1、电离辐射对造血和免疫系统的影响 人体从吸收辐射能量开始，到产生生物效应，乃至机体的损伤和死亡，涉及许多不同性质的变化。尽管辐射对人体造成损伤，但如果剂量不高，机体可以通过自身代谢过程对受损伤的细胞或局部组织进行修复.这种修复作用程度的大小，既与最初损伤的程度有关，又可以因个体之间的差异而不同。2第一节第一节 电离辐射对造血系统的影响电离辐射对造血系统的影响一、造血系统的组成及功能特点一、造血系统的组成及功能特点分散在全身各处的淋巴组织（淋巴细胞）血液骨髓脾吞噬细胞系统淋巴结造血系统3血小板白细胞红细胞血液液体部分混悬在其中的三种有形细胞成分形态和功能各异的粒细胞淋巴细胞单核细胞中性细胞嗜酸细胞
2、嗜碱粒细胞B淋巴细胞等T淋巴细胞它们与获得性免疫应答有关功能输送氧止血功能4中性粒细胞5嗜酸粒细胞6嗜碱粒细胞7T淋巴细胞8T淋巴细胞9T淋巴细胞10B淋巴细胞11中性粒细胞中性粒细胞 淋巴细胞淋巴细胞v一是体内有细菌感染，白细胞总数伴中性粒一是体内有细菌感染，白细胞总数伴中性粒细胞均高于正常值很多，临床多根据病情采细胞均高于正常值很多，临床多根据病情采用对症的抗生素治疗。用对症的抗生素治疗。v另一种情况是体内有病毒感染，白细胞总数另一种情况是体内有病毒感染，白细胞总数不高或者略高于正常伴中性粒细胞也略高于不高或者略高于正常伴中性粒细胞也略高于正常，但是这种情况中淋巴细胞多高于正常正常，但是这
3、种情况中淋巴细胞多高于正常值很多，临床多采用抗病毒治疗。值很多，临床多采用抗病毒治疗。12中性粒细胞中性粒细胞 淋巴细胞淋巴细胞v但是在病毒感染的后期，由于继发细菌感染，但是在病毒感染的后期，由于继发细菌感染，白细胞和中性粒细胞也会异常升高白细胞和中性粒细胞也会异常升高。v还有一种情况就是机体有过敏的时候，中性还有一种情况就是机体有过敏的时候，中性粒细胞略高伴嗜酸性细胞异常增高。粒细胞略高伴嗜酸性细胞异常增高。v如果在后期继发细菌性感染，也会出现白细如果在后期继发细菌性感染，也会出现白细胞总数和中性粒细胞异常上升。胞总数和中性粒细胞异常上升。13免疫应答免疫应答v免疫应答（免疫应答（immun
4、e response）是指免疫系统识）是指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。别和清除抗原的整个过程。v根据免疫应答识别的特点、获得形式以及效应机制，根据免疫应答识别的特点、获得形式以及效应机制，可分为：可分为：v固有性免疫（固有性免疫（innate immunity）v适应性免疫（适应性免疫（adaptive immunity）v固有免疫亦称为先天性免疫或非特异性免疫固有免疫亦称为先天性免疫或非特异性免疫v适应性免疫亦称获得性免疫或特异性免疫。适应性免疫亦称获得性免疫或特异性免疫。14免疫应答免疫应答固有免疫固有免疫v固有免疫是生物在长期进化中逐渐形成的，是机体固有免疫是生物在长期进化中逐渐形
5、成的，是机体抵御病原入侵的第一道防线。抵御病原入侵的第一道防线。v参与固有免疫的细胞如单核巨噬细胞、树突状细参与固有免疫的细胞如单核巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、胞、粒细胞、NK细胞和细胞和NK T细胞细胞 v其特征是：其特征是：v（1）无特异性，作用广泛；）无特异性，作用广泛；v（2）先天具备；）先天具备；v（3）初次与抗原接触即能发挥效应，但无记忆性；）初次与抗原接触即能发挥效应，但无记忆性；v（4）可稳定遗传；）可稳定遗传；v（5）同一物种的正常个体间差异不大。）同一物种的正常个体间差异不大。15免疫应答免疫应答获得性免疫获得性免疫v1.识别阶段：识别阶段：T细胞和细胞和B细胞分别通过细
6、胞分别通过TCR和和BCR精精确识别抗原，其中确识别抗原，其中T细胞识别的抗原必须由抗原提细胞识别的抗原必须由抗原提呈细胞来提呈；呈细胞来提呈；v2.活化增殖阶段：识别抗原后的淋巴细胞在协同刺活化增殖阶段：识别抗原后的淋巴细胞在协同刺激分子的参与下，发生细胞的活化、增殖、分化，激分子的参与下，发生细胞的活化、增殖、分化，产生效应细胞（如杀伤性产生效应细胞（如杀伤性T细胞）、效应分子（如细胞）、效应分子（如抗体、细胞因子）和记忆细胞；抗体、细胞因子）和记忆细胞；v3.效应阶段：由效应细胞和效应分子清除抗原。效应阶段：由效应细胞和效应分子清除抗原。16（二）免疫细胞的放射敏感性毛细血管脆性增加是指
