1、英文名称英文名称amyloidosis and amyloid arthrosis2021/3/121类别类别风湿科/弥漫性结缔组织病/代谢性骨关节病2021/3/122ICD号号M14.4*2021/3/123概述概述 淀粉样变性(amyloidosis)是多种原因引起的一组临床症候群，不是一个临床独立病种，而是一组由组织结构推动的蛋白沉积病。本病最早由Wirchow于1854年发现，近20年来随着淀粉样物质从各种疾病患者的组织中提取，其相应的化学成分得以进一步分析与了解，诊断率亦显著提高，实际上淀粉样变病临床上并非少见。国外早期报道其发生率约占住院病人的0.09%。后来美国两家医院报道，其
2、尸检资料中淀粉样变病约占住院病人的比率分别为0.5%与4.0%。2021/3/124概述概述国内北京医科大学报道，肾淀粉样变病变的发生率约为肾活检病人的1.2%。其特点为淀粉样蛋白物质沉积于血管壁与组织中而引起多种病变，主要累与心、肾、肝、脾、胃肠、关节肌肉与皮肤等器官与组织。沉积可发生在局部或全身，病程可呈良性或恶性。淀粉样物质的沉积常是潜在病症的部分表现，与之相关的病症状态可能是炎症，自身免疫病、遗传病与肿瘤，其症状决定于原有疾病与淀粉样物质沉积的部位和沉积量。在细胞外蛋白沉积、常规组织学染色时沉积物的嗜酸性、与刚果红染料结合、偏振光显微镜下出现苹果绿色双折射等方面，都是相似的；与结晶紫显
3、示异染性(metachromasia)，电镜下为一系列75100不分支纤丝和弯曲的折叠片(-pleated sheet)，X线晶体学检查为反平行构型(antiparallel configuration)。2021/3/125概述概述但在蛋白性沉积物的生化特征、相关疾病的“病因”(炎症性、遗传性和变性类)、蛋白沉积物的趋向性和疾病证候谱等方面是不同的。因此淀粉样变性不是单一的疾病，而是不同病变的表现，从意外发现的无症状局灶性沉积到有严重多器官受累的弥漫性病变不等。尽管临床观察发现系统性淀粉样变性见于某些浆细胞性骨髓瘤和各种慢性炎症性病变如结核、骨髓炎、类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎和Cohn
4、氏病等患者，但在20世纪70年代以前，人们还都认为所有淀粉样沉积物化学结构都是相同的。2021/3/126概述概述与至发现含有淀粉样物质在组织中的非淀粉样蛋白，很多都能以生理盐水萃取，难溶性淀粉样纤丝利用稀水溶液和离液剂(chaotropic agents)如尿素、胍等，亦可使之溶解，柱层析(column chromatography)分离，并以氨酸测序法进行生化鉴定以来，对淀粉样蛋白理化性质的认识才取得重大突破。通过对含淀粉样物质组织的检查和上述各项检查技术的利用，鉴定出很多与临床综合征或特定疾病相关的不同淀粉样蛋白(表1)。所有单体产淀粉样物蛋白在溶液中都是-折叠片构型，很多在体外都能形成
5、难溶性-折叠片纤丝。2021/3/127概述概述组织中淀粉样沉积物的一些已知特性，如与刚果红结合，对蛋白水解的抗拒性和不溶于生理溶液等，都与周期性-折叠片基序直接相关。-折叠片在体内形成过程极为复杂，涉与关键性离子浓度和很多类似单体性多肽链在局部高浓度时的氢键，以与与各种细胞外基质组分的分子相互作用。此外，大多数淀粉样沉积物还含有P组分，它是急性期循环中的一种血清蛋白。淀粉样变性尚无令人满意的临床分类。有一种分类是根据3种主要系统型(AA，AL AT-TR)、两种主要局限型(A2和A)和其他几种类型(表1)提出的，各型都有很多临床表现。2021/3/128概述概述 目前淀粉样变的分类较为混乱，
6、尚没有统一的且较为完善的分类。最初根据淀粉样变有无并发其他疾病将其分为两大类：原发性淀粉样变和继发性淀粉样变。前者指原因不明的淀粉样变；后者指淀粉样变继发于慢性感染、慢性炎症或某种可引起淀粉样变的疾病。随后又发现了第三类淀粉样变，即遗传性淀粉样变。根据临床特点，淀粉样变可分为系统性或局灶性，获得性或遗传性。获得性系统性淀粉样变包括：AL(原发性)、AA(继发性、反应性)和A2 M(透析相关性)。2021/3/129概述概述遗传性淀粉样变较为罕见，为常染色体显性遗传病，淀粉样蛋白以变异的甲状腺素转运蛋白(TTR)最常见，突变的载脂蛋白A1、凝溶胶蛋白、纤维蛋白原A多肽或溶菌酶也可引起遗传性淀粉样
