1、临床药代动力学宣讲临床药代动力学宣讲临床药代动力学临床药代动力学 Clinical PharmacologyClinical Pharmacology Department of Clinical Pharmacology2第一节第一节 药物代谢动力学药物代谢动力学 动力学模型动力学模型 药代动力学参数药代动力学参数第二节第二节 群体药代动力学群体药代动力学 基本概念基本概念 临床应用临床应用 3临床药代动力学宣讲第一节药物代谢动力学第一节药物代谢动力学（pharmacokineticspharmacokinetics）药物代谢动力学（药物代谢动力学（pharmacokineticspharm
2、acokinetics）是应用动力学模型和计算公式阐明药物是应用动力学模型和计算公式阐明药物的体内过程随时间而改变的量变规律，的体内过程随时间而改变的量变规律，从而揭示药物在体内的位置（房室）以从而揭示药物在体内的位置（房室）以及药物浓度与时间的关系，以便更好地及药物浓度与时间的关系，以便更好地了解药物的作用和指导临床合理用药。了解药物的作用和指导临床合理用药。4临床药代动力学宣讲一、动力学模型一、动力学模型 药物的体内过程是随时间而不断药物的体内过程是随时间而不断变化的动态过程。为了定量地分变化的动态过程。为了定量地分析该动态过程，常采用适当的模析该动态过程，常采用适当的模型以简化复杂的生物
3、系统，进而型以简化复杂的生物系统，进而用数学公式对其模型进行描述。用数学公式对其模型进行描述。5临床药代动力学宣讲 动力学模型的建立是将身体视为一动力学模型的建立是将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分个系统，系统内部按动力学特点分为若干房室（为若干房室（compartmentscompartments）。）。房室被看成是一个假想的空间，它房室被看成是一个假想的空间，它的划分与解剖部位或生理功能无关，的划分与解剖部位或生理功能无关，只要体内某些部位的转运速率相同，只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为同一房室。均可归为同一房室。6临床药代动力学宣讲 在多数动力学模型中，药物即在多数动力学
4、模型中，药物即可进入该房室，又可从该房室流可进入该房室，又可从该房室流出，称 为 开 放 系 统（出，称 为 开 放 系 统（o p e n o p e n systemsystem）。）。7临床药代动力学宣讲 1.1.开放性一室模型（开放性一室模型（open one open one compartment modelcompartment model）该模型假定身体由一个房室该模型假定身体由一个房室组成。给药后药物可立即均匀地组成。给药后药物可立即均匀地分布在整个房室，并以一定速率分布在整个房室，并以一定速率从该室消除。从该室消除。8临床药代动力学宣讲X0C1VVdKaKE一室模型一室模型
5、9临床药代动力学宣讲 将属于一室模型的药物单次静脉将属于一室模型的药物单次静脉注射，用血药浓度的对数对时间作注射，用血药浓度的对数对时间作图可得一条直线，即药图可得一条直线，即药-时曲线呈单时曲线呈单指数衰减。指数衰减。一室模型对于用药代动力学方法一室模型对于用药代动力学方法来分析口服或肌内注射后药物的血来分析口服或肌内注射后药物的血浆浓度非常有用，因为在吸收过程浆浓度非常有用，因为在吸收过程中，药物分布相是被掩盖。中，药物分布相是被掩盖。10临床药代动力学宣讲TimeConcentration一室模型一室模型11临床药代动力学宣讲开放性二室模型开放性二室模型（open two compart
6、ment modelopen two compartment model）该模型假定身体由两个房室组成，该模型假定身体由两个房室组成，即中央室与周边室。药物首先进即中央室与周边室。药物首先进入中央室，并在该室瞬间均匀地入中央室，并在该室瞬间均匀地分布，而后才较慢地分布到周边分布，而后才较慢地分布到周边室。室。12临床药代动力学宣讲X0C1V1C2V2KaK12K21K10E二室模型二室模型13临床药代动力学宣讲 该模型还假定，药物仅从中央室消除。该模型还假定，药物仅从中央室消除。将属于二室模型的药物单次快速静脉将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆药物浓度的对数对时间注射，用血浆药物浓度
7、的对数对时间作图可得双指数衰减曲线。作图可得双指数衰减曲线。药药-时曲线的开始阶段，血药浓度下降时曲线的开始阶段，血药浓度下降很快，称分布相（很快，称分布相（相），它主要反映相），它主要反映药物自中央室向周边室的分布过程。药物自中央室向周边室的分布过程。14临床药代动力学宣讲 当分布平衡后，曲线进入较慢衰当分布平衡后，曲线进入较慢衰落的消除相（落的消除相（相），它主要反相），它主要反映药物从中央室的消除过程。映药物从中央室的消除过程。15临床药代动力学宣讲TimeConcentrationalphabeta二室模型16临床药代动力学宣讲 房室模型的选择主要取决于药物与房室模型的选择主要取决于药
8、物与实验设计的精确性。对于某一具体实验设计的精确性。对于某一具体药物来说，准确地选择模型是进行药物来说，准确地选择模型是进行药代动力学分析的关键问题，因为药代动力学分析的关键问题，因为不同的模型，将用不同的计算公式不同的模型，将用不同的计算公式估算其特定的药代动力学参数。估算其特定的药代动力学参数。17临床药代动力学宣讲 由于实验数据总有误差以及参数由于实验数据总有误差以及参数计算过程相当复杂，现在已采用计算过程相当复杂，现在已采用先进的药代动力学专用计算机程先进的药代动力学专用计算机程序包进行。序包进行。如国外的如国外的PCNONLIN;PCNONLIN;国内的国内的3P973P97、PKB
9、P-NIPKBP-NI等。等。18临床药代动力学宣讲二、速率过程二、速率过程 房室概念是描述药物在空间的分布，房室概念是描述药物在空间的分布，而速率过程则表明药物在体内空间转而速率过程则表明药物在体内空间转运速度的特点。运速度的特点。通常，按药物转运速度与药量或浓度通常，按药物转运速度与药量或浓度之间的关系，可将药物在体内的转运之间的关系，可将药物在体内的转运过程分一级、零级和米氏速率过程。过程分一级、零级和米氏速率过程。19临床药代动力学宣讲一级动力学过程一级动力学过程 （first-order Kinetic first-order Kinetic processprocess）一级动力学