7、其坚韧性减低，易破坏性增高。增加了细菌播散的机会DNA碱基损伤或脱落将导致密码的改变及基因的点突变，这时经转录和翻译所产生的蛋白质和酶功能异常，不仅使细胞功能无法执行，而且可致细胞突变或癌变。如果在后期继发细菌性感染，也会出现白细胞总数和中性粒细胞异常上升。照射后凝血障碍的主要原因是由于血小板减少所致的血小板第三因子缺乏，然后又造成凝血物质生成不足。血窦是由于真体腔不发达，微血管和一部分静脉腔扩大，而且无血管壁包围，于是便形成了组织间不规则的空隙，血液在空隙流过便成了血窦。1在获得形式上：固有免疫是固有性的或先天性的，无需抗原继发即可获得。极期的标志是；尽管辐射对人体造成损伤，但如果剂量不高，
8、机体可以通过自身代谢过程对受损伤的细胞或局部组织进行修复.巨噬细胞、NK细胞和成熟粒细胞属于放射抗性较高的细胞，可分别耐受100、20、10Gy的体外照射。造血组织受照后损伤出现早而且较重。如果造血系统辐射损伤无近期效应或近期效应得以消除，机体造血功能及健康状况可以经过数月后得以恢复，而在一段时间内无严重血液学改变。一种为生成红细胞、粒细胞、单核细胞和巨噬细胞及其所产生的血小板的红骨髓；适应性免疫应答是特异性识别抗体，由于细胞发育中基因重排产生多样性。下图是小鼠全身照射后胸腺细胞等效应与剂量效应的关系。可逆性功能变化，可能有血象改变电离辐射所致出血综合征的主要原因是：3、血小板凝血功能障碍造成
9、血干细胞增殖衰退，即干细胞老化；两种免疫应答的关系两种免疫应答的关系v固有免疫和适应性免疫是相辅相成的、密不可分的。固有免疫和适应性免疫是相辅相成的、密不可分的。v固有免疫往往是适应性免疫的先决条件，如树突状固有免疫往往是适应性免疫的先决条件，如树突状细胞和吞噬细胞吞噬病原生物实际上是一个加工和细胞和吞噬细胞吞噬病原生物实际上是一个加工和提呈抗原的过程，为适应性免疫应答的识别准备了提呈抗原的过程，为适应性免疫应答的识别准备了条件。条件。v适应性免疫应答的效应分子可大大促进固有免疫应适应性免疫应答的效应分子可大大促进固有免疫应答，如抗体可促进吞噬细胞的吞噬能力，称为调理答，如抗体可促进吞噬细胞的
10、吞噬能力，称为调理吞噬，或促进吞噬，或促进NK细胞的细胞毒作用；又如，许多细胞的细胞毒作用；又如，许多由由T细胞分泌的细胞因子可促进参与固有免疫应答细胞分泌的细胞因子可促进参与固有免疫应答细胞的成熟、迁移和杀伤功能细胞的成熟、迁移和杀伤功能 17两种免疫应答的不同点两种免疫应答的不同点v1在获得形式上：固有免疫是固有性的或先天性的，无需抗在获得形式上：固有免疫是固有性的或先天性的，无需抗原继发即可获得。而适应性免疫应答却是获得性的，须在接原继发即可获得。而适应性免疫应答却是获得性的，须在接触抗原后获得。触抗原后获得。v2.发挥作用时间：固有免疫在抗原出现的早期即可快速（数发挥作用时间：固有免疫
11、在抗原出现的早期即可快速（数分钟分钟4天）发挥作用。而适应性免疫应答需在天）发挥作用。而适应性免疫应答需在45天发挥天发挥作用。作用。v3.固有免疫是模式识别受体；适应性免疫应答是特异性识别固有免疫是模式识别受体；适应性免疫应答是特异性识别抗体，由于细胞发育中基因重排产生多样性。抗体，由于细胞发育中基因重排产生多样性。v4.固有免疫无免疫记忆；适应性免疫有免疫记忆性，病产生固有免疫无免疫记忆；适应性免疫有免疫记忆性，病产生记忆细胞。记忆细胞。v5.固有免疫包括抑菌物质、杀菌物质、补体、炎症因子、吞固有免疫包括抑菌物质、杀菌物质、补体、炎症因子、吞噬细胞、噬细胞、NK细胞、细胞、NK T细胞。适
12、应性免疫包括细胞。适应性免疫包括T细胞、细胞、B细细胞。胞。18巨噬细胞单核细胞进入组织后转变为吞噬、清除微生物清除异常或衰老死亡的细胞功能 血浆含有白蛋白、球蛋白、各种凝血和抗凝因子、抗体、酶、激素、电解质、营养物质和许多其它化学物质，参与机体的各种代谢调节以及维持人体内环进的稳定性。19 正常骨髓有两种：1.一种为生成红细胞、粒细胞、单核细胞和巨噬细胞及其所产生的血小板的红骨髓；2.另一种为脂肪组织所占的黄骨髓。胎儿时期肝、脾为主要造血器官.出生后骨髓成为造血器官，肝、脾造血功能基本停止，但在特定造血功能应激情况下，可再恢复造血功能，称为髓外造血。红细胞、白细胞和产生血小板的巨核细胞均来源