7、变。从临床诊断和预后的角度，将淀粉样变分为系统性和非系统性最为有用(表2)。目前有一种趋势是根据沉积的淀粉样蛋白的化学名称来直接命名不同的淀粉样变，以A(代表淀粉样变)和淀粉样蛋白生化本质的英文缩写表示，如AL表示免疫球蛋白轻链来源的淀粉样变。2021/3/1210概述概述每种淀粉样蛋白的前体蛋白，其临床表现为系统性或局灶性，以与相关的临床综合征见表2。淀粉样变病是一组疾病，其特征为微纤维沉积于细胞外组织。微纤维是5-25-kD正常蛋白的亚单位形成的反向平行折叠，现有超过50种蛋白被确证可形成这种淀粉样折叠。淀粉样变病最常见的形式是AL、AA、家族性甲状腺素运载蛋白和透析有关的淀粉样变病(DR
8、A)。2021/3/1211流行病学流行病学 国外早期报道其发生率约占住院病人的0.09%。后来美国两家医院报道，其尸检资料中淀粉样变病约占住院病人的比率分别为0.5%与4.0%。国内北京医科大学报道，肾淀粉样变病变的发生率约为肾活检病人的1.2%。各种淀粉样变病总病例数未知，AL淀粉样变病的发生率是每年5.812.8/100万人。DRA的发生率与血液透析治疗的长短有关，透析12年，50%的病人患有DRA，而透析20年的病人100%存在。2021/3/1212病因病因 本病淀粉样蛋白在血管壁与组织中的沉积原因尚不明确，各种细胞因子、生长因子与有关炎症介质，可能起着一定的作用，蛋白沉积主要发生在
9、细胞外，造成组织损伤和功能障碍。1.AL淀粉样变病 此类淀粉样纤维蛋白是从免疫球蛋白轻链衍生而来，称AL，分子量为5002500 D，通常含有免疫球蛋白可变区(V)的氨基末端和部分恒区(C)，也可为完整的轻链，轻链主要有型和型两种，表现为原发性或伴有多发性骨髓瘤与巨球蛋白血症的淀粉样变，此型浆细胞增生都很明显。2021/3/1213病因病因有报道在巨噬单核细胞，本-周蛋白经溶酶体内蛋白裂解酶作用后，可形成淀粉样纤维蛋白。2.AA淀粉样变病 此类淀粉样变是由被命名为AA蛋白的淀粉样物质沉积于组织所造成。AA蛋白是由较大的前质降解而来，这种前质被称为血清淀粉样蛋白A相关蛋白，简称SAA，它的产生与
10、免疫球蛋白无关。在慢性病程中，SAA产生过多。超过了机体的降解能力，形成过多的AA蛋白而沉积于组织中。SAA可能由巨噬细胞、单核细胞与白细胞合成，并受白细胞介素6兴奋，白细胞介素与肿瘤坏死因子介导。2021/3/1214病因病因AA蛋白沉积形成继发性淀粉样变，常见于下列情况：(1)慢性感染：包括结核病、骨髓炎、慢性肾盂肾炎、慢性褥疮、支气管扩张、瘤型麻风、血吸虫病等。(2)风湿病：类风湿关节炎，强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、结节病、皮肌炎、节段性肠炎、溃疡性结肠炎、斯梯尔病、免疫母细胞性淋巴结病、白塞病等。(3)恶性肿瘤：霍奇金病、淋巴肉瘤、肺癌、食管癌、直肠癌、胃癌、网状细胞肉瘤、淋巴细胞肉
11、瘤、宫颈癌等。2021/3/1215病因病因 (4)其他：麻醉药成瘾、囊肿纤维化与周期性粒细胞减少症等。3.老年性淀粉样变 病因不清。最近的资料显示，这些纤维蛋白可能由各种组织特异性蛋白转化而来，其结构和抗原性也不同于其他淀粉样蛋白。2021/3/1216发病机制发病机制 1.原发性淀粉样变性 AL淀粉样蛋白是首先做出生化鉴定的1种，它与免疫球蛋白轻链(Bence-Jones蛋白)可变区相同，AL淀粉样变性是美国最常见的系统性淀粉样变性，相关病变是浆细胞性骨髓瘤(plasma cell myeloma)(20%)和浆细胞病(plasma cell dyscrasia)(80%)，累与皮肤和皮下
12、组织、神经、肝、脾、心脏、肾、肺等。据一组有AL蛋白的大系列病例回顾性分析，约半数是以疲惫和消瘦为其起始症状，次常见症状是末梢水肿、呼吸困难、感觉异常、头晕、声嘶、紫癜和骨痛等(常与浆细胞骨髓骨髓骨髓瘤时的骨损害有关)。2021/3/1217发病机制发病机制病初体检，约l/3病例能触与肝脏，并有末梢水肿。其次是直位低血压、紫癜、巨舌(macroglossia)、脾可触与、皮肤丘疹、瘀斑和淋巴结病。临床症状和病征的发生，是由于淀粉样物对脏器和组织的浸润和由此引起的功能性改变，这方面的例证如与神经受累有关的腕骨综合征(carpal tunnel syndrome)、末梢神经病与指/趾感觉异常，以与
