1、乙肝标志物不常见模式分析上海医学院附属中山医院上海医学院附属中山医院 李龙李龙我国乙肝病情分布金字塔肝癌3050万肝硬化（500万）慢性重型肝炎（50100万）慢性迁延性肝炎阶段（1000万）慢性迁延性肝炎阶段（2000万）HBV携带者（10%，一亿几千万）乙肝标志物检测的问题v v乙肝血清学标志物 于于1963年由在澳大利亚土著人血中发现，称为澳大利亚抗年由在澳大利亚土著人血中发现，称为澳大利亚抗原原(即以前所谓的即以前所谓的“澳抗澳抗”）血清中检出是乙型肝炎病毒感染的早期检测指标之一，出血清中检出是乙型肝炎病毒感染的早期检测指标之一，出现于患者血清转氨酶现于患者血清转氨酶()升高前升高前2
2、8周周 血清仅为感染的标志；是感染后可长时间高浓度存在血清仅为感染的标志；是感染后可长时间高浓度存在 不反映病毒有无复制、复制程度、传染性强弱及预后。不反映病毒有无复制、复制程度、传染性强弱及预后。抗抗 是一种中和抗体，其能在体内存在相当长是一种中和抗体，其能在体内存在相当长的时间，以作为疫苗免疫机体产生的抗，的时间，以作为疫苗免疫机体产生的抗，对的感染具有保护性免疫作用。对的感染具有保护性免疫作用。感染指标：未进行疫苗免疫者，如出现抗，感染指标：未进行疫苗免疫者，如出现抗，则为感染者。则为感染者。疫苗免疫效果的判断指标：定量测定在疫苗免疫效果的判断指标：定量测定在10 以上，则说明有免疫力。
3、以上，则说明有免疫力。为的可溶性成份，两者约有为的可溶性成份，两者约有75共同的氨基酸序共同的氨基酸序列，但二级结构不同，各有特异的抗原决定簇列，但二级结构不同，各有特异的抗原决定簇 其在血清中的出现时间稍后于，当乙肝病毒的前其在血清中的出现时间稍后于，当乙肝病毒的前核心区发生点突变时，可使得无法表达，表现为核心区发生点突变时，可使得无法表达，表现为血清或抗测定持续为阴性，但血清或血清或抗测定持续为阴性，但血清或 可表现为阳可表现为阳性。性。与病毒颗粒、与病毒颗粒、具有伴随关系，是复制活跃的血清具有伴随关系，是复制活跃的血清学指标。学指标。抗抗 抗阳性说明病毒复制减少，传染性弱，抗阳性说明病毒
4、复制减少，传染性弱，但并非没有传染性但并非没有传染性 抗不是保护性抗体抗不是保护性抗体 抗抗 机体对抗原的免疫应答最早出现的是对的细胞免疫应答，随后是体液免疫应答产生抗，总抗包括抗、和等。抗不是保护性抗体。抗在血中呈低滴度且与抗同时存在，是既往感染的标志。在高流行人群中，抗常作为疫苗免疫前的筛检方法。在欧洲和美国，抗还是血液筛查的一个指标。在我国，抗没有作为血液筛查指标，其主要原因是抗检测的假阳性导致血液废弃过多。来自文献的数据来自文献的数据抗一阳性献血者一检测的意义 人体感染乙肝病毒后，血清中抗原、抗体的变化有一定的规律性，有一些模式是我们经常遇到的，例如我们通常所称的“大三阳”、“小三阳”
5、等，而所谓的不常见模式是相对于常见模式而言，这些模式难以用乙型肝炎病毒感染后血清学指标规律性的改变来解释。常见模式常见模式常见模式0 3 6 9 12水平Pres1抗抗原原HBsAgALTHBs抗抗体体Pre S1(IgG)HBeAgHBc(IgM)HBc(IgG)HBc抗抗体体月HBV-DNA急急性性乙乙肝肝患患者者血血清清病病毒毒学学标标志志物物转转换换曲曲线线编号编号频度频度临床意义临床意义1+-+-+常见常见急肝，慢性活动急肝，慢性活动期，有强传染性期，有强传染性2+-+常见常见恢复期，弱传染恢复期，弱传染性性3-+常见常见恢复期，弱传染恢复期，弱传染性性4+-+常见常见急肝，慢性携带
6、急肝，慢性携带者，弱传染性者，弱传染性5-+常见常见急性窗口期，既急性窗口期，既往感染过往感染过6-+-+常见常见康复期，有免疫康复期，有免疫力力乙肝标志物常见模式及其意义乙肝标志物常见模式及其意义编编号号频度频度临床意义临床意义7-+-+常见常见既往感染过，仍有既往感染过，仍有免疫力免疫力 8-+-常见常见康复期，主动被动康复期，主动被动免疫后免疫后9-常见常见未感染过未感染过不常见模式不常见模式 不常见模式出现的原因1.试剂、操作及其他干扰因素.2.病毒变异或人体免疫状态改变所引起。乙肝病毒变异是在慢性感染过程中为适应生存环境而自然发生的，特别是近几年抗乙肝药物以及疫苗的广泛应用，使乙肝病
7、毒的突变发生率明显增加。突变可发生在基因组各个区域：前区、前区、P区以及X区，由于基因的变异造成其合成的蛋白构象发生改变，使临床检测血清学指标的模式有所改变。病毒变异12SP PC CX 3.2+-人体免疫状态改变人体免疫状态改变 人体免疫状态的改变，无论是由于遗传性的还是继发性的原因，都可能在感染乙肝病毒时发生无免疫应答或应答低下，使临床实验室无法检测到某种抗原或抗体，继而使血清学指标的模式发生改变。与同时阳性 阳性一般反映复制活跃，传染性较强，抗一般在由阳性转为阴性后产生，表明部分病毒被清除，乙肝有所缓解，传染性降低。与同时阳性1.血标本严重溶血时，释放大量过氧化物酶活性的血红蛋白，产生干