13、于共同的多功能的造血干细胞，各种血细胞的产生过程需要一系列造血细胞生长因子的参与及调控，其中有代表性的包括：20与红细胞生成有关的促红细胞生长素与红细胞生成有关的促红细胞生长素（erythropoietin,EPO）与粒细胞和单核细胞生成有关的粒细胞与粒细胞和单核细胞生成有关的粒细胞-单核细胞集落刺激单核细胞集落刺激因子（因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSFfactor,GM-CSF）与巨核细胞生产有关的巨核细胞刺激因子（与巨核细胞
14、生产有关的巨核细胞刺激因子（megakaryocyte megakaryocyte colony stimulating factor,MK-CSFcolony stimulating factor,MK-CSF）与与T T淋巴细胞和淋巴细胞和B B淋巴细胞生长有关的白细胞介素淋巴细胞生长有关的白细胞介素-2-2【T T细胞细胞生长因子（生长因子（t-cell growth factor,TCGFt-cell growth factor,TCGF）】和）】和B B细胞生长因子细胞生长因子（B-cell growth factorB-cell growth factor，BCGFBCGF）等。）
15、等。21二、造血系统的辐射损伤特点小肠黏膜上皮细胞祖细胞造血干细胞皮肤生发上皮睾丸生精上皮等较高的辐射敏感性均属于均属于更新活跃、增值旺盛的细胞和组织具有造血组织受照后损伤出现早而且较重。其辐射损伤的修复能力却相对较弱，造血系统辐射损伤后需数周甚至数月才能恢复因此因此22机体适应防御维持正常生命活动保障生命活动正常进行不断生成备用细胞以补充稳态造血造血组织承担 造血系统辐射损失的程度与照射剂量关系密切。造血干细胞是造血系统受损伤后重建造血的根系，放射线作用于机体后，造血干细胞数量虽呈指数性减少，如果受照剂量不是很大，还可以自行恢复、自我重建造血功能。23 但人体受到大剂量照射时，造血功能低下甚
16、或衰竭，红细胞、白细胞和血小板数明显减少，容易诱发感染、贫血、出血等并发症，这些并发症相互影响彼此加重 一方面是并发症日趋严重 另一方面又增加造血组织的负担，从而形成恶性循环，最后可导致机体死亡。24 一般当造血系统辐射损伤达到1Gy时就可诊断为轻度急性放射病 当人体受到10Gy(肠型)和50 Gy(脑型)照射造成急性放射病时，虽然胃肠道和神经系统的临床表现掩盖了血液系统的症状，但血液系统辐射损伤实际上比骨髓型的损伤更为严重。25 通常骨髓会有若干变性、退化、不成熟的造血细胞，出现结构模糊的血窦，甚或出现大片荒芜区域和“血湖”状的骨髓腔。血窦是由于真体腔不发达，微血管和一部分静脉腔扩大，而且无
17、血管壁包围，于是便形成了组织间不规则的空隙，血液在空隙流过便成了血窦。特点：管腔较大，形状不规则，主要分布于肝、脾、骨髓和一些内分泌腺中。血窦内皮细胞之间常有较大的间隙，26可逆性功能变化，可能有血象改变在放射病的极期极易并发感染和出血，严重者可致死亡。活化增殖阶段：识别抗原后的淋巴细胞在协同刺激分子的参与下，发生细胞的活化、增殖、分化，产生效应细胞（如杀伤性T细胞）、效应分子（如抗体、细胞因子）和记忆细胞；高LET辐射（如中子）照射后则剂量率影响不大四、造血系统辐射损伤的近期和远期效应免疫应答（immune response）是指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。1在获得形式上：固有免疫是固
18、有性的或先天性的，无需抗原继发即可获得。而适应性免疫应答却是获得性的，须在接触抗原后获得。无效造血增加，即造血干细胞、祖细胞及幼稚细胞增生活跃，而外周血细胞没有相应增多；阻挡及杀灭微生物的功能削弱由于血小板第三因子缺乏，导致凝血过程第一阶段受阻，凝血酶原消耗减少，凝血过程障碍。血小板在正常血流中保持与血管壁的直接接触，对血管壁发挥机械的保护作用，同时血小板携带的5-羟色胺对维持血管壁的正常通透性和坚韧性也有一定的作用。血窦是由于真体腔不发达，微血管和一部分静脉腔扩大，而且无血管壁包围，于是便形成了组织间不规则的空隙，血液在空隙流过便成了血窦。造成血干细胞增殖衰退，即干细胞老化；造血干细胞长期处
19、于较高或异常的增殖活动，缺乏必要的休整修复的时间，其后果可能是：机体对微生物的入侵或抗原性物质的引入发生特异性免疫反应，包括体液和细胞免疫。淋巴样组织对辐射十分敏感，有人观察到0.皮肤黏膜的屏障作用下降造血系统辐射损失的程度与照射剂量关系密切。剂量率效应在低LET辐射作用时比较明显不同剂量照射诱发的造血系统确定性效应剂量剂量/Gy/Gy病理变化病理变化0 0.25不明显或不易察觉的病变不明显或不易察觉的病变0.25 0.5可逆性功能变化，可能有血象改变可逆性功能变化，可能有血象改变0.5 1.0功能和血象的改变，但无临床症状功能和血象的改变，但无临床症状1.0 2.0轻度骨髓型急性放射病轻度骨
