1、肌无力综合征肌无力综合征概概 述述l癌性神经肌病癌性神经肌病又称副肿瘤综合征又称副肿瘤综合征 Paraneoplastic neuromuscular disorders(paraneoplastic neurologic syndromes)l系指与癌肿转移浸润无关，而发生于癌肿原发系指与癌肿转移浸润无关，而发生于癌肿原发病灶症状出现前后的特有的神经、精神及肌病病灶症状出现前后的特有的神经、精神及肌病病变病变l不包括抗癌药物的毒副作用引起者不包括抗癌药物的毒副作用引起者 涉及中枢神经系统和周围神经系统涉及中枢神经系统和周围神经系统肌无力综合征2慨述l神经肌病的病程与癌肿间无固定的相互关神经肌
2、病的病程与癌肿间无固定的相互关系，神经肌病的病变严重性与癌肿大小及系，神经肌病的病变严重性与癌肿大小及生长速度也不相平行生长速度也不相平行l症状可在癌肿症状出现之前出现，甚至以症状可在癌肿症状出现之前出现，甚至以神经肌肉症状为主诉而就医，经系统检查神经肌肉症状为主诉而就医，经系统检查发现癌肿发现癌肿肌无力综合征3慨述慨述l发病机制尚未完全阐明发病机制尚未完全阐明l认为其发病与癌毒素、感染、代谢紊乱和认为其发病与癌毒素、感染、代谢紊乱和营养障碍无关，可能与自身免疫或癌肿所营养障碍无关，可能与自身免疫或癌肿所引起的免疫反应有关引起的免疫反应有关肌无力综合征4病因发病机制病因发病机制l发现有肿瘤神经
3、抗原和抗体存在，认为本发现有肿瘤神经抗原和抗体存在，认为本病与自身免疫或免疫反应的异常有关病与自身免疫或免疫反应的异常有关 在许多患者体内查到一些与癌症相关的抗原，即癌相关神经抗原，认为某些癌肿与神经、肌肉组织存在共同抗原决定簇，肿瘤细胞作为抗原启动机体产生高度特异性抗体，在补体的参与下，不仅杀伤肿瘤细胞，同时也对机体的神经、肌肉组织起到损伤作用，破坏的神经、肌肉组织，进一步刺激神经、肌肉组织中 B 淋巴细胞产生更多的抗体，引起更强烈、更广泛的免疫应答反应，这是目前比较公认的发病机制肌无力综合征5 合并血蛋白异常症的多发生性骨髓瘤、硬合并血蛋白异常症的多发生性骨髓瘤、硬化性骨髓瘤、巨球蛋白血症
4、、非霍吉金氏化性骨髓瘤、巨球蛋白血症、非霍吉金氏淋巴瘤、其他淋巴瘤均有与肿瘤相关的单淋巴瘤、其他淋巴瘤均有与肿瘤相关的单克隆免疫球蛋白异常克隆免疫球蛋白异常肌无力综合征6病因发病机制病因发病机制l肿瘤肿瘤对周围神经、神经根和脑神经除可因对周围神经、神经根和脑神经除可因压迫或浸润直接产生损害外，还可因远距压迫或浸润直接产生损害外，还可因远距离的作用引起周围神经病离的作用引起周围神经病(幅肿瘤性多发性神经病）幅肿瘤性多发性神经病）l所谓远端距离的作用，或许与营养不良、所谓远端距离的作用，或许与营养不良、老化、抗癌药的神经毒性，伴发的代谢异老化、抗癌药的神经毒性，伴发的代谢异常等因素有关，但具体的机
5、制尚未阐明常等因素有关，但具体的机制尚未阐明肌无力综合征7癌性神经肌肉疾病的分类癌性神经肌肉疾病的分类 脑病：脑病：l进行性多灶性白质脑病进行性多灶性白质脑病,l边缘系统脑炎边缘系统脑炎 l亚急性小脑变性亚急性小脑变性l脑干脑炎脑干脑炎l 斜视性眼震颤斜视性眼震颤-肌阵挛综合征肌阵挛综合征l视网膜变性视网膜变性l僵人综合征僵人综合征肌无力综合征8癌性神经肌肉疾病的分类癌性神经肌肉疾病的分类脊髓病：脊髓病：l后后-侧索变性侧索变性,l亚急性坏死性脊髓病亚急性坏死性脊髓病,l癌性运动神经元病（血内蛋白异常症、小细胞癌性运动神经元病（血内蛋白异常症、小细胞肺癌）肺癌）l僵人综合征（乳腺腺癌、小细胞肺
