1、恶性肿瘤内科治疗及恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理相关毒性处理肿瘤内科治疗的手段肿瘤内科治疗的手段 细胞毒药物治疗细胞毒药物治疗化疗化疗 根治性化疗、姑息化疗；根治性化疗、姑息化疗；辅助化疗、新辅助化疗；辅助化疗、新辅助化疗；全身（系统）化疗、局部化疗全身（系统）化疗、局部化疗 分子靶向治疗分子靶向治疗 内分泌治疗内分泌治疗 生物治疗生物治疗 中医中药治疗中医中药治疗 最佳支持治疗最佳支持治疗2恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理肿瘤内科治疗主要适应症肿瘤内科治疗主要适应症 血液淋巴系统肿瘤血液淋巴系统肿瘤 生殖系统生殖系统 儿童肿瘤儿童肿瘤 乳腺癌乳腺癌 大肠癌大肠癌 胃癌胃癌 胰腺癌胰腺癌 肺癌肺
2、癌 食道癌食道癌 妇科肿瘤妇科肿瘤 鼻咽癌鼻咽癌 前列腺癌前列腺癌 其他其他3恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理细胞毒药物的毒性防治细胞毒药物的毒性防治4恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理 M M期：有丝分裂期：有丝分裂细胞生命周期细胞生命周期5恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理化疗药物的分类 细胞周期非特异性药物：细胞周期非特异性药物：抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类（阿霉素、表阿霉素）蒽环类（阿霉素、表阿霉素）丝裂霉素丝裂霉素 博来霉素博来霉素 烷化剂烷化剂环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥 亚硝脲类亚硝脲类Me-CCNU、BCNU 杂类杂类铂类、氮烯米胺铂类、氮烯米胺 6恶性肿瘤内科
3、治疗及相关毒性处理化疗药物的分类 细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物 M期：长春花碱类、喜树碱类、鬼臼毒素期：长春花碱类、喜树碱类、鬼臼毒素 S期：期：吉西他宾、吉西他宾、5-Fu、MTX G1期：左旋门冬酰胺酶、肾上腺皮质激素期：左旋门冬酰胺酶、肾上腺皮质激素 G2期：博莱霉素期：博莱霉素7恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理细胞毒药物治疗常见副作用细胞毒药物治疗常见副作用口腔粘膜炎口腔粘膜炎恶心呕吐恶心呕吐腹泻腹泻肝功能损害肝功能损害膀胱炎膀胱炎不育不育肌痛肌痛神经病变神经病变脱发脱发肺纤维化肺纤维化心脏毒性心脏毒性局部局部肾功能损害肾功能损害骨髓抑制骨髓抑制静脉炎静脉炎手足综合症手足综合症8
4、恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理AIM OF COMBINATION THERAPY Different mechanisms of action Compatible side effects Different mechanisms of resistance9恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理恶性肿瘤化疗的策略恶性肿瘤化疗的策略 单药有效（单药有效（10以以上）或能增效上）或能增效 联合用药（联合用药（23药药）联合不同作用机制联合不同作用机制、不同作用靶点的、不同作用靶点的药物药物 药物之间无交叉耐药物之间无交叉耐药药 联合方案药物毒性作联合方案药物毒性作用靶器官不同用靶器官不同 合适的剂量
5、，个体化合适的剂量，个体化用药用药 根据药物的作用机制根据药物的作用机制和药理特点确定使用和药理特点确定使用顺序顺序 用药后严密观察用药后严密观察 适当的预防措施适当的预防措施 正确处理正确处理10恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理消化道毒性消化道毒性11恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理呕吐分级呕吐分级4级：呕吐频繁需静脉营养或出现脱水级：呕吐频繁需静脉营养或出现脱水3级：级：24h发作呕吐发作呕吐6次以上或需静脉补液次以上或需静脉补液2级：级：24小时发作呕吐小时发作呕吐26次次1级：级：24小时发作呕吐小时发作呕吐1次次12恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理CINV发生解剖学及病理生理机制小脑小脑G
6、ABA，CB前庭系统前庭系统孤束核孤束核5-HT3,D2,M,H1,NK1,CB边缘系统边缘系统,高层中枢高层中枢GABA，CB胃，小肠胃，小肠H+,M,D2,H1,5-HT3,CB,CB2,NK1血液血液（细胞毒药物、阿片类）（细胞毒药物、阿片类）内脏刺激内脏刺激（细胞毒药物（细胞毒药物放疗放疗阿片类）阿片类）感觉感觉（视觉、疼痛、嗅觉）（视觉、疼痛、嗅觉）焦虑、记忆、焦虑、记忆、预期、恐惧预期、恐惧13恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理CINV相关神经递质及受体相关神经递质及受体*Gamma-aminobutyric acid.Diemunsch P,Grlot L Drugs 2000;60