20、髓型急性放射病2.0 3.5中度骨髓型急性放射病中度骨髓型急性放射病3.5 5.5重度骨髓型急性放射病重度骨髓型急性放射病5.5 8.0极重度骨髓型急性放射病极重度骨髓型急性放射病27三、电离辐射出血综合征 放射损伤出血的时间、部位、严重程度以及对机体影响方面均有一定的规律性，故又称为电离辐射出血综合征（ionizing radiation bleeding syndrome）主要原因之一急性放射损伤出血电离辐射对机体造成损伤主要症状之一 正常机体血液中存在着凝血和抗凝血因子，两类因子保持着动态平衡，在完整的血管系统内，血液始终处于流动状态，血液循环得以进行。28 血凝：血液由流动状态变成胶冻
21、状血块的过程称为血凝。典型的急性放射病出血多发生在极期之前，出血部位主要在皮肤和粘膜，出血的严重程度与照剂量成正比，严重的患者出血可遍及全身，包括内脏器官大出血等.广泛的大量出血，加速了贫血的发生，由于患者造血功能已严重抑制，造血器官的结构破坏，各种细胞的生成已陷于停滞，终致贫血。29 骨髓型放射病的临床过程有明显的阶段性，可划分为初期、假愈期、极期和恢复期。极期的标志是；体温升高，食欲降低，呕吐腹泻和全身衰竭。进入极期，病情急剧恶化，是各种症状的顶峰阶段，治疗不力者多于此期死亡。补充知识：极期 30补充知识：凝血因子 凝血因子是参与血液凝固过程的各种蛋白质组分。生理作用是，在血管出血时被激活
22、，和血小板粘连在一起并且补塞血管上的漏口。（凝血）它们部分由肝生成。可以为香豆素所抑制。为统一命名，世界卫生组织按其被发现的先后次序用罗马数字编号，有凝血因子I，II，III，IV，V，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII等 因子XIII以后被发现的凝血因子，经过多年验证，认为对于凝血功能，无决定性的影响，不再列入凝血因子的编号。因子 VI 事实上是活化的第五因子，已经取消因子VI的命名。31电离辐射所致出血综合征的主要原因是：1.凝血功能障碍；2.血管通透性增加；3.血管脆性增加；照射后凝血障碍的主要原因是由于血小板减少所致的血小板第三因子缺乏，然后又造成凝血物质生成不足。毛细
23、血管脆性增加是指其坚韧性减低，易破坏性增高。4.血小板数量和质量上的改变 此为主导环节。32血管脆性增加；其发生原因:放射放射线对毛细血管内皮细胞的直接破坏作用；照射后组织细胞崩解，析出组胺或类组胺物质引起小血照射后组织细胞崩解，析出组胺或类组胺物质引起小血管扩张等，造成肝解毒功能受损，毒性物质在体内集聚。管扩张等，造成肝解毒功能受损，毒性物质在体内集聚。尚有循环中透明质酸酶活性的增高，使血管壁内皮细胞尚有循环中透明质酸酶活性的增高，使血管壁内皮细胞间粘合质（透明质酸）被分解，以及照射后神经调节失去间粘合质（透明质酸）被分解，以及照射后神经调节失去平衡，血管紧张性降低等，从而引起毛细血管脆性增
24、高平衡，血管紧张性降低等，从而引起毛细血管脆性增高33 1、血小板数量减少血小板数量和质量上的改变血小板数量和质量上的改变 此为主导环节。此为主导环节。由于骨髓造血抑制、巨细胞再生障碍，使血小板生成停滞，当外周血小板数低于51010/L时，出血分布广泛，严重的出血，如咯血、尿血、衄血、黑便等均可出现。衄血：凡非外伤所致的某些部位的外部出血证。包括眼衄、耳衄、鼻衄、齿衄、舌衄、肌衄等，34 发生在血小板明显减少之前，照射数小时后，就可见到血小板有血小板“左移”现象，即在血液中出现幼稚型血小板。照射后45天可见巨型血小板、成熟衰老型血小板，反映了生成血小板功能障碍。这种血小板质量的低下是骨髓巨核细
25、胞系造血功能异常所致。2、血小板形态的改变血小板数量和质量上的改变血小板数量和质量上的改变 35巨型血小板 巨型血小板：直径可达730m，比红细胞还大，有时甚至会误认为点彩红细胞或淋巴细胞。有的外形不规则，呈椭圆、杆状、带状等，有的拉得较长、粗细不均。血小板数量和质量上的改变血小板数量和质量上的改变 36电离辐射所致出血综合征的主要原因是：（二）免疫细胞的放射敏感性在放射病的极期极易并发感染和出血，严重者可致死亡。造成血干细胞增殖衰退，即干细胞老化；B淋巴细胞T淋巴细胞为统一命名，世界卫生组织按其被发现的先后次序用罗马数字编号，有凝血因子I，II，III，IV，V，VII，VIII，IX，X，