13、以直位低血压、阳萎、出汗异常和自主神经受累所致胃肠紊乱等交感神经功能失常；另如充血性心力衰竭的有关症状，一般以右心衰竭和限制性心肌病为主，原因为心室僵硬而失去柔顺性，室间隔肥厚(多发性分立性35mm高回波，二维超声心动图上出现斑点型改变)，少数为扩张型心肌病和左右心室衰竭。2021/3/1218发病机制发病机制二者皆可伴有传导障碍。肾受累表现如蛋白尿、典型肾变病综合征和进展缓渐的肾衰竭。此外，由于小血管淀粉样物浸润质地脆弱，皮肤轻微外伤即显瘀斑和“拧捏性紫癜”(“pinch purpura”)等。2.继发性(AA)淀粉样变性 AA淀粉样变性是第2种系统性淀粉样变性，病因亦为蛋白沉积，但其前体蛋
14、白是一种在肝内合成的血清成分(血清淀粉样蛋白A)，炎症刺激后，可能增长100200倍。某些单核细胞/巨噬细胞的细胞因子如白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子和IL-6能上调肝基因对此蛋白的表达。2021/3/1219发病机制发病机制继发性淀粉样变性常累与肝、脾、肾；心脏受累不像原发性淀粉样变性时常见，神经受累则极罕见。相关的感染性病变如骨髓炎、结核、支气管扩张等；非感染性炎症性病变如类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、Crohn氏病、家族性地中海热等。须要提与，肾脏病变可能进展缓渐而寂静无闻，但因蛋白尿不断加重，最终陷于肾变病综合征，历时510年，进入末期肾衰竭。在欧洲，肾受
15、累是幼年性类风湿性关节炎病人的主要致死原因，但美国尚未见到与此相关的合并症。2021/3/1220发病机制发病机制另一令人瞩目的现象是：AA可能在体内吸收，表现为肝/脾肿大的缩小或蛋白尿减轻，而对其内在基础病变并未给予确切治疗。最后，由于家族性地中海热病人，秋水仙碱治疗已获成效，可使淀粉样变性的发作和发展减轻，蛋白尿减少，有些病人的肾功能亦有改善，因此一切淀粉样变性性病人，都应郑重考虑和排除AA的可能。3.家族性(ATTR)淀粉样变性 ATTR淀粉样变性是被阐明的第3种系统性淀粉样变性，并已证明它与血浆一种异常前白蛋白的存在有关，该蛋白正常作用为运载甲状腺素和视黄醇结合蛋结合蛋白(retino
16、l-binding protein)，以后被命名为转甲状腺素蛋白即甲状腺素运载蛋白(transthyretin)。2021/3/1221发病机制发病机制最初被界定为常染色体显性遗传的末梢神经病，见于中年和晚年，以后经历几十年发展，又有自主神经和不同脏器受累，主要发生在葡萄牙病人。以后欧洲和美国不同种族中发现的很多临床证候，是由转甲状腺素蛋白基因突变(50)造成的，这种转运分子中的氨酸取代，即与心、肠性、肾中不同淀粉样物沉积有关。近来1份报道指出：具有变异序列转甲状腺素蛋白(异亮氨酸122)的高龄黑人中，迟发性心脏淀粉样变性发生增多。4.与透析有关的(2-微球蛋白)淀粉样变性(A2 M)大多数接
17、受长期血透析或腹膜透析历时8年以上的病人，都会发生这种局限性淀粉样变性，关节和关节周围、骨和腕管组织有-微球蛋白淀粉样物沉积。2021/3/1222发病机制发病机制患者可有风湿性证候，如慢性肩痛和肩峰下囊压痛、腕和指关节肿痛、腕伸肌腱处腱鞘增生以与腕骨、股骨和肱骨等处软骨下侵蚀的X线征等。肱骨和股骨的病理骨折亦有报道。2-微球蛋白是类组织相容性主复体分子非共价连接链，人类一切有核细胞几皆有此物。分解代谢须赖正常肾脏的滤过和排出。透析病人和末期肾病患者，血浆2-微球蛋白水平增高。以乙酸纤维素或卡普罗芬(cuprophane)制作的常规透析膜由于对蛋白清除效能差，未能有效清除此物，加之这些膜还能诱
18、导补体活化和IL-1生成，亦可促使2-微球蛋白聚集。2021/3/1223发病机制发病机制蛋白(Alzheimer氏病)淀粉样变性。Alzheimer氏病是老年性痴呆最常见的病因，见于5%10e岁以上老人。对Alzheimer氏病患者脑的神经病理研究显示：杏仁核、海马和额、颞、顶叶等处，常见神经纤维缠结和衰老斑(neuritic plaques)。不仅如此，老年病人和Alzheimer氏病患者柔脑膜和大脑皮质的中、小管径动脉，还有无细胞性增厚。常规组织学检查技术显示：脑膜血管壁和衰老斑中心区的无定形物质，为淀粉样物的典型染色特性。2021/3/1224发病机制发病机制两种淀粉样沉积物的生化性质
19、已鉴定为一新的40氨酸蛋白(-蛋白)，它是由一种称为“-淀粉样物前体蛋白”(“-amyloid precursorprotein”)的大得多的跨膜糖蛋白水解生成的。在某些类型的家族性Alzheimer病时，前体蛋白因点突变(point mutations)而使单个氨酸被取代。近来研究发现：多数迟发性、散发性Alzheimer氏病患者的载脂蛋白E4(ApoE4)等位基因与脑和脑血管中A沉积有强烈相关性，提示ApoE4和A间二分子复体在细胞外沉积和脑淀粉样物形成中，可能起到重要作用。2021/3/1225发病机制发病机制 有证据显示：脑血管壁中蛋白淀粉样物沉积，是老人发生非创伤性-高血压性脑出血的