6、癌）僵人综合征（乳腺腺癌、小细胞肺癌）肌无力综合征9癌性神经肌肉疾病的分类癌性神经肌肉疾病的分类周围神经病：周围神经病：l亚急性感觉性神经病亚急性感觉性神经病,l感觉运动性神经病感觉运动性神经病l多发性末稍神经病多发性末稍神经病l急性多发性神经根神经病急性多发性神经根神经病 肌无力综合征10癌性神经肌肉疾病的分类癌性神经肌肉疾病的分类神经肌肉接头病：神经肌肉接头病：l癌性肌无力综合征（小细胞肺癌）癌性肌无力综合征（小细胞肺癌）l重症肌无力（胸腺瘤、其它重症肌无力（胸腺瘤、其它内分泌癌内分泌癌）l神经性肌强直神经性肌强直（小细胞肺癌、（小细胞肺癌、胸腺瘤胸腺瘤）肌病：肌病：l癌性肌病癌性肌病皮肌
7、炎皮肌炎,多发性肌炎（卵巢癌、肺多发性肌炎（卵巢癌、肺癌、胃肠癌、癌、胃肠癌、非霍金氏淋巴瘤非霍金氏淋巴瘤）多灶性：脑脊髓炎、复杂感觉神经病（小细胞肺癌）多灶性：脑脊髓炎、复杂感觉神经病（小细胞肺癌）肌无力综合征11Lambert-Eaton 肌无力综合征肌无力综合征武汉大学中南医院任善玲肌无力综合征12肌无力综合征13神经肌肉接头的生理肌无力综合征14神经肌肉传递的药理肌无力综合征15病例摘要一个64岁妇女，近1年来进行性肌疲劳，特别是上下楼行走困难以及从椅子上站立困难。最近她注意到她言语略有含混，短暂的水平复视伴有上险下垂，口干燥，双下肢刺痛。既往40 年吸烟史。查体异常包括眼轮臣肌、颈屈
8、肌、三角肌、肱三头肌力弱，从椅子上站立困难，髂腰肌力弱 轻度构音障碍。牵张反射消失，但活动后增强。血清肌酶和 ACh 受体抗体均正常。股四头肌肌肉活检结果无特征性。EMG 提示复合肌肉动作电位(CMAP)波幅降低。尺神经的重复电剌激在 2 HzCMAP 波幅降低15%。10 秒运动后 CMAP 的波幅增高 226%。EMG 提示为典型的突触前膜神经肌肉传递障碍，符合Lambert-Eaton 肌无力综合征(LEMS)。血清电压依赖性的钙通道(VGCC)抗体也增高。胸部影像学提示右肺门肿物，活检病理为小细胞肺癌(SCLC)。针对 Lambert-Eaton 肌无力综合征，病人被给予化疗和 3，4
9、-二氨基吡啶治疗，肌力有所恢复。患者于 16 个月后死亡。肌无力综合征16概念 LEMS及肌无力综合症，是一种特殊类型的肌无力和累及胆碱能突触的自身免疫疾病。其特征是：近端肌肉无力和易疲劳，但是短暂用力收缩后肌力反而增强，持续收缩后呈病态疲劳。肌无力综合征17慨 述 虽然发病很少，LEMS 是成人中突触前膜神经肌肉传递障碍中最常见的疾病。LEMS 接近50%病例伴发肿瘤，特别是肺小细胞肺癌（SCLC)。当LEMS 没有伴发肿瘤时，原发的自身免疫的病因要首先考虑。副肿瘤与非副肿瘤的 LEMS 具有相同的自身免疫性病理生理发病机制。伴随肺癌的 LEMS 通常有既往或目前的吸烟史。转变为恶性通常需要
10、数月到数年。因此，及时诊断LEMS 可以早期提示肺癌的诊断，影响疾病的治疗及预后。肌无力综合征18慨 述 前面提到的临床病案是一个典型的LEMS:包括近端肢体的力弱，肌牵张反射降低，乏力，口干和轻微的脑神经支配的肌无力。因为患者有增加肺癌危险的长期吸烟史，LEMS 被首先考虑。同EMG 提示相符，患者的肌力和反射在 10 秒活动后增强。肌无力综合征19慨 述 Lambert-Eaton 肌无力综合征(LEMS)通常提供了 SCLC 的早期诊断，原因在于在肿瘤的早期的免疫反应才产生LEMS。肌无力综合征20一、病因学与病理生理学 在通常条件下，神经去极化开放了突触前轴索末梢膜上的电压依赖性的钙通
11、道(VGCC)，神经末梢内钙内流。细胞内的钙活化ACh 突触囊泡并且释放ACh 于突触间隙内。肌无力综合征21一、病因学与病理生理学 在 Lambert-Eaton 肌无力综合征中，首要的免疫病理位点就位于电压依赖性的钙电压依赖性的钙通道通道(VGCC)。二价的 IgG 自身抗体交叉结合钙通道，破坏通道功能，导致运动神经和胆碱能自主神经末梢的突触前ACh 囊泡释放异常。神经肌肉接头处的量子化ACh 释放的减少，使得到达肌纤维去极化阈电位的可能性降低，减少了肌纤维动作电位的发生。肌无力综合征22一、病因学与病理生理学 小细胞肺癌(SCLC)细胞和其他肿瘤细胞中的 VGCC 产生了假定的抗原剌激，