26、XI，XII，XIII等增加了细菌播散的机会第二节 电离辐射对免疫系统的影响倘若损伤不重、治疗及时恰当，机体可望恢复，但辐射可能导致造血系统远期效应的发生和发展，如诱发白血病等，仍是危及健康和生命的难题。红细胞、白细胞和产生血小板的巨核细胞均来源于共同的多功能的造血干细胞，各种血细胞的产生过程需要一系列造血细胞生长因子的参与及调控，它们与获得性免疫应答有关效应阶段：由效应细胞和效应分子清除抗原。尚有循环中透明质酸酶活性的增高，使血管壁内皮细胞间粘合质（透明质酸）被分解，以及照射后神经调节失去平衡，血管紧张性降低等，从而引起毛细血管脆性增高致死剂量照射全身后，体液免疫反应和细胞免疫反应均受到抑制
27、。固有性免疫（innate immunity）放射线最初破坏机体内在的正常造血系统后，造血干细胞被迫提高增值速率，加速干细胞、祖细胞和骨髓前体细胞的分裂、分化和成熟，这些反应可以满足机体在当时对血细胞生成的迫切需要。对接触X线工作的医务人员如介入放射学、微创外科学工作人员的免疫功能的监测显示，血液免疫学指标有一定的抑制。外周免疫器官（淋巴结和脾等）体温调节紊乱，热型紊乱，不发热或反而体温下降等；机体的非特异性免疫系统和特异性免疫系统高度抑制，机体失去对外界的抗病力；照射后血小板数量减少，结构损伤，血小板各因子不足，血块退缩不良，甚至血液不能凝固。由于血小板第三因子缺乏，导致凝血过程第一阶段受阻
28、，凝血酶原消耗减少，凝血过程障碍。3、血小板凝血功能障碍血小板数量和质量上的改变血小板数量和质量上的改变 37 5-羟色胺是缩血管物质，同时还可以提高毛细血管壁的坚韧性及降低通透性，并能拮抗血浆中的抗凝血物质，加速纤维蛋白的形成，促进凝血过程。由于射线对血小板数量和形态的损伤，血小板携带的5-羟色胺的功能障碍，失去正常的依附场所而被分解，加重出血倾向。4、血小板携带5-羟色胺功能障碍血小板数量和质量上的改变血小板数量和质量上的改变 38 血小板在正常血流中保持与血管壁的直接接触，对血管壁发挥机械的保护作用，同时血小板携带的5-羟色胺对维持血管壁的正常通透性和坚韧性也有一定的作用。当血小板减少且
29、功能不全时，这时保护血管的正常作用减弱，血管壁通透性和脆性因而增高，易使血液中有形成分漏出。5、血小板对毛细血管的保护作用减弱 其他：电离辐射对纤维蛋白溶解系统的影响，使纤维蛋白溶解酶活性增高，以及放射损伤并发的感染等均可以加重出血症状。血小板数量和质量上的改变血小板数量和质量上的改变 39四、造血系统辐射损伤的近期和远期效应四、造血系统辐射损伤的近期和远期效应 中等剂量放射线作用下：首先遭受损伤并危及生命的是以骨髓为主的造血器官 造血干细胞、祖细胞增殖分裂受抑制，造血微循环调节失衡，血细胞来源匮乏。机体的防御、免疫、凝血和止血功能降低。在放射病的极期极易并发感染和出血，严重者可致死亡。倘若损
30、伤不重、治疗及时恰当，机体可望恢复，但辐射可能导致造血系统远期效应的发生和发展，如诱发白血病等，仍是危及健康和生命的难题。40 骨髓型放射病的临床过程有明显的阶段性，可划分为初期、假愈期、极期和恢复期。极期的标志是；体温升高，食欲降低，呕吐腹泻和全身衰竭。进入极期，病情急剧恶化，是各种症状的顶峰阶段，治疗不力者多于此期死亡。补充知识：极期 41（一）造血系统辐射损伤的近期效应1.不同剂量放射线作用后，造血器官中各类细胞和血管等的变化类型基本相同其损伤程度影响因素：受照射剂量 时间 射线能量 照射方式 机体内在特点使其病变的范围、严重程度、发展速度、和恢复时间上都有一定的差异。422.机体如能顺
31、利通过早期辐射效应而进入恢复期，造血干细胞一旦开始再生，就能以很快的速度增长，成为造血重建的细胞来源。3.造血微环境具有调节造血、生成并传递造血因子信息，以及在构成血细胞成分等方面有重要作用，但造血微环境受到放射损伤后恢复较为缓慢，尤其是小血管和毛细血管的纤维化改变，表现为该造血器官局部功能持续低下，而使得造血功能不能完全恢复正常，甚至发展其他并发症。造血微环境：支持和调节造血细胞生长发育的内环境称为造血微环境，主要由三个部分组成：基质细胞、造血生长因子、细胞外基质 43(二)造血系统辐射损伤的远期效应1.如果造血系统辐射损伤无近期效应或近期效应得以消除，机体造血功能及健康状况可以经过数月后得