10、过程又称一级速率过程，一级动力学过程又称一级速率过程，是指药物在某房室或某部位的转运是指药物在某房室或某部位的转运速率（速率（dC/dtdC/dt）与该房室或该部位）与该房室或该部位的药量或浓度的一次方成正比。的药量或浓度的一次方成正比。20临床药代动力学宣讲描述一级动力学过程的公式描述一级动力学过程的公式 dC =KC dt(C为药物浓度，为一级速率常为药物浓度，为一级速率常数数)上式积分，得：上式积分，得：C=C0 e-kt (C0为药物起始浓度为药物起始浓度)21临床药代动力学宣讲 上式改为常用对数式上式改为常用对数式,则：则：K log C=logC0 t 2.303 可见，将可见，将
11、t时药物浓度的对数时药物浓度的对数对时间作图，可得一条直线，其对时间作图，可得一条直线，其斜率为斜率为-K/2.303。22临床药代动力学宣讲三、药代动力学参数三、药代动力学参数1.1.血药浓度血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)(AUC)2.2.生物利用度（生物利用度（bioavailabilitybioavailability）3.3.半衰期半衰期（half-life,thalf-life,t1/21/2）4.4.表观分布容积（表观分布容积（VdVd）23临床药代动力学宣讲1.1.稳态血药浓度与平均稳态血药浓度稳态血药浓度与平均稳态血药浓度2.2.总体清除率总体清除率 （tot
12、al body clearance,TBCLtotal body clearance,TBCL）24临床药代动力学宣讲第二节第二节 群体药代动力学群体药代动力学随着药代动力学及计算机技术的迅速随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（发展，群体药代动力学（population population pharmacokinetics,PPKpharmacokinetics,PPK）已广泛地用于）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。非常有用的方法。25临床药代
13、动力学宣讲传统的临床药动学方法传统的临床药动学方法Critical methods for Critical methods for pharamacokinetics assaypharamacokinetics assay 多点采血多点采血（Multiple points for getting blood sample）采血时间超过采血时间超过3个半衰期个半衰期（Experimental time course covers more than 3 t1/2）26临床药代动力学宣讲一、基本概念一、基本概念 所谓群体所谓群体（populationpopulation）是指根据）是指根据研究
14、目的所确定的研究对象的全体。研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。异及个体自身变异。27临床药代动力学宣讲 群体药代动力学群体药代动力学（population pharmacokineticspopulation pharmacokinetics）研究来自各受试者参数的变异情研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病值与标准差，以便能计
15、算某一病人的药代动力学参数。人的药代动力学参数。28临床药代动力学宣讲 群体药代动力学即药代动力学群体群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代动力学基本分析法。它是应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。体中存在的变异性。这种变异性包括确定性变异和随机这种变异性包括确定性变异和随机性变异。性变异。29临床药代动力学宣讲 确定性变异确定性变异 指年龄、体重、体表面积、性别、种指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝
16、肾等主要脏器功能、疾病状况，族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（固定效应（fixed effectsfixed effects）。）。30临床药代动力学宣讲非线性混合效应模型非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect modelnonlinear mixed effect model）确定性变异通过固定效应模型估算，确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即
17、为混定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由合效应模型。由SheinerSheiner等编制成非等编制成非线性混合效应模型线性混合效应模型（NONMEMNONMEM）软件，软件，已成为药代动力学群体分析中重要工已成为药代动力学群体分析中重要工具。具。32临床药代动力学宣讲 在临床上只要在一个给药间隔内，在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样采集血样1 12 2次，总共次，总共2 24 4次，就次，就能利用能利用NONMEMNONMEM程序进行群体药代动程序进行群体药代动力学研究。力学研究。但如此少量血样的稀疏数据但如此少量血样的稀疏数据（sparse datasparse data）很难