12、机体针对抗原产生抗体产物，临床上就出现了副肿瘤型的 LEMS。非副肿瘤型的 LEMS 中的确切抗原刺激目前还不清楚。肌无力、疲劳和自主神经症状归因于VGCC 自身抗体减少了运动神经和胆碱能自主神经末梢的ACh 释放及突触传递缺损。肌无力综合征23二、临床表现 肌无力、颅神经支配的肌肉症状、自肌无力、颅神经支配的肌肉症状、自主神经症状主神经症状 两种两种 LEMS LEMS 类型即类型即 :原发的自身免疫型和原发的自身免疫型和继发的副肿瘤型在临床症状上很相似继发的副肿瘤型在临床症状上很相似 肌无力综合征24 乏力是最突出的肌肉症状，LEMS 的起始症状很类似近端无力的肌病。病人的主诉与客观查体往
13、往不成比例。一些病人甚至给人以与客观查体不相符、无器质病变的印象。很含糊的乏力、口干和 感觉异常的组合有时很像过度换气综合征、癔病、装病或者抑郁，无经验的临床医师一定要避免误入上述错误。当患者被怀疑为 LEMS 而又缺乏客观查体力弱时，建议最好的办法是观察患者从椅子站起，或者爬楼梯。乏力的患者要考虑到LEMS诊断的可能，这对于内科医生非常重要。由于乏力等症状是非特异性且很含混的主诉，而且肌无力又与客观查体不成比例，LEMS 患者往往被误诊为精神性的抑郁、癔症和装病。但是，持续10 秒运动后肌力和反射的增强会提醒敏感的临床医师去进行进一步的 EMG检查。肌无力综合征25肌无力综合征26二、临床表
14、现 眼肌及球部力弱主要表现为复视、上险下垂、吞咽困难和构音障碍，一般较为轻微。其他的症状包括干嘴症、男性病人阳屡以及偶尔大腿感觉异常。自主神经症状包括干嘴症和男性性功能障碍常常自主神经症状包括干嘴症和男性性功能障碍常常帮助临床医师考虑到帮助临床医师考虑到 LEMS LEMS。运动后肌无力和减弱的牵张反射的好转，也是经运动后肌无力和减弱的牵张反射的好转，也是经常可发现的现象常可发现的现象。肌无力综合征28三、诊断方法 神经电生理检测神经电生理检测 EMG 在LEMS的诊断中是至关紧要的。在常规的神经传导速度中，大多数LEMS 的病人CMAP 波幅降低。而重症肌无力(MG)患者 CMAP 的波幅运
15、动后几乎都不会有增高现象。因此，重复电刺激能帮助把突触前病变(如 LEMS)从突触后神经肌肉传递障碍(如 MG)中区分开来。突触前与突触后神经肌肉传递障碍最大的区别在于短暂 （1 0-1 5 秒)自主活动前后的不同。如果必要的话，可以进行高频(20-50Hz)的重复电剌激，LEMS的 CMAP 的波幅会有显著的增高(100%)，而重症肌无力(MG)CMAP 的波幅不会有如此改变肌无力综合征29肌无力综合征30肌无力综合征31三、诊断方法 电压依赖性的钙通道电压依赖性的钙通道(VGCC)(VGCC)抗体的检测抗体的检测 电压依赖性的钙通道(VGCC)抗体的检测，都会对临床和EMG 考虑为 LEM
16、S 的提供印证，不论 LEMS 为原发的自身免疫型或者继发的副肿瘤型。90%的 LEMS 患者 VGCC抗体滴度水平升高，但是20%-40%不伴有LEMS 的 SCLC 患者VGCC 抗体滴度水平也升高。因此，阳性的 VGCC 抗体检测并不能就直接诊断为LEMS，同时还需要典型的临床和EMG 的发现去证实。肌无力综合征32三、诊断方法 肺肺CTCT检查是必须的检查是必须的，因为接近50%-75%的LEMS 的患者伴发有癌症，一旦给患者作出 LEMS 的诊断就要立即查找恶性肿物，特别是小细胞肺癌(SCLC)。肺细胞学检查如痰分析和支气管清洗也是必要的，肺细胞学检查如痰分析和支气管清洗也是必要的，