7、:533546.Grunberg SM,Hesketh PJ N Engl J Med 1993;329:17901796.Hornby PJ Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055G1060.SerotoninAcetylcholineHistamineEndorphinsDopamineSubstance PGABA*EmeticReflex14恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理预期性呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐急性呕吐Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐 Delayed化疗化疗24 hoursl突破性呕吐突破
8、性呕吐l难治性呕吐难治性呕吐具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天CINV类型15恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理CINV主要药物的发展历史主要药物的发展历史 1960s 1970s 1980s 1990s 2000sPhenothiazines:第一个被证实有效的药物第一个被证实有效的药物证实高剂量胃复安增加疗效证实高剂量胃复安增加疗效证实联合糖皮质激素疗效更佳证实联合糖皮质激素疗效更佳第一个第一个5HT3RA的临床研究的临床研究1st 5HT3RAs开始广泛应用于临床开始广泛应用于临床 2nd 5HT3RA批准应用于临床批准
9、应用于临床NK1受体拮抗剂批准应用于临床受体拮抗剂批准应用于临床16恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理止吐药物分类止吐药物分类 5-羟色胺拮抗剂：第一代、第二代羟色胺拮抗剂：第一代、第二代 NK1 R拮抗剂：口服、静脉拮抗剂：口服、静脉 多巴胺拮抗剂多巴胺拮抗剂 吩噻嗪类吩噻嗪类(异丙嗪、氯丙嗪等异丙嗪、氯丙嗪等)苯丁酮类苯丁酮类(氟哌啶醇氟哌啶醇)甲氧氯普胺甲氧氯普胺17恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理止吐药物分类止吐药物分类 皮质激素皮质激素 苯二氮卓类苯二氮卓类(劳拉西泮劳拉西泮)：皮质机制：皮质机制 大麻酚类大麻酚类(屈大麻酚屈大麻酚,大麻隆大麻隆)抗阻胺药：止吐和对抗多巴胺受体拮抗抗阻胺药
10、：止吐和对抗多巴胺受体拮抗剂的张力障碍作用剂的张力障碍作用 草药：姜、薄荷草药：姜、薄荷18恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理皮质激素的止吐作用机制皮质激素的止吐作用机制 不详不详 中枢：可能通过影响脑内前列腺素的活中枢：可能通过影响脑内前列腺素的活动、调节血脑屏障、抑制皮质向呕吐中动、调节血脑屏障、抑制皮质向呕吐中枢发放冲动枢发放冲动 外周：通过其抗炎作用抑制肠道释放外周：通过其抗炎作用抑制肠道释放5-羟色胺或干扰胃肠道羟色胺或干扰胃肠道5-HT3受体的功能受体的功能19恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理5-HT3RA的作用机制的作用机制迷走神经迷走神经化疗化疗20恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理常用
11、常用5-HT3R拮抗剂的药代学拮抗剂的药代学名称消除半衰期与5-HT3R亲和力pKi（-Ki）主要代谢途径第一代 昂丹司琼3-4h8.39CYP3A4多拉司琼7.3h7.6CYP2D6托烷司琼8h/CYP2D6格拉司琼9h8.91CYP3A雷莫司琼6h/第二代帕洛诺司琼40h10.45CYP2D621恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理CINV治疗策略的发展治疗策略的发展Monotherapy(a 5-HT3 RA)Dual Therapy(plus dexamethasone)Triple Therapy(plus dexamethasone and a NK1receptor antagonis