8、扰。血块收缩不良，分离不彻底，血清中混有过氧化物酶成分，对产生正干扰.2.急性感染趋向恢复（感染中期），处于血清转换期，但肝细胞仍有炎症损伤。3.不同亚型感染，、和。基因组结构基因组结构1 1蛋白蛋白2 2蛋白蛋白S C P X 编码编码2112SP PC CX 3.2+-4.前C区区突变 5.拉米夫定为代表的核苷类抗病毒药物的应用，推动了慢性乙型肝炎治疗的进程，治疗过程中会发生向的血清转化，出现和同时阳性.与同时阳性 是感染的特异性指标，一般于消失数周后（也就是急性感染约5个月后）开始在血液中出现，是刺激机体产生的特异性保护抗体，是感染终止及有免疫力的标志。一般情况下，血清中和不可能同时存在
9、。与同时阳性 1.接种乙型肝炎疫苗后，虽有正常的应答，但仍能感染a决定簇变异的免疫逃逸病毒株，从而与并存。乙肝病毒的外壳都有1个共同的抗原a决定簇。还有两组亚抗原决定簇：d和y；w和r。a决定簇还分几个型：a、a、a3，它们与d、y、w、r结合成目前已经发现的8种表面抗原亚型，即：、2、4；另外还有2个复合混合型和。近年还发现有t、q、g、j、k、n、f、x等的变异亚型，而这些亚决定簇的变异并非来自宿主，而主要是病毒基因编码表现有所不同。经过对不同亚型决定簇理化性及多肽组分免疫原性差异，两种亚型混合感染及少数感染试验证明，各亚型间存在着不完全的交叉免疫。另外复合亚型的发生可能是乙肝病毒在感染过
10、程中脱氧核糖核酸基因发生点突变的结果。与同时阳性2.乙型肝炎病毒携带者接种疫苗后产生，由于s基因的变异，其编码的抗原性改变，原型不能将清除。3.前后有不同亚型的感染。有一个免疫优势表位，对决定簇的抗体可对所有亚型的感染提供保护性免疫。但其他亚型抗体并无交叉保护性.与同时阳性4能和构成免疫复合物，所以少数慢性乙肝患者可出现和同时阳性.5.由于干扰素既能抑制病毒复制，又能调节宿主免疫，干扰素治疗的慢性乙肝患者，在治疗中10%出现血清转换.该模式尽管阳性，但由于有免疫逃逸病毒株的存在，肝功能的急慢性指标均有不同程度的升高，说明乙肝并未进入恢复期，对于该模式的患者应结合和前S蛋白等检测，以了解病毒复制
11、情况，进行正确的治疗。单独阳性 急性感染的最早期，一般随之出现和，若以后仍为持续性单一的阳性，需用确认实验以避免假阳性结果.0 3 6 9 1 2水平P r e s1 抗抗 原原H B sA gA L TH B s抗抗 体体P r e S 1(Ig G)H B e A gH B c(Ig M)H B c(Ig G)H B c 抗抗 体体月H B V-D N A急急 性性 乙乙 肝肝 患患 者者 血血 清清 病病 毒毒 学学 标标 志志 物物 转转 换换 曲曲 线线阴性而阳性 是感染后较早出现的抗体，高滴度的被认为是诊断急性乙型肝炎的“金标准”，即使(-),也可诊断急性乙型肝炎，高滴度的常表示肝
12、脏损害，有肝功能的异常。阴性而阳性的模式，其肝功能急性指标升高的患者较少，而慢性指标升高的患者较多，有报道认为此种模式可能是急性乙肝处于恢复的窗口期。单独阳性 1.类风湿因子与有交叉抗原存在，当类风湿因子阳性时，可能造成假阳性，此时如遇到单独阳性时应做类风湿因子检查.2基因区突变可使患者感染后，产生阴性结果，若运用技术在血清或肝组织中能检测出，此可视为阴性的感染，但较为少见。3与 可形成免疫复合物，当抗体的数量恰好将抗原决定簇位点全部覆盖时，便造成了血清中既不能检测到 又不能检测到的现象 编编号号频度频度临床意义临床意义10+-少见少见急性早期，慢性携急性早期，慢性携带者带者11+-+-少见少
13、见早期感染，强传染早期感染，强传染性性12+-+-少见少见恢复期，慢性携带恢复期，慢性携带者易阴转者易阴转13+-+少见少见急性感染，趋于恢急性感染，趋于恢复，慢性携带者复，慢性携带者14+-少见少见不同亚型二次感染，不同亚型二次感染，亚临床型亚临床型乙肝两对半不常见模式及其意义编编号号频度频度临床意义临床意义15+-+少见少见不同亚型感染，感染不同亚型感染，感染早期早期16+-+少见少见感染早期感染早期17+-+少见少见感染早期感染早期18-+-少见少见非典型性急性感染，非典型性急性感染，提示型肝炎提示型肝炎19-+-+少见少见非典型性急性感染，非典型性急性感染，提示肝炎提示肝炎20-+-少见少见非典型感染非典型感染乙肝两对半不常见模式及其意义编号编号频度频度临床意义临床意义21-+-+少见少见非典型感染非典型感染22-+少见少见急性感染中期急性感染中期23-+-少见少见感染恢复期感染恢复期24-+-+-少见少见感染恢复期感染恢复期乙肝两对半不常见模式及其意义