32、以恢复，而在一段时间内无严重血液学改变。2.放射线最初破坏机体内在的正常造血系统后，造血干细胞被迫提高增值速率，加速干细胞、祖细胞和骨髓前体细胞的分裂、分化和成熟，这些反应可以满足机体在当时对血细胞生成的迫切需要。3.造血干细胞长期处于较高或异常的增殖活动，缺乏必要的休整修复的时间，其后果可能是：44 4.微血管壁纤维化，微循环不畅。这些后果最终可诱发再生障碍性贫血、骨髓纤维化、白血病的远期效应出现，再次危害健康。1.造成血干细胞增殖衰退，即干细胞老化；2.无效造血增加，即造血干细胞、祖细胞及幼稚细胞增生活跃，而外周血细胞没有相应增多；3.造血干细胞的DNA损伤未能正确或及时修复，导致基因突变
33、形成突变干细胞；五、五、骨髓造血损伤的靶分子基础骨髓造血损伤的靶分子基础45五、五、骨髓造血损伤的靶分子基础骨髓造血损伤的靶分子基础 DNA、细胞膜等作为辐射作用的敏感靶分子，在辐射时极易发生结构的改变。DNA碱基损伤或脱落将导致密码的改变及基因的点突变，这时经转录和翻译所产生的蛋白质和酶功能异常，不仅使细胞功能无法执行，而且可致细胞突变或癌变。照射后差异表达基因涉及细胞的凋亡、细胞周期、免疫和应激、核酸、转运蛋白和通道蛋白等多方面，其中以信号转导和免疫应激相关基因所占比例较多，反映出辐射对细胞损伤的多靶点、多层次及多通路的特点。46血窦内皮细胞之间常有较大的间隙，但人体受到大剂量照射时，造血
34、功能低下甚或衰竭，红细胞、白细胞和血小板数明显减少，容易诱发感染、贫血、出血等并发症，这些并发症相互影响彼此加重这种修复作用程度的大小，既与最初损伤的程度有关，又可以因个体之间的差异而不同。长期受到较低剂量照射对免疫功能的影响取决于：与巨核细胞生产有关的巨核细胞刺激因子（megakaryocyte colony stimulating factor,MK-CSF）不同剂量照射诱发的造血系统确定性效应血小板数量和质量上的改变在某些条件下免疫功能可能出现轻微的变化脾是重要的外周免疫器官，其细胞成分较胸腺复杂，但其有核细胞的辐射反应与胸腺类似。无效造血增加，即造血干细胞、祖细胞及幼稚细胞增生活跃，而
35、外周血细胞没有相应增多；对接触X线工作的医务人员如介入放射学、微创外科学工作人员的免疫功能的监测显示，血液免疫学指标有一定的抑制。三、急性全身照射的免疫效应电离辐射所致出血综合征的主要原因是：体液免疫系统细胞免疫系统如果造血系统辐射损伤无近期效应或近期效应得以消除，机体造血功能及健康状况可以经过数月后得以恢复，而在一段时间内无严重血液学改变。第二节 电离辐射对免疫系统的影响抗原呈递细胞（主要含吞噬细胞）由于骨髓造血抑制、巨细胞再生障碍，使血小板生成停滞，当外周血小板数低于51010/L时，出血分布广泛，严重的出血，如咯血、尿血、衄血、黑便等均可出现。巨型血小板：直径可达730m，比红细胞还大，
36、有时甚至会误认为点彩红细胞或淋巴细胞。如果造血系统辐射损伤无近期效应或近期效应得以消除，机体造血功能及健康状况可以经过数月后得以恢复，而在一段时间内无严重血液学改变。第二节第二节 电离辐射对免疫系统的影响电离辐射对免疫系统的影响一、免疫系统的组成及功能特点一、免疫系统的组成及功能特点机体的免疫系统免疫器官免疫细胞免疫分子组成中枢免疫器官(腺和骨髓）外周免疫器官（淋巴结和脾等）淋巴细胞（T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞）抗原呈递细胞（主要含吞噬细胞）粒细胞等其他细胞补体淋巴因子单核细胞因子胸腺素等47功能：除了具有吞噬、清除病原体等抗原性异物的功能之外，还具有分泌多种细胞因子、介导炎症等多种
37、功能。吞噬细胞有单核吞噬细胞和粒细胞两大类。中性粒细胞在抗胞外菌的感染中发挥着重要作用 巨噬细胞是介导固有免疫与特异性免疫之间的桥梁，在机体的特异性免疫应答过程中发挥着重要作用。48补充：游离于血液中的单核细胞（monocyte）及存在于体腔和各种组织中的巨噬细胞（macrophage）均来源于骨髓干细胞，它们具有很强的吞噬能力，且细胞核不分叶，故命名为单核吞噬细胞系统（mononuclearphagocytesystemMPS）。单核巨噬细胞是一类主要的抗原呈递细胞，在特异性免疫应答的诱导与调节中起着关键的作用。49单核吞噬细胞5051中性粒细胞52 自然杀伤细胞（natural kille