12、t)more22恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理CINV治疗策略的发展治疗策略的发展Monotherapy(a 5-HT3 RA)Dual Therapy(plus dexamethasone)Triple Therapy(plus dexamethasone and a NK1 receptor antagonist)more23恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理CINV治疗策略的发展治疗策略的发展Monotherapy(a 5-HT3 RA)Dual Therapy(plus dexamethasone)Triple Therapy(plus dexamethasone and NK1 rece
13、ptor antagonist)more24恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理CINV治疗策略的发展治疗策略的发展Monotherapy(a 5-HT3 RA)Dual Therapy(plus dexamethasone)Triple Therapy(plus dexamethasone and NK1 receptor antagonist)more25恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理呕吐控制的原则呕吐控制的原则 目标：预防恶心呕吐的发生 中高度催吐风险化疗药物引起恶心呕吐至少持续4天。需要采取措施使患者度过整个危险期 口服和静脉给予止吐药物疗效相当 放化疗前用药 考虑止吐药的毒性 选择止吐药物
14、应考虑抗肿瘤治疗的催吐性、既往止吐的体验、患者的因素关键词：预防，全程控制，个体化关键词：预防，全程控制，个体化26恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理CINV处理步骤处理步骤 评估评估 化疗方案致吐风险评估化疗方案致吐风险评估 患者个体因素评估患者个体因素评估 病史评估病史评估 预防方案选择预防方案选择 解救措施解救措施27恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理肿瘤病人可能导致呕吐的其他因素肿瘤病人可能导致呕吐的其他因素 部分或完全性肠梗阻部分或完全性肠梗阻 前庭功能障碍前庭功能障碍 脑转移脑转移 电解质紊乱电解质紊乱:高钙血症高钙血症,高血糖症高血糖症,低钠血症低钠血症 尿毒症尿毒症 其他伴随治疗，如阿
15、片类其他伴随治疗，如阿片类 化疗药物（如长春新碱）导致化疗药物（如长春新碱）导致胃肌轻瘫胃肌轻瘫 精神生理学的因素，如焦虑精神生理学的因素，如焦虑28恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理化疗药物致吐风险化疗药物致吐风险高度致吐风险高度致吐风险：呕吐发生率呕吐发生率90%29恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理化疗药物致吐风险化疗药物致吐风险中度致吐风险：呕吐发生率中度致吐风险：呕吐发生率30%90%30恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理化疗药物致吐风险化疗药物致吐风险低度致吐风险：呕吐发生率低度致吐风险：呕吐发生率30%31恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理高度致吐风险化疗的药物预防高度致吐风险化疗的药物预防5-
16、HT3 R5-HT3 R拮抗剂拮抗剂NK1NK1受体受体拮抗剂拮抗剂地地 塞塞米米 松松劳劳 拉拉西西 泮泮 d1 d2 d3 d4 d1 d2 d3 d4+/-H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂受体拮抗剂或质子泵抑制剂32恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理中度致吐风险化疗的药物预防中度致吐风险化疗的药物预防5-HT3 R5-HT3 R拮抗剂拮抗剂NK1NK1受体受体拮抗剂拮抗剂地地 塞塞米米 松松劳劳 拉拉西西 泮泮 d1 d2 d3 d1 d2 d3 +/-H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂受体拮抗剂或质子泵抑制剂33恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理 地塞米松地塞米松 12 mg/日或日或 丙氯拉嗪丙氯
17、拉嗪10 mg q4-6 h或或 甲氧氯普胺甲氧氯普胺20-40 mg PO q4-6h/1-2 mg/kg IV q3-4h苯海拉明苯海拉明25-50 mg q4-6 h 劳拉西泮劳拉西泮0.5-2 mg q4-6 h低度致吐风险化疗的药物预防低度致吐风险化疗的药物预防34恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理 总原则是给予不同类型止吐药 非口服给药 多种药物联合（作用不同途径）按时给药 足量补液，及时纠正电解质失衡化疗相关性呕吐的解救治疗35恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理化疗相关性呕吐的解救治疗 丙氯拉嗪：25mg q12h/10mg q4-6h 甲氧氯普胺苯海拉明：10-40mgq4-6h 劳拉