20、重要原因，通常以脑叶出血形式出现，波与皮质和皮质下白质。还从一个荷兰宗族中发现一种家族性综合征，使得一些家族成员年届四到五旬时死于脑出血(荷兰型遗传性脑出血与淀粉样变性)，已证明是由于该蛋白中有氨酸取代所致。5.病理 淀粉样物质主要是多糖蛋白复合体，其组织切片在光镜下呈无定型的均匀的嗜伊红性物质，用刚果红染色偏光镜下观察可见特异的苹果绿色荧光。2021/3/1226发病机制发病机制电镜下可见两种不同的结构，主要成分为大小约10nm的原纤维，另一为切面呈五角形中空的杆状物质(P成分)，后者的化学物理特性在所有的淀粉样变病中都是一致的，原纤维则由多肽链组成，一般耐蛋白水解酶消化，因而可形成淀粉样沉
21、淀，破坏或取代正常组织。见图1A，B，C。(1)心脏：镜下可见淀粉样物质沉积于心肌纤维间，通常乳头肌病变广泛，传导系统也可有同样病变并有纤维化，冠状动脉和静脉内、外膜常见有淀粉样物质沉积而导致管腔狭窄。2021/3/1227发病机制发病机制 (2)皮肤：病变活检标本于光镜下可见表皮变薄，乳头变平，胶原纤维束水肿，在皮下脂肪、汗腺和皮脂腺内可见淀粉样物质沉着。(3)肾脏：早期组织学改变有肾小球基底膜结节性或弥漫性增厚，病程中期基底膜上有块状沉积，肾小球腔明显闭塞，偶尔在髓质内有淀粉样物质沉着。后期可有肾小球萎缩。(4)神经：有周围神经病者，于光镜下可见淀粉样物质弥漫性沉着于病变神经鞘，有时神经纤
22、维鞘也有块状沉着，并伴有神经鞘颗粒样变性。2021/3/1228发病机制发病机制后期可见神经纤维消失。(5)其他：其他组织均可见有淀粉样物质沉着，病变通常位于小血管周围，随病变发展，可逐渐向外扩展。2021/3/1229临床表现临床表现 淀粉样变的临床表现多种多样，主要取决于淀粉样蛋白组织浸润的分布，以与受累器官的功能障碍程度。1.淀粉样变的各系统损害表现 无论AL、AA还是其他类型的淀粉样变，淀粉样蛋白在组织的浸润均可引起实质性细胞的损害和器官功能障碍。据文献报道，淀粉样变可累与心血管、肾脏、肺脏、胃肠道、肝脏、胰腺、脾脏、神经、内分泌腺、皮肤与关节等器官或系统。(1)淀粉样心肌病：心脏受累
23、见于绝大多数AL、少数AA和部分ATTR淀粉样变患者。2021/3/1230临床表现临床表现淀粉样蛋白主要沉积在心肌和传导系统，导致心脏舒张功能障碍、充血性心力衰竭和心律失常，包括传导阻滞、房性和室性快速心律失常。淀粉样蛋白在心室肌沉积引起心脏扩大、心室壁增厚与心室腔缩小(或正常)，主要表现为伴舒张功能异常的限制性心肌病，而收缩功能异常的扩张性心肌病少见；顽固性充血性心力衰竭可为AL淀粉样变的首发表现，是其重要的死亡原因之一。心内膜、心包或心脏瓣膜受累较罕见，部分患者可出现心包填塞、瓣膜功能异常或心肌破裂。2021/3/1231临床表现临床表现淀粉样蛋白也可沉积在冠状动脉，通常累与心肌内小动脉
24、，表现为缺血性心脏病。对不明原因的老年心脏病患者(尤其心绞痛症状不明显者)，或年轻的限制性心肌病患者，要注意除外淀粉样心肌病。心电图检查时可发现，肢体导联低电压、各种心律失常、Q波和ST-T改变(酷似急性心肌梗死)等。超声心动图是诊断心脏淀粉样变最有价值的无创检查，可显示心室壁增厚、室间隔增厚和增强的颗粒状光点(granular sparkling)回声，后者高度提示淀粉样心肌病。2021/3/1232临床表现临床表现应用多普勒超声可评价心脏舒张功能，初期为心室松弛障碍，以后出现减速时间缩短(150ms)，最后呈现缩窄性心包炎样改变。左室射血分数多数正常，晚期可降低。其他异常所见包括心瓣膜增厚
25、和关闭不全、心房扩大和心房附壁血栓(罕见)。联合应用心电图和超声心动图检查最有诊断价值。经静脉导管进行心内活检，作组织病理学检查，对确诊淀粉样心肌病有重要意义。(2)淀粉样肾病：肾脏是淀粉样蛋白最常侵犯的部位之一，肾淀粉样变可能是淀粉样变患者最严重的表现和主要死亡原因。2021/3/1233临床表现临床表现肾淀粉样变在AL和AA(包括继发性、家族性地中海热和慢性静脉吸毒成瘾者)淀粉样变均常见。肾淀粉样变的主要表现是肾病综合征和肾功能衰竭。蛋白尿十分常见，重者可有大量蛋白尿(24h尿蛋白定量3.5g者称为“肾病性蛋白尿”)，35%AL和50淀粉样变患者出现肾病综合征。血尿相对少见，但明显血尿可提