38、r cell，NK细胞）来源于骨髓淋巴样干细胞，主要分布于外周血和脾，在淋巴结和其他组织中也有少量存在。是具有天然杀伤功能和ADCC效应的淋巴细胞。NK细胞不表达特异性抗原识别受体，是不同于T淋巴细胞、B淋巴细胞的一类淋巴样细胞；可表达多种表面标志，无需抗原预先致敏就可直接杀伤某些肿瘤和病毒感染的靶细胞。535455 淋巴祖细胞在胸腺分泌的趋化因子作用下进入胸腺，在胸腺的微环境影响下分化成熟为胸腺依赖性淋巴细胞（T淋巴细胞），然后进入外周免疫器官，介导细胞免疫。它负责细胞免疫功能，参与抗肿瘤、抗细胞内感染微生物、移植排斥、迟发型超敏反应；对部分体液免疫应答发挥辅助功能。56与粒细胞和单核细胞生
39、成有关的粒细胞-单核细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF）免疫应答获得性免疫而适应性免疫应答却是获得性的，须在接触抗原后获得。功能：除了具有吞噬、清除病原体等抗原性异物的功能之外，还具有分泌多种细胞因子、介导炎症等多种功能。第二节 电离辐射对免疫系统的影响广泛的大量出血，加速了贫血的发生，由于患者造血功能已严重抑制，造血器官的结构破坏，各种细胞的生成已陷于停滞，终致贫血。同时需要T淋巴细胞的CD28与APC的CD80/86的共刺激提供第二信号，才能实现T淋巴细胞向效应细胞的转化和克隆扩增，实现辅助性T细
40、胞（TH）和细胞毒性T细胞（CTL）的特异功能和免疫记忆。无效造血增加，即造血干细胞、祖细胞及幼稚细胞增生活跃，而外周血细胞没有相应增多；血小板数量和质量上的改变5、血小板对毛细血管的保护作用减弱T淋巴细胞的功能激活依赖于抗原呈递细胞（APC）之间的相互作用：T淋巴细胞的TCR-CD3与APC的主要组织相容性复合体（MHC）-抗原肽的相互作用提供免疫激活的第一信号；固有免疫是模式识别受体；机体如能顺利通过早期辐射效应而进入恢复期，造血干细胞一旦开始再生，就能以很快的速度增长，成为造血重建的细胞来源。如果造血系统辐射损伤无近期效应或近期效应得以消除，机体造血功能及健康状况可以经过数月后得以恢复，
41、而在一段时间内无严重血液学改变。先天免疫许多成分受抑制识别阶段：T细胞和B细胞分别通过TCR和BCR精确识别抗原，其中T细胞识别的抗原必须由抗原提呈细胞来提呈；（二）免疫细胞的放射敏感性（二）免疫细胞的放射敏感性外周血液的成熟细胞以淋巴细胞对电离辐射最敏感，其中B淋巴细胞的敏感性又高于T淋巴细胞。CTL杀伤病毒感染的靶细胞57被艾滋病病毒感染的T细胞58B淋巴细胞的发生及分化可分为两个阶段：1.骨髓内分化阶段是淋巴祖细胞到原B淋巴细胞，然后分化成前B淋巴细胞，最后成熟为骨髓依赖性淋巴细胞（B淋巴细胞），进入外周免疫器官；2.骨髓外分化阶段是在抗原的刺激下，B淋巴细胞分化为浆细胞，浆细胞分泌特异
42、性抗体，然后介导体液免疫应答。59二、免疫系统的放射敏感性 辐射引起免疫系统内的不同组织、不同细胞成分和不同免疫反应的放射敏感性存在明显的差异，免疫系统的放射敏感性的规律是：淋巴样组织对辐射敏感，敏感性由强到弱的排序为：B淋巴细胞T淋巴细胞潜在免疫活性细胞激活免疫活性细胞成熟免疫效应细胞淋巴结、脾系统骨髓系统体液免疫系统细胞免疫系统60 胸腺是机体的中枢免疫器官之一，淋巴细胞在此发育、分化、成熟。胸腺对辐射十分敏感 脾是重要的外周免疫器官，其细胞成分较胸腺复杂，但其有核细胞的辐射反应与胸腺类似。在0.56Gy全身照射后，多数免疫学参数呈线性下降。淋巴样组织对辐射十分敏感，有人观察到0.05Gy
43、就足以引起其改变。胸腺和脾的间质成分抗辐射性较高，因而为存活或外来的干细胞的恢复提供了适宜的微环境刺激。（一）免疫器官的放射敏感性61 免疫细胞是复杂的非均质群体，不同细胞成分的放射敏感性差异很大：1.巨噬细胞、NK细胞和成熟粒细胞属于放射抗性较高的细胞，可分别耐受100、20、10Gy的体外照射。2.造血前体细胞和B淋巴细胞属于放射敏感性较高的细胞，但B淋巴细胞经抗原刺激转化成浆细胞后，则可耐受6090Gy的照射。3.胸腺细胞对射线十分敏感，但胸腺细胞各亚群的放射敏感性却有明显的差别，CD4+CD8+细胞放射敏感性最高，CD4-CD8-细胞次之，CD4+细胞放射敏感性较低。（二）免疫细胞的放
44、射敏感性62 免疫细胞是复杂的非均质群体，不同细胞成分的放射敏感性差异很大：4.外周血液的成熟细胞以淋巴细胞对电离辐射最敏感，其中B淋巴细胞的敏感性又高于T淋巴细胞。5.T淋巴细胞为非均质群体。激活的淋巴细胞放射敏感性的降低随时间而变化，经数日后恢复到原先状态，可见淋巴细胞的不同亚组之间存在放射敏感性差异，其功能状态又可明显影响放射敏感性的水平。（二）免疫细胞的放射敏感性63（三）细胞表面分子表达的辐射反应1.T淋巴细胞的TCR-CD3与APC的主要组织相容性复合体（MHC）-抗原肽的相互作用提供免疫激活的第一信号；2.同时需要T淋巴细胞的CD28与APC的CD80/86的共刺激提供第二信号，