18、西泮 5-HT3RA 氟哌啶醇：1-2mg q4-6h 屈大麻酚/大麻隆:5-10mg q3-6h 奥氮平:2.5-5mg bid 异丙嗪:12.5-25mg q6h 地塞米松 12mg36恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理恶心呕吐的非药物治疗恶心呕吐的非药物治疗 饮食饮食 精神放松疗法精神放松疗法 衣物宽松衣物宽松 口腔清洁口腔清洁 避免触发避免触发 新鲜空气新鲜空气37恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理口腔粘膜炎分级口腔粘膜炎分级1级：无痛性溃疡或红斑，或仅轻痛级：无痛性溃疡或红斑，或仅轻痛2级：痛性溃疡或红斑，但可进食或吞咽级：痛性溃疡或红斑，但可进食或吞咽4级：严重溃疡需静脉营养或鼻饲级：严重
19、溃疡需静脉营养或鼻饲3级：痛性溃疡或红斑，需静脉补液级：痛性溃疡或红斑，需静脉补液1级：无痛性溃疡或红斑，或仅轻痛级：无痛性溃疡或红斑，或仅轻痛2级：痛性溃疡或红斑，但可进食或吞咽级：痛性溃疡或红斑，但可进食或吞咽4级：严重溃疡需静脉营养或鼻饲级：严重溃疡需静脉营养或鼻饲3级：痛性溃疡或红斑，需静脉补液级：痛性溃疡或红斑，需静脉补液38恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理口腔粘膜炎口腔粘膜炎 化疗药物直接作用于口腔粘膜所致化疗药物直接作用于口腔粘膜所致表现为粘膜的剥脱与溃疡形成表现为粘膜的剥脱与溃疡形成发生于化疗后发生于化疗后27天，天，23周恢复周恢复主要药物有：氟尿嘧啶类、氨甲喋呤、主要药物有：
20、氟尿嘧啶类、氨甲喋呤、阿糖胞苷阿糖胞苷与使用方法和剂量相关与使用方法和剂量相关39恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理口腔粘膜炎口腔粘膜炎 间接所致：继发于骨髓抑制间接所致：继发于骨髓抑制口腔粘膜感染（继发于白细胞减少）口腔粘膜感染（继发于白细胞减少）口腔粘膜出血（继发于血小板降低）口腔粘膜出血（继发于血小板降低）约于化疗后约于化疗后1014天出现（骨髓抑制的天出现（骨髓抑制的最低点）最低点）骨髓功能恢复时好转骨髓功能恢复时好转40恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理口腔粘膜炎的预防口腔粘膜炎的预防 化疗药物剂量和用法的选择化疗药物剂量和用法的选择 化疗前口腔粘膜检查化疗前口腔粘膜检查 严格的口腔卫生严格
21、的口腔卫生 早期预防：早期预防：化疗时含漱冰水？化疗时含漱冰水？42恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理口腔粘膜炎的治疗口腔粘膜炎的治疗 给予富营养的浓流给予富营养的浓流 避免使用较硬的牙刷避免使用较硬的牙刷 给予苏打水冲洗给予苏打水冲洗 避免乙醇、酸性、辛辣等刺激性食物或避免乙醇、酸性、辛辣等刺激性食物或饮料，避免过热或过冷食物饮料，避免过热或过冷食物 漱口（漱口（CCI漱口液）漱口液）43恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理44恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理口腔粘膜炎的治疗口腔粘膜炎的治疗 硫糖铝混悬液硫糖铝混悬液 口服或静脉使用抗菌素、抗真菌药、抗病毒药口服或静脉使用抗菌素、抗真菌药、抗病毒药 使用
22、止痛药物使用止痛药物 促进粘膜上皮细胞生长：谷胺酰胺、表皮细胞促进粘膜上皮细胞生长：谷胺酰胺、表皮细胞生长因子（金因肽喷剂）生长因子（金因肽喷剂）中药：锡类散中药：锡类散 化疗药物解毒剂：化疗药物解毒剂：MTX用用CF解救解救 下一疗程降低剂量下一疗程降低剂量45恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理便秘分级便秘分级4级：出现肠梗阻级：出现肠梗阻3级：大便困难需要通便或灌肠级：大便困难需要通便或灌肠2级：大便困难需要使用缓泻剂级：大便困难需要使用缓泻剂1级：大便干燥需要使用软化剂级：大便干燥需要使用软化剂46恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理导致便秘的化疗相关药物导致便秘的化疗相关药物 细胞毒药物细胞毒药
23、物 长春碱类等长春碱类等 止吐药：止吐药：5-HT3拮抗剂拮抗剂 阿片类止痛剂阿片类止痛剂47恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理便秘的治疗便秘的治疗 番泻叶番泻叶 麻仁丸麻仁丸 石蜡油石蜡油 便塞停（比沙便塞停（比沙可定）可定）乳果糖溶液乳果糖溶液 增加活动增加活动 多饮水多饮水 多食水果（香多食水果（香蕉、苹果等）蕉、苹果等）灌肠灌肠药物治疗药物治疗非药物治疗非药物治疗48恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理4级：出现血液动力学改变需监护治疗级：出现血液动力学改变需监护治疗2级：较治疗前大便次数增加级：较治疗前大便次数增加46次次/日日3级：大便次数增加级：大便次数增加7次次/日以上，或失禁，日以上，
