国HBV感染的主要模式感染的主要模式乙乙 肝肝易感人群易感人群（1）感染者年龄高峰：低发病区：）感染者年龄高峰：低发病区：2040岁岁高发病区：高发病区：48岁岁（2）男女感染率相近，但发病者男多于女）男女感染率相近，但发病者男多于女（3）感染时年龄越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化）感染时年龄越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性或慢性HBV携带状态（免疫耐受）携带状态（免疫耐受）（4）感染后对相同）感染后对相同HBsAg亚型的亚型的HBV再
19、感染有持久再感染有持久 免疫力，但对不同亚型的保护力不完全免疫力，但对不同亚型的保护力不完全所致疾病所致疾病急性肝炎急性肝炎爆发型肝炎爆发型肝炎慢性肝炎慢性肝炎 HBV的致病机制的致病机制l病毒致机体免疫应答低下：病毒致机体免疫应答低下：易形成易形成HBsAgHBsAg无症状携带无症状携带 l病毒变异：前病毒变异：前C C和和C C基因变异基因变异逃逸免疫逃逸免疫l细胞介导的免疫损伤：为主细胞介导的免疫损伤：为主l免疫复合物性的免疫损伤：免疫复合物性的免疫损伤：肝外损伤肝外损伤l自身免疫反应的免疫损伤：自身免疫反应的免疫损伤：肝特异性脂蛋白抗原诱导肝特异性脂蛋白抗原诱导 免疫病理损伤免疫病理损
20、伤乙乙 肝肝临床特点临床特点1.潜伏期：潜伏期：26个月个月急性感染急性感染慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化肝癌肝癌死亡死亡慢性携带者慢性携带者痊愈痊愈肝硬化肝硬化痊愈痊愈死亡死亡静止性肝硬化静止性肝硬化2.临床类型：临床类型：1、粪-口：HAV、HEV、HFV（流行性）也是直接反应病毒复制的指标之一HBeAg是前C和C基因共同编码产物免疫复合物性的免疫损伤：HBV的复制方式很特殊,在复制过程中有逆转录过程,与逆转录病毒相似,逆转录后的DNA可整合至靶细胞的染色体为病毒复制及强传染性的指标HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水net/wybblx/控制传染源，切断传播途径出现时间
21、：HBV感染后26个月（潜伏期）乙型肝炎病毒的生物学特性抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志HBeAg只存在于血清中经胎盘及生殖细胞传播：有可能病毒核酸测定C区:有C基因和前-C基因,分别编码HBV的HBcAg、（3）感染时年龄越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化2、输血、垂直：HBV、HCV、HDV、乙乙 肝肝慢性慢性HBsAg携带者：无临床症状，携带者：无临床症状，HBeAg亦可亦可 阳性。大部分肝组织有病理变化阳性。大部分肝组织有病理变化预预 后后婴幼儿期感染：近婴幼儿期感染：近90%转为慢性转为慢性成年人感染：成年人感染：85%以上可痊愈，以上可痊愈，10%左右转为慢
22、性左右转为慢性慢性乙肝慢性乙肝肝硬化肝硬化肝肝 癌癌10%10%“三部曲三部曲”乙型肝炎的特点乙型肝炎的特点l我国约有我国约有40%-60%人群曾受到过人群曾受到过HBV的的感染感染l表现急性乙肝的仅占表现急性乙肝的仅占0.1%-1%，亚临床，亚临床30%-75%，慢性乙肝，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒，乙肝病毒携带携带7%-20%l急性乙肝如治疗不彻底，急性乙肝如治疗不彻底，10%患者可转患者可转为慢性乙肝为慢性乙肝急性急性HBV感染感染 急性乙型肝炎急性乙型肝炎 急性及亚急性急性及亚急性 死亡死亡 重型肝炎重型肝炎慢性慢性HBV携带者携带者 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 痊愈或迁延不愈痊愈或迁