26、示下泌尿道淀粉样蛋白浸润。脓尿和管型尿也可出现，但不常见。肾静脉血栓形形形形成是肾淀粉样变病人较常见的并发症。高血压较罕见。2021/3/1234临床表现临床表现慢性肾功能不全较多见，有时也可发生急性肾功能不全(多继发于血容量不足、低血压、休克、出血等并发症之后)，尿毒症是肾淀粉样变的晚期表现，但透析治疗可稳定病情。有时可出现肾性糖尿、肾性尿崩、肾小管酸中毒、范可尼综合征等肾小管功能异常，阴茎异常勃起和肾血管异常也有报道。肾淀粉样变患者的预后主要与血肌酐和尿蛋白水平有关。相当一部分需要透析的肾衰竭患者，同时合并肾上腺淀粉样变，导致肾上腺皮质功能减低。2021/3/1235临床表现临床表现淀粉样
27、蛋白主要沉积于肾小球和肾小动脉壁，也可沿肾小管基底膜沉积，或沉积于小管周围。肾小球内的淀粉样蛋白沉积，主要见于系膜区、内皮下和上皮下等部位。大量淀粉样蛋白沉积可引起肾小球硬化、肾小动脉狭窄或闭塞、肾小管萎缩、间质纤维化与单核细胞浸润等。早期肾淀粉样变时，肾脏多增大或大小正常，而晚期肾衰竭时则有双肾萎缩。肾活检组织切片作刚果红染色等项检查，是肾淀粉样变的主要诊断依据。(3)呼吸系统淀粉样变：2021/3/1236临床表现临床表现呼吸道的任何部位，包括鼻咽、喉、气管支气管树和肺脏，均可有淀粉样变发生。它既可作为惟一受累与的系统，即上呼吸道和(或)下呼吸道局灶性淀粉样变，也可为系统性淀粉样变的一部分
28、，约20和大多数AL淀粉样变累与呼吸道。气管支气管和肺脏可以呈结节性或弥漫性病变，临床症状取决于淀粉样蛋白沉积的部位和范围。一般局灶性或结节性淀粉样变呈良性经过，与系统性淀粉样变不相关，而弥漫性淀粉样变与原发性系统性(AL)淀粉样变有关，长期预后差。2021/3/1237临床表现临床表现 目前认为呼吸道淀粉样变有以下5种类型：单纯性气管支气管结节性淀粉样变：可有呼吸道出血和(或)梗阻。弥漫性气管支气管淀粉样浸润：广泛的黏膜下淀粉样蛋白沉积可引起呼吸困难和发作性喘憋。尽管临床症状较重，但X线检查往往大致正常。孤立性结节样的肺淀粉样变：肺组织可有单个或多个结节，结节内含有巨细胞。一般症状较轻，预后
29、较好。对症状明显者可行结节切除。弥漫性肺实质淀粉样变：2021/3/1238临床表现临床表现常见于原发性系统性(AL)淀粉样变，多伴有心脏受累，大量淀粉样蛋白沉积于肺泡间隔，症状重，预后差，常因严重肺泡毛细血管阻塞引起死亡。Hilar腺病：较少见。其他表现包括胸腔积液、膈肌无力、肺动脉高压和孤立性纵隔肿物等。(4)消化系统淀粉样变：胃肠道受累在所有类型淀粉样变中均较常见，消化系统任何部位均可发生淀粉样变，包括舌、齿龈、食管、胃肠与肝脏等。巨舌、齿龈增厚在查体时相当常见。巨舌常常提示原发性(AL)淀粉样变，发生率约10%，可以是其首发表现。2021/3/1239临床表现临床表现巨舌可影响吞咽和呼
30、吸，严重时偶可导致严重的阻塞性呼吸暂停，需要持续经鼻正压通气或气管切开。食管淀粉样变可出现食管肿胀和蠕动僵硬(图2)。胃淀粉样变可致胃动力异常、出血、恶心、呕吐、幽门梗阻、胃酸缺乏和维生素B12缺乏等，有时表现酷似胃癌。X检查所见无特异性，而胃镜检查结果常对诊断有较大意义，确诊依赖于活检组织切片的刚果红染色结果。小肠和结肠淀粉样变可引起腹泻、便秘、腹泻便便秘交替、肠出血、肠梗阻、肠穿孔和缺血性肠坏死等，可出现维生素B12缺乏症、吸收不良综合征和蛋白丢失性肠病。2021/3/1240临床表现临床表现淀粉样蛋白沉积多见于肠黏膜下与血管丛。直肠淀粉样变也很常见。除淀粉样蛋白直接沉积外，自主神经病变也
31、是引起胃肠道运动障碍的重要因素。肝淀粉样变十分常见，实际上所有AA淀粉样变患者，以与多数AL淀粉样变患者均有肝受累。肝淀粉样变主要表现为肝大，而门脉高压、肝内胆汁郁积与肝功能不全等发生较少。肝大可以异常显著，常与肝功酶异常的程度不平行。血清碱性磷酸酶和转氨酶可轻度增高，而高胆红素血症不常见，一旦出现黄疸则提示预后不良。2021/3/1241临床表现临床表现脾淀粉样变可引起脾大，通常无症状；临床上不出现脾功能亢进的表现(如白细胞减少、血小板减少)，事实上外周血常见到，豪-周小体，提示功能性脾缺如。因大量淀粉样蛋白沉积致肝脾显著肿大，个别患者可有自发性肝破裂或脾破裂，需要外科紧急手术治疗。齿龈、舌