45、才能实现T淋巴细胞向效应细胞的转化和克隆扩增，实现辅助性T细胞（TH）和细胞毒性T细胞（CTL）的特异功能和免疫记忆。3.免疫系统受电离辐射作用后，免疫触突中APC和淋巴细胞总数（TLC）对不同剂量辐射的反应各有其特点，决定免疫反应发展方向的主要是T淋巴细胞的辐射效应。T淋巴细胞的功能激活依赖于抗原呈递细胞（APC）之间的相互作用：64 机体对微生物的入侵或抗原性物质的引入发生特异性免疫反应，包括体液和细胞免疫。1.致死剂量照射全身后，体液免疫反应和细胞免疫反应均受到抑制。2.体液免疫反应的放射敏感性高于细胞免疫反应3.抗体形成反应分初次反应和二次反应，前者的放射敏感性高于后者。65三、急性全
46、身照射的免疫效应急性全身照射对免疫功能的影响取决于照射剂量：一般在0.5Gy以上的剂量照射即可显示免疫的抑制作用 剂量愈大，抑制程度愈深，抑制持续时间愈久 半数致死剂量以上的照射可出现免疫功能的全面抑制。下图是小鼠全身照射后胸腺细胞等效应与剂量效应的关系。6667(一)对固有免疫系统（非特异性免疫）的抑制 导致菌血症和毒血症先天免疫许多成分受抑制皮肤黏膜的屏障作用下降阻挡及杀灭微生物的功能削弱致死剂量照射肠道上皮细胞大量凋亡、绒毛裸露，肠壁通透性增高增加细胞入侵组织的机会更大剂量照射 68增加了细菌播散的机会 急性放射损伤时炎症灶白细胞游出减少，炎症灶屏障功能减弱肉芽形成不良组织坏死加重炎症反
47、应异常常表现因此其特征机体的炎症反应缺乏细胞反应和坏死特征各种吞噬细胞均易受大剂量急性照射的损伤：1.中性粒细胞的吞噬率下降，下降幅度随剂量而增大2.单核巨噬细胞系统的吞噬作用、消化功能和增殖反应在急性放射损伤时均受到抑制，其阻留和清除细菌的功能下降。69(二)对获得性免疫（特异性免疫）应答的抑制 获得性免疫具有抗原特异性，主要由抗原刺激诱导的特异抗体形成和特异细胞毒活性组成1.大剂量急性放射损伤时淋巴细胞迅速减少，在第1d就达到极低点，因此照射后接受抗原刺激引起的特异性免疫反应严重抑制。2.剂量率效应在低LET辐射作用时比较明显3.高LET辐射（如中子）照射后则剂量率影响不大704.未经抗原
48、刺激的淋巴细胞对辐射十分敏感，受抗原激活后其放射敏感性降低，当其转为浆细胞（抗体分泌细胞）后则有很高的放射抗性，大剂量急性照射后，淋巴细胞迅速减少，于24h降至最低值，2-3h内维持于极低水平。因此，在照射后这一段时间内感受抗原刺激的细胞很少，抗体形成反应严重受抑制。经过这一阶段后，造血及淋巴组织中存留的干细胞开始产生新的淋巴细胞，抗体形成反应亦随之逐渐恢复。若注射抗原后接受照射，由于激活的淋巴细胞逐渐增多，其放射敏感性较低，故抗体形成反应受抑制程度亦较轻。当剂量较小时，注射抗原后接受照射甚至可刺激抗体形成。71（三）急性放射损伤并发感染及其特点 造成并发感染的因素是：电离辐射使外周血细胞数极
49、度下降；机体的非特异性免疫系统和特异性免疫系统高度抑制，机体失去对外界的抗病力；病原微生物繁殖与入侵，治病作用增强。并发感染是急性放射病死亡的重要原因之一。受照射机体的并发感染主要是体内的条件致病毒引起的内源性感染。72 急性放射损伤的并发感染有如下特点：很少量的微生物就能引起感染，照射剂量越大，引起感染所需的微生物的数量越少；感染的潜伏期缩短，病情表现重、出现早；炎症病灶内缺乏炎症特有的细胞，增生性炎症反应弱；体温调节紊乱，热型紊乱，不发热或反而体温下降等；特异性的血清反应不出现；皮肤变态反应出现异常；潜在感染活化；对毒素的易感染性增高；耐药菌株的出现和菌群失调。73四、慢性照射的免疫效应照
50、射量率所观察的免疫学参数动物种类每次照射剂量累计剂量长期受到较低剂量照射对免疫功能的影响取决于：免疫学参数对慢性照射的效应有一定影响 免疫器官的微环境在慢性照射的后果产生影响 在某些条件下免疫功能可能出现轻微的变化 74皮肤黏膜的屏障作用下降红细胞、白细胞和产生血小板的巨核细胞均来源于共同的多功能的造血干细胞，各种血细胞的产生过程需要一系列造血细胞生长因子的参与及调控，皮肤黏膜的屏障作用下降巨型血小板：直径可达730m，比红细胞还大，有时甚至会误认为点彩红细胞或淋巴细胞。效应阶段：由效应细胞和效应分子清除抗原。适应性免疫（adaptive immunity）巨噬细胞、NK细胞和成熟粒细胞属于放