18、用经典方法进）很难用经典方法进行药代动力学分析。行药代动力学分析。33临床药代动力学宣讲二、群体药代动力学在临床的应用二、群体药代动力学在临床的应用 优化个体化给药方案优化个体化给药方案 治疗药物监测治疗药物监测 特殊病人群体分析特殊病人群体分析 生物利用度研究生物利用度研究 药物相互作用研究药物相互作用研究 新药的临床评价新药的临床评价34临床药代动力学宣讲（一）优化个体化给药方案（一）优化个体化给药方案 根据根据NONMEMNONMEM法估算的药代动力学群体法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初高、体重、肾功能
19、等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。浓度，对比修正个体药代动力学参数。35临床药代动力学宣讲 如此反馈修正，可快速，准确地获如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。的个体化给药方案。36临床药代动力学宣讲（二）治疗药物监测（二）治疗药物监测 NONMEMNONMEM法已用于治疗药物监测并法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如抗癫痫药、估算其群体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡
20、因、华法茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。林、环孢素、氨基苷类抗生素等。37临床药代动力学宣讲 GrevelGrevel等考察等考察134134例成年肾移植病人环例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力学参数，收集孢素的群体药代动力学参数，收集10331033对给药速率和平均稳态数据，用对给药速率和平均稳态数据，用NONMEMNONMEM法分析表明，米法分析表明，米-曼氏动力学模型更适曼氏动力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前前4 4个月中个月中m m值逐渐增加，值逐渐增加，VmaxVmax则不变，则不变，且显示有较大的个体间变
21、异，这些群体且显示有较大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素的剂量调整。参数已用于口服环孢素的剂量调整。38临床药代动力学宣讲（三）特殊病人群体分析（三）特殊病人群体分析 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者。妇女以及肝肾功能障碍者。这些群体的药代动力学特征，对某些这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关药物最适给药方案的设计与修订至关重要。重要。NONMEMNONMEM法仅需采血法仅需采血2 24 4次，适用于开次，适用于开展这类群体的药代动力学研究。展这类群体的药代动力学研究。39临床药代动力学宣讲（四）生
22、物利用度研究（四）生物利用度研究 生物利用度研究可用经典的药代动力生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用学方法，但用NONMEMNONMEM法可出能处理稀法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。疏数据的优点，并可提取较多信息。NONMEMNONMEM法具有经典法不具有的一些特法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。直接根据血药浓度数据进行统计分析。40临床药代动力学宣讲（五）药物相互作用研究（五）药物相互作用研究 在同时或序贯应用两
23、种或两种以上药在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，种或几种药物影响了另一种物时，种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。上合理用药是很有意义的。NONMEMNONMEM法法可对药物相互作用进行定量性研究。可对药物相互作用进行定量性研究。41临床药代动力学宣讲（六）新药的临床评价（六）新药的临床评价在新药在新药I I期临床试验中，目前所采用的期临床试验中，目前所采用的药代动力学经典研究方法，存在着药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性。一定的局限性。（1
24、1）受试对象是健康志愿者，或病情）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；较稳定的病人；（2 2）受试人数较少；）受试人数较少；（3 3）受试对象即使为病人，一般也少）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。有并发症，且很少合并用药。42临床药代动力学宣讲 这种基本上属匀质群体的这种基本上属匀质群体的期临床试验期临床试验受试对象受试对象,与与 、期中大量试验群期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例如某些病体比较，存在较大的差别。例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具有某些浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。特殊的药代动力学特征。43临床药代动力学宣讲 因此采用因此采用NONMEMNONMEM法开展上述群体的法开展上述群体的药代动力学研究，对设计与修正给药代动力学研究，对设计与修正给药方案是很有意义的。美国药方案是很有意义的。美国FDAFDA已同已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEMNONMEM法进行新药临床药代动力学法进行新药临床药代动力学评价。评价。44临床药代动力学宣讲 The end45临床药代动力学宣讲