32、或直肠黏膜活检是淀粉样变诊断的常用方法之一。肝活检在淀粉样变诊断中应用相对较少。(5)神经系统淀粉样变：周围神经受淀粉样蛋白浸润后，可出现感觉障碍、肢体无力和无痛性溃疡，通常表现为肢端、对称性、进行性感觉运动性神经病，以感觉神经受累为著，下肢受累较上肢多见且更为严重。2021/3/1242临床表现临床表现自主神经也可受累，常与周围性神经病伴发，表现为胃肠道运动异常、括约肌功能障碍、阳萎、出汗障碍、或体位性低血压等。临床上，淀粉样变神经病与糖尿病神经病变相似。颅神经病较罕见，脊神经根、交感神经节、脑等部位也可受到浸润，出现与受损部位有关的症状、体征。脑脊液生化可见蛋白质和(或)IgG轻、中度增高
33、。肌电图检查，可见神经源性损害。周围神经淀粉样变的确诊有赖于腓神经活检，在小的有髓纤维和无髓纤维，常见到轴索变性。2021/3/1243临床表现临床表现周围神经病见于20%35%AL和2淀粉样变患者，严重的周围神经和自主神经病变是家族性淀粉样多神经病(ATTRA、Gel、AApo-A1的突出表现。腕管综合征常见于AL、A2 M和ATTR淀粉样变，与AA淀粉样变无关联。腕管综合征为淀粉样蛋白沉积在腕韧带，致使正中神经受压和手动脉供血不足所致，需要手术治疗。(6)皮肤淀粉样变：50%以上的AL或AA淀粉样变患者的皮肤有淀粉样蛋白沉积，不论临床上有无明显皮损。皮肤病变主要见于面部和躯干部，主要表现有
34、皮肤增厚、肿胀、“蜡样变”、紫癜、斑块、水疱、色素沉着、结节与变硬的丘疹样改变等，有时酷似硬皮病或黏液性水肿；出血性水疱、苔藓样皮损、指甲萎缩、乳房病变、脱发和斑秃等也有报道。2021/3/1244临床表现临床表现皮肤和黏膜的小血管内皮下淀粉样蛋白沉积，可导致毛细血管脆性增加和皮肤黏膜出血，自发性眶周紫癜引起典型的“网球拍眼”(racoon eyes)改变，常常提示AL淀粉样变。淀粉样蛋白主要沉积于真皮和皮下血管壁，常可累与皮肤附属器。局部皮肤淀粉样变主要有苔藓型和结节型两种。苔藓型淀粉样变多见于中老年人，好发部位为下肢和臀部，表现为连成片的丘疹样变，酷似苔藓。皮肤活检可见真皮乳头部少量或散在
35、淀粉样蛋白沉积，也可见局部角化过度。2021/3/1245临床表现临床表现结节型淀粉样变多在四肢、躯干、面部或?头处，为单一或多发的结节或肿块，呈棕色或金黄色，有时伴出血倾向。皮肤活检可见真皮、皮下组织和血管壁均有很多淀粉样蛋白沉积。(7)淀粉样关节病变：各种类型的淀粉样变均可累与关节，尤以AL和A2M淀粉样变易于出现。AL淀粉样变主要累与肩、腕、膝与指间关节等部位，可有晨僵、关节周围软组织肿胀、压痛和活动受限等，有时酷似类风湿关节炎。半数以上病人的关节处可见皮下结节，部分患者可出现腕管综合征和(或)“肩垫征”(shoulder pad sign)。2021/3/1246临床表现临床表现淀粉样
36、蛋白还可沉积于骨骼肌，出现性肌肥大或肌病。骨大量淀粉样蛋白浸润可引起溶骨性病变，导致病理性骨折。A2M淀粉样变的主要表现有腕管综合征、关节积液、关节活动受限、脊柱关节病和囊性骨破坏等。骨关节炎、焦磷酸钙沉积病与椎间盘钙化等也可伴关节淀粉样变。(8)内分泌腺淀粉样变：AL和AA淀粉样变均可引起内分泌腺体的结构损伤和功能障碍。肾上腺淀粉样变致功能减退近年认为并不少见，常伴发于肾淀粉样变，轻者可出现乏力、纳差、色素沉着、低血压宦者可出现阿迪森危象。2021/3/1247临床表现临床表现据报道，一组22例，肾淀粉样变患者(AL12例，AA10例)中，13例患者临床检查和实验室所见或病理证实有肾上腺功能
37、减退，其中2例，死于阿迪森危象。甲状腺淀粉样变患者可有皮肤干燥、纳差、乏力、怕冷、便秘、心动过缓等表现，有的可伴有水肿蛋白尿。睾丸淀粉样变可出现性功能减退的表现。2.各种类型淀粉样变的临床特点(1)AL淀粉样变：AL淀粉样变包括原发性与骨髓瘤相关的淀粉样变。原发性淀粉样变是相当常见的一种临床综合征，一般伴有浆细胞异常增生和免疫球蛋白或其相关物质的异常，其淀粉样物沉积多为免疫球蛋白轻链。2021/3/1248临床表现临床表现其发病一般与感染性、炎症性、肿瘤性或家族性疾患无关。原发性淀粉样变多发于中、老年，平均好发年龄在60岁左右。其主要临床特点有：巨舌；非血小板减少性紫癜；类风湿样关节炎；限制性