24、或失禁，或需静脉补液支持或需静脉补液支持1级：较治疗大便增加次数小于级：较治疗大便增加次数小于4次次/日日NoImage化疗相关腹泻的分级化疗相关腹泻的分级49恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理腹泻发生的风险腹泻发生的风险 化疗药物的种类：依立替康、氟尿嘧啶化疗药物的种类：依立替康、氟尿嘧啶类、紫杉类、分子靶向药物类、紫杉类、分子靶向药物 用法：静脉推注、静脉持续滴注、口服用法：静脉推注、静脉持续滴注、口服，用药顺序，剂量及组合，用药顺序，剂量及组合 肝脏解毒酶的基因多态性肝脏解毒酶的基因多态性 患者一般状况，肝脏功能（黄疸）患者一般状况，肝脏功能（黄疸）既往腹泻病史及盆腔放疗病史既往腹泻病史及盆
25、腔放疗病史 白细胞计数白细胞计数50恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理化疗相关性腹泻的评估与处理化疗相关性腹泻的评估与处理Step 1Step 1：评估：评估 腹泻开始时间及腹泻间歇腹泻开始时间及腹泻间歇 大便数量及性状（是否水样便、血便、夜间便）大便数量及性状（是否水样便、血便、夜间便）明确病人是否伴随发热、腹痛、虚弱（排除感染明确病人是否伴随发热、腹痛、虚弱（排除感染、肠梗阻、脱水）白细胞下降等危险因素、肠梗阻、脱水）白细胞下降等危险因素 用药情况用药情况明确腹泻的原因明确腹泻的原因 饮食情况饮食情况明确有无加重腹泻的因素明确有无加重腹泻的因素51恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理化疗相关性腹泻的
26、评估与处理化疗相关性腹泻的评估与处理Step 2:Step 2:处理处理 1-21-2级腹泻无伴随症状级腹泻无伴随症状/危险因素：危险因素：*停止所有含乳糖、乙醇及高渗性食物停止所有含乳糖、乙醇及高渗性食物 *8-108-10大杯清水大杯清水/日日 *少食多餐易消化吸收食物，如谷类、水果等少食多餐易消化吸收食物，如谷类、水果等 *嘱患者记录大便数量及随时报告症状，如发热嘱患者记录大便数量及随时报告症状，如发热、直立性虚弱等、直立性虚弱等 *药物处理：易蒙停药物处理：易蒙停4mg4mg，随后，随后2mg/4h2mg/4h或每次不或每次不成形大便后成形大便后 1-21-2级腹泻级腹泻+伴随症状伴随
27、症状/危险因素：危险因素：同同3-43-4级腹泻级腹泻 52恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理化疗相关性腹泻的评估与处理化疗相关性腹泻的评估与处理Step3Step3：1-21-2级腹泻级腹泻 12-2412-24小时后再评价小时后再评价 继续饮食控制，继续饮食控制，渐增加固体食物渐增加固体食物 最后一次大便后最后一次大便后 1212小时停易蒙停小时停易蒙停 如为放疗性腹泻，如为放疗性腹泻，继续服用易蒙停继续服用易蒙停腹腹泻泻缓缓解解2 2级腹泻停止抗肿瘤治疗直至症状消失，且下周期治疗应降低剂量级腹泻停止抗肿瘤治疗直至症状消失，且下周期治疗应降低剂量腹腹泻泻未未缓缓解解易蒙停易蒙停2mg/2h2m
28、g/2h服用抗生素（放服用抗生素（放疗所致不推荐）疗所致不推荐）出现危险因素出现危险因素/3-4/3-4级腹泻按级腹泻按3-43-4级处理级处理53恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理化疗相关性腹泻的评估与处理化疗相关性腹泻的评估与处理Step4Step4：1-21-2级腹泻级腹泻 24-4824-48小时后再评价小时后再评价 血、便常规，电解质，大便培养，血、便常规，电解质，大便培养，腹部检查腹部检查 补充水、电解质补充水、电解质 二线治疗：奥曲肽二线治疗：奥曲肽100-150ug/500ug，tid 或其他如阿片类药物或其他如阿片类药物腹腹泻泻未未缓缓解解 出现危险因素出现危险因素/3-4/3-4级腹泻按级腹泻按3-43-4级处理级处理54恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理化疗相关性腹泻的评估与处理化疗相关性腹泻的评估与处理住院治疗奥曲肽奥曲肽100-150ug tid100-150ug tid或或IV 25-50ug/hIV 25-50ug/h如脱水严重增加至如脱水严重增加至500ug tid500ug tid静脉补液及使用抗生素静脉补液及使用抗生素血、大便常规，大便培养电解质血、大便常规，大便培养电解质停止治疗至所有症状消失，且下周期治疗剂量降低停止治疗至所有症状消失，且下周期治疗剂量降低/停止停止3或或4级级腹腹泻泻55恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理