17、目的是排除隐匿的肺肿物目的是排除隐匿的肺肿物。所有的LEMS 患者，特别是有明显烟草嗜好的患者，4年内要不断的进行重复的肺CT 或其他影像检查。肌无力综合征33四、鉴别诊断 较多的神经疾病需要鉴别，特别是重症肌无力重症肌无力(MG)。与 LEMS 不同，MG有明确的眼肌和球部症状一复视、上险下垂、吞咽困难和构音障碍，在疾病的早期就出现。而LEMS 眼肌和球部麻痹并不常见，而且一般较为轻微。偶尔，有明显眼肌和球部症状的LEMS 易被误诊为 MG。突出的自主神经症状如干嘴症和勃起障碍是 LEMS 的特征，但往往被患者或临床医师所忽略。其他较少见的突触前神经肌肉传递障碍的疾病(如肉毒中毒 和镁中毒)
18、一般发病很急。与此相反，LEMS 很少出现急性病程。肌无力综合征34 MG自身免疫疾病，突触后膜病女性其他自身免疫疾病眼外肌，延髓肌受累，全身骨骼肌波动性肌无力，活动后加重，休息后好转，晨情幕重疲劳试验阳性腾喜胧试验阳性低频刺激递减血清AChR-Ab增高胆碱酯酶抑制剂有效 LEMS自身免疫疾病，突触前膜男性癌症四肢无力为主，下肢症状重，脑神经支配症状轻或不累积短暂用力后肌力增强，持续收缩后又病态疲劳是特点腾喜胧试验可阳性，但不明显低频刺激递减，高频增强血清AChR-Ab不增高胆碱酯酶抑制剂疗效不明显肌无力综合征35四、鉴别诊断 炎症性肌病炎症性肌病，也就是多发性肌炎和皮肌炎，通常具有典型的近端
19、肢体无力和颈肌无力，偶尔也伴发临床下的恶性肿物。然而，临床上却不具有运动后肌力好转的现象。多发性肌炎和皮肌炎患者的牵张反射通常保存，也不伴有不明确的感觉异常和典型的自主神经症状，而上述症状在LEMS 中却很常见。炎症性肌病伴随有血清肌酶升高。肌无力综合征36四、鉴别诊断 慢性炎性脱鞘性多神经根神经病慢性炎性脱鞘性多神经根神经病(CIDP(CIDP也是LEMS 需要鉴别的疾病之一。其隐袭起病，主要为近端无力和反射消失。神经传导速度提示为 LEMS 所不可能出现的获得性神经脱髓鞠.传导速度降低、传导阻滞和波型离散。肌无力综合征37五、治 疗 化疗、放疗、外科手术以及几种方法的联合是治疗伴随肺癌LE
20、MS 的首选方案首选方案。由于能够去除抗原刺激，癌症的治疗能使LEMS的临床症状好转。而对症治疗的目的是改善神经肌肉的传递。通过延长VGCC 的开放时间，3，4-二氨基吡啶可以促进神经肌肉接头突触前膜的 ACh 的释放。目前在欧洲可以应用，但在美国需要医疗机构伦理委员会的批准，而且同时要上报FDA。起始剂量为 5mg，tid，维持剂量为 20mg，tid。在使用中要密切观察对中枢神经系统刺激的副作用，其中最主要的副反应为癫痛发作。肌无力综合征38 抗胆碱酣酶的药物嗅吡斯的明也可以改善神经肌肉的传递。与治疗MG不同，单独使用澳吡斯的明效果并不理想，但是其与二氨基毗院联联合使用可以增强二氨基毗睫的
21、治疗效果。血浆置换与免痊球蛋白的治疗是针对严重肌无力 LEMS 患者所采用的其他免疫治疗。不理想的是它们的治疗效果较为短暂，数周后即可消失肌无力综合征39 虽然激素可以减轻自身免疫损害和改善肌无力症状，它可以同样抑制自身排斥肿瘤的免疫反应，这与肿瘤治疗的效果相悖的。因此，理论上讲，使用免疫抑制剂对于SCLC 的患者或者有 SCLC 高度危险的高龄患者，可能会降低机体对肿瘤的免疫反应却强化了 SCLC 的效应肌无力综合征40 一些常用的药物有时也会加重LEMS 的症状，应该引起注意:心血管药物如肾上腺素能和钙通道阻滞剂;抗心律失常药物如普鲁卡因酰氨、奎尼丁。氨基糖戒类抗菌素、柠檬酸镁通便药、奎宁和锂剂也能加重神经肌肉的传递障碍，加重肌无力病情。麻醉师对于LEMS 的病人也要格外慎重，要选用不能加重术后呼吸抑制的药物。肌无力综合征41