38、心肌病；肾病综合征；腕管综合征；感觉、运动和自主神经障碍；出血性素质，常与获得性第X因子缺陷有关；血清或尿中出现单克隆免疫球蛋白或轻链，其中以轻链为主。多发性骨髓瘤病人中有6%15%伴发淀粉样变。2021/3/1249临床表现临床表现这种淀粉样变多与轻链过多沉积于组织有关，以轻链为多见(图3，4)。(2)AA淀粉样变：AA淀粉样变又称继发性系统性淀粉样变或反应性淀粉样变，是最常见的系统性淀粉样变性。其病因主要有长期感染性(如麻风、骨髓炎、结核)或非感染性(如类风湿关节炎、家族性地中海热)炎症，以与少数肿瘤等。在发展中国家，AA淀粉样变多发生于未经治疗的长期感染后。以结核、麻风(尤其瘤型麻风)伴
39、发淀粉样变较多见，但不同国家或地区的发生率差别很大。2021/3/1250临床表现临床表现据报道，印度约3/4(150/200)的继发性淀粉样变系结核病引起，而北美极少由结核病引起。瘤型麻风伴发淀粉样变主要发生于非洲、印度、东南亚、南美洲等地，发生率为3%33%。慢性骨髓炎、支气管扩张、囊性纤维化、慢性肾盂肾炎、褥疮、梅毒、二醋吗啡(海洛因)成瘾者、截瘫伴感染、慢性肝病、慢性细菌性痢疾、亚急性感染性心内膜炎、慢性脓胸、血吸虫病等慢性感染，也可伴发.继发性淀粉样变。在许多国家，包括欧美发达国家和我国，结核病、麻风等慢性感染的发生率已显著下降，AA淀粉样变多数由慢性风湿性疾病引起。2021/3/1
40、251临床表现临床表现其中以类风湿关节炎最常见，幼年慢性关节炎、强直性脊柱炎等较多见，其他，如赖特综合征、银屑病关节关节炎、贝赫切特病、结节性多动脉炎、舍格伦综合征、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、系统性红斑狼疮、炎性肠病和Wipple综合征等也可伴发继发性淀粉样变。国外尸检结果提示，近25%的RA患者有淀粉样蛋白沉积，病变程度与RA的病情严重程度和病程相关。有研究提示AA淀粉样变是RA病人出现肾病综合征的最常见原因，RA患者的死亡原因中至少10%为淀粉样变所致。2021/3/1252临床表现临床表现 AA淀粉样变临床上有多系统受累，以肾脏病变最为突出，出现肾病综合征、肾功能衰竭和肾小管功能障碍；
41、胃肠道受累、肝大、脾肿大和自主神经病较多见；周围神经病和心肌病罕见。AA淀粉样变进展较缓慢，生存期通常超过10年。已发现AA淀粉样变与一些肿瘤有关，主要见于肾癌和霍奇金病，心房黏液瘤较罕见。AA淀粉样变也可发生于家族性地中海热(FMF)病人，FMF为常染色体隐性遗传，主要发病地区为地中海沿岸和中东地区，是一种周期性发热疾病，伴浆膜炎、关节炎和皮疹。2021/3/1253临床表现临床表现不同种族的FMF病人中淀粉样变的发生率也不同，平均20.3%，以犹太人中发生率最高(32.3%)，以肾脏病变为主，出现蛋白尿、肾病综合征。秋水仙碱治疗可减少发热发作的次数和严重程度，另外，AA淀粉样变还可发生于M
42、lmkle-Wells综合征病人，该综合征也是一种遗传性周期性发热疾病，表现为肾损害、耳聋、荨麻疹和发热。(3)ATTR淀粉样变：ATTR淀粉样变包括大多数家族性淀粉样变和老年性系统性淀粉样变，也是一种系统性疾病，可累与周围和自主神经系统、心脏和胃肠道，与AL淀粉样变十分相似；但与AL淀粉样变不同，肾脏损害罕见为其主要特点。2021/3/1254临床表现临床表现 ATTR淀粉样变可发生于变异(点突变)TTR与正常TTR两种分子结构。变异TTR与大多数(50%以上)家族性(遗传性)淀粉样变有关，常染色体显性遗传，通常累与心脏和(或)周围神经，绝大多数患者在3070岁发病，临床病程常达515年，逐
43、渐进展。正常序列TTR形成的淀粉样蛋白常常沉积在心室、胃肠道、腕韧带等器官，多见于老年人。另外，并非所有的变异TTR均与淀粉样变有关。截止到1999年6月，在127个氨基酸TTR分子中的55个位子，已经发现71种不同的淀粉样变相关氨基酸替换。2021/3/1255临床表现临床表现 不同的TTR突变导致的家族性淀粉样变综合征，常有不同的受累器官和临床表现，特定的TTR突变常有其特异的临床表型，临床上可分为神经病变为主、心肌病变为主、混合神经病变和心肌病变、腕管综合征。神经淀粉样变综合征：以前称为家族性淀粉样变多神经病(FAP)I型，以突出的周围和自主神经病变为特点，也累与心脏、胃肠道和眼玻璃体。
44、临床有进行性感觉周围神经病，多见于下肢，伴温度觉和痛觉丧失；突出的自主神经和胃肠道紊乱，出现体位性低血压、阳萎、汗液减少、腹泻和便秘等；可有不同程度的心脏和肾脏损害，在疾病进展期，蛋白尿、肾衰竭、脑神经受累、唾液分泌减少、巨舌、甲状腺肿大和神经性膝关节或踝关节损伤也出现；视觉损害(瞳孔边缘不整、玻璃体浑浊和光反射迟钝等)也有报道。2021/3/1256临床表现临床表现最早发现和最常见的变异TTR是TTRMetl30，即30位的缬氨酸被蛋氨酸代替，贝葡萄牙、日本和瑞典北部人群。发病年龄多3050岁。混合神经病变和心肌病变：这些TTR变异以同时有神经病(自主神经病变为主)和心肌病为突出特点，病人常