23、延不愈慢性重型肝炎慢性重型肝炎 死亡死亡肝硬化肝硬化 肝癌肝癌隐性感染隐性感染65%25%痊愈痊愈90%1%50%10%25%1%70%1020%15%免疫性免疫性1、保护性免疫、保护性免疫 抗抗HBsAg抗体抗体主要中和抗体主要中和抗体 针对针对HBeAg的细胞免疫是清除病毒的主要机制的细胞免疫是清除病毒的主要机制2、免疫损伤、免疫损伤 针对针对HBsAg、HBcAg、HBeAg的细胞免疫造成肝细胞损伤的细胞免疫造成肝细胞损伤 抗抗HBsAg抗体可致免疫复合物损伤抗体可致免疫复合物损伤 HBV与原发性肝癌与原发性肝癌l流行病学方面：携带者高于正常人流行病学方面：携带者高于正常人217217倍
24、倍l血清学检查：肝癌血清学检查：肝癌HBVHBV检出率高检出率高l动物模型：土拨鼠动物模型：土拨鼠l病毒分子结构：肝癌患者有整合病毒分子结构：肝癌患者有整合DNADNA乙型肝炎病毒感染的诊断与防治乙型肝炎病毒感染的诊断与防治一、微生物学检查一、微生物学检查二、防治二、防治 标本类型：血清标本类型：血清检测方法：血清学诊断：检测方法：血清学诊断：“两对半两对半”测定测定 病毒核酸测定病毒核酸测定微生物学检查微生物学检查乙肝乙肝“二对半二对半”及及HBV DNAHBV DNA的的 检测及意检测及意义义 lHBsAg、抗、抗HBslHBeAg、抗、抗HBel抗抗HBc 发现无症状携带者发现无症状携带
25、者献血员筛选必检指标献血员筛选必检指标HBsAg乙型肝炎抗原、抗体检测结果的分析乙型肝炎抗原、抗体检测结果的分析 HBsAgHBsAg（+）：）：急、慢性肝炎及无症状携带者，有急、慢性肝炎及无症状携带者，有传染性，如伴有传染性，如伴有HBeAgHBeAg（+），），表示病毒复制，则有很表示病毒复制，则有很强传染性强传染性 抗抗-HBs-HBs（+）：）：感染已恢复或痊愈，效价高预后更好，感染已恢复或痊愈，效价高预后更好，抗抗-HBeHBe（+）表机体已获一定的免疫力表机体已获一定的免疫力抗抗-HBc-HBc IgMIgM常提示常提示HBVHBV处于复制状态处于复制状态 病毒抗原抗体系统检测结果
26、分析病毒抗原抗体系统检测结果分析 新生儿和儿童接种新生儿和儿童接种 高危人群接种高危人群接种 意外受染者接种意外受染者接种 防治原则防治原则l控制传染源，切断传播途径控制传染源，切断传播途径l加强血制品检测，严格筛选献血员加强血制品检测，严格筛选献血员l预防医源性传播预防医源性传播l人工自动免疫：人工自动免疫：疫苗（血源性、基因工程疫苗（血源性、基因工程)l人工被动免疫：紧急预防人工被动免疫：紧急预防高效价人血清免疫球蛋白高效价人血清免疫球蛋白 （HBIgHBIg）五型肝炎病毒简要对照五型肝炎病毒简要对照 HAV HBV HCV HDV HEV基基 因因 组组 RNA DNA RNA RNA RNA传播途径传播途径 消化道消化道 血液血液/体液体液 血液血液/体液体液 血液血液/体液体液 消化道消化道慢性化否慢性化否 否否 是是 是是 是是 否否 血清学血清学 抗抗HAV-IgM HBV M 抗抗-HCV HDAg 抗抗HEV-IgM 检测检测 抗抗HAV-IgG 抗抗HDV-IgM 抗抗HDV-IgG本章小结本章小结1、目前已发现的肝炎病毒的种类、目前已发现的肝炎病毒的种类2、HAV的特性、致病性与免疫性的特性、致病性与免疫性3、HBV的特性、致病性与免疫性，血清学的特性、致病性与免疫性，血清学 诊断指标的临床意义诊断指标的临床意义