45、死于心脏损害。TTR-丙氨酸(TTR-Ala)是变异TTR之一，最早见于美西弗吉尼亚的爱尔兰后裔，在北爱尔兰相当见，影响1%的人群。腕管综合征：一些TTR突变以腕管综合为突出特点，玻璃体浑浊常见，心肌病常是死原因。2021/3/1257临床表现临床表现最初见于印第安纳州的瑞士人，变TTR是TTR Ser84，即84位的异亮氨酸被氨酸代替；其他突变类型(如TTR His58)也报道。心肌病变：一组特殊的TTR突变以家族性心肌病为特点，不伴有神经病。TTR ILE122(异亮氨酸替代了122位的缬氨酸)见于3%4%美国黑人；TTR Met111在丹麦人有报道。老年人(70岁)的脑、心脏、主动脉和胰
46、腺常有少量淀粉样蛋白沉积。老年性系统性淀粉样变以心脏受累为主，也可累与肺脏和血管。心室TTR沉积见于10%25%年龄超过80岁老年人，其淀粉样蛋白为正常序列TTR或变异TTR(TTR Ile122)。2021/3/1258临床表现临床表现老年人出现心肌淀粉样变和充血性心力衰竭，应注意区别ATTR(中位生存期5年)和AL(中位生存期6个月)，二者的预后不同。(4)A2 M淀粉样变：A2 M淀粉样变又称为血液透析相关性淀粉样变，主要见于长期接受血液透析的肾衰竭患者，该病最早可在透析后5年出现，在透析后10年的发生率增至20%，15年达30%50%，80%100%病人在透析20年出现A2 M淀粉样变
47、；已有报道，接受腹膜透析和未予透析治疗的慢性肾功能衰竭患者也可出现A2 M淀粉样变。2021/3/1259临床表现临床表现 A2M淀粉样变主要累与滑膜，临床上以骨和关节症状为特点，包括腕管综合征、持续关节积液、脊柱关节病和骨的囊性改变。腕管综合征通常是本病的首发表现。持续关节积液可见于50%接受透析达12年以上病人，双侧大关节(肩、膝、腕和髋)受累多见；滑液是非炎症性的，刚果红染色可发现2微球蛋白淀粉样沉积物。脊柱关节病可有椎间盘破坏和椎旁侵蚀性病变。股骨头、髋臼、肱骨、胫骨、椎体和腕骨的囊性变有时可导致病理性骨折。2021/3/1260临床表现临床表现内脏2微球蛋白沉积较少见，胃肠道、心脏、
48、肝、肺、前列腺、肾上腺、舌、肌腱和臀部皮下组织等也可受累。肾移植是有效的预防和治疗方法。(5)其他类型的淀粉样变：其他家族性(遗传性)淀粉样变：AApo-Al淀粉样变又称为型神经淀粉样变(英格兰/格格兰/爱尔兰型)，首先在英格兰等地区发现，主要表现为下肢周围神经病(肢体感觉障碍)、明显的肾损害和十二指肠溃疡等。AGel淀粉样变又称为型神经淀粉样变(芬兰型)，首先在芬兰病人中发现，以进行性颅神经病、角膜损害和皮肤改变为特点。2021/3/1261临床表现临床表现AFib和ALys淀粉样变为家族性常染色体遗传淀粉样变，主要累与肾脏，不伴神经病变。中枢神经系统淀粉样变：原发性中枢神经系统淀粉样变包括
49、：ACys淀粉样变，又称为遗传性脑出血伴淀粉样变(冰岛型)；A淀粉样变，包括遗传性脑出血伴淀粉样变(荷兰型)、阿尔茨海默病和唐氏综合征；APrp淀粉样变，包括Creutzfeldt-Jakob病(CJD)、Gerstmann-Straussler-Scheinker(GSS)病、致死性家族性失眠症(FFI)、疯牛病(牛海绵状脑病)、克鲁病和羊瘙痒病。2021/3/1262临床表现临床表现 角膜淀粉样变：包括AGel、Aker、和ALac淀粉样变，均为常染色体显性遗传。其他局灶性淀粉样变：4种多肽激素已经被确定为组织特异的局灶淀粉样变的前体蛋白：AANF在孤立性心房淀粉样变；ACal在甲状腺髓样
50、癌；AIAPP在老年人的胰岛，可能参与2型糖尿病的发病机制；APro来至垂体腺瘤；以与Aker局限于皮肤(图5)。另外，免疫球蛋白轻链(或)也可在器官局部沉积，局灶性AL淀粉样变常见于呼吸道和肺、下泌尿道、皮肤、纵隔和后腹膜。2021/3/1263临床表现临床表现 外周神经病发生于25%31%的AL病人，但是在AA病人中少见。累与的肌肉骨骼也可能发生于原发性和继发性淀粉样病。淀粉样物质的关节沉积经常较类似于RA的临床表现。尸检发现，在所有关节肿都可能存在淀粉样物质的关节沉积。AL淀粉样病造成关节病是亚急性的，进展性的，本质上是一致的。常见的受累关节有肩、腕、膝、MCP和PIP。关节仅轻微触痛，
