1、生物制剂在风湿病的临床应用生物制剂在风湿病的临床应用1.类风湿关节炎2.强直性脊柱炎3.银屑病和银屑病关节炎4.溃疡性结肠炎生物制剂治疗四种风湿性疾病 抗风湿药物可以大致分为4大类Choy EHS,Panayi GS.N Engl J Med.2001;344:907-916.这些生物制剂的治疗作用好象是这些生物制剂的治疗作用好象是“定点爆破定点爆破”或或“生物导弹生物导弹”，“炸死炸死”肿瘤坏死因子、阻肿瘤坏死因子、阻止它们传递疾病止它们传递疾病“火种火种”，使疾病扩散蔓延的，使疾病扩散蔓延的作用，因而患者体内的病情活动就更易得到控作用，因而患者体内的病情活动就更易得到控制。制。全面认识生物
2、制剂全面认识生物制剂一大类药物一大类药物,发展迅猛发展迅猛,已广泛用于临已广泛用于临床床其间作用机制、疗效和副作用差异巨大其间作用机制、疗效和副作用差异巨大,即使在即使在TNFTNF抑制剂间抑制剂间治疗治疗RARA的生物制剂是目前种类最多、验的生物制剂是目前种类最多、验证最全面、疗效最为肯定的一类证最全面、疗效最为肯定的一类益赛普益赛普 联合联合MTX是长病程类风湿关节炎是长病程类风湿关节炎 生物制剂优选治疗方案生物制剂优选治疗方案2012 ACR RA治疗指南长病程长病程RA(Established RA)的定义：的定义：满足满足2010年年ACR/EULAR新新RA分类标准，病程分类标准，
3、病程6个月或以上；或个月或以上；或满足满足1987年年ACR分类标准分类标准Singh,et al.Arthritis Care&Research 2012,64(5):625-9长病程RA患者的治疗选择Singh,et al.Arthritis Care&Research 2012,64(5):625-9DMARD单药治疗MTX单药或DMARD联合治疗长病程长病程RA(病程病程6个月个月)疗效不佳疗效不佳加入或转换ABA或RTX酌情加入MTXHCQ或LEF加入或转换DMARD2012 ACR RA治疗指南推荐治疗指南推荐RA：类风湿关节炎；中高疾病活动度：DAS283.2预后不良因素包括：机
4、体功能受限、关节外表现、类风湿因子或抗CCP抗体阳性，以及放射学显示骨侵蚀疗效不佳疗效不佳疗效不佳疗效不佳疗效不佳或发生任意不良事件发生严重不良事件疗效不佳或发生非严重不良事件疗效不佳疗效不佳加入或转换为TNF拮抗剂转换为TNF抑制剂或非TNF生物制剂转换为非TNF生物制剂疗效不佳转换为其他类型的TNF拮抗剂或非TNF生物制剂低活动度伴预后不良因素或中高活动低活动度伴预后不良因素或中高活动度度低活动度无不良预后低活动度无不良预后长病程RA患者的治疗选择Singh,et al.Arthritis Care&Research 2012,64(5):625-9DMARD单药治疗MTX单药或单药或DM
5、ARD联合治疗联合治疗疗效不佳疗效不佳加入或转换ABA或RTX酌情加入MTXHCQ或LEF加入或转换DMARDRA：类风湿关节炎；中高疾病活动度：DAS283.2预后不良因素包括：机体功能受限、关节外表现、类风湿因子或抗CCP抗体阳性，以及放射学显示骨侵蚀疗效不佳疗效不佳疗效不佳疗效不佳疗效不佳或发生任意不良事件发生严重不良事件疗效不佳或发生非严重不良事件疗效不佳疗效不佳加入或转换为加入或转换为TNF拮抗剂拮抗剂转换为TNF抑制剂或非TNF生物制剂转换为非TNF生物制剂疗效不佳转换为其他类型的TNF拮抗剂或非TNF生物制剂低活动度伴预后不良因素或中高活动低活动度伴预后不良因素或中高活动度度低活
6、动度无不良预后低活动度无不良预后低疾病活动度，伴预后不良因素或中高疾病活动度DMARD单药或联合，治疗单药或联合，治疗3个月个月益赛普 在长病程RA中的疗效RA的治疗目标 临床缓解或低疾病活动度(控制炎症，改善临床症状体征)ACR20/50/70改善率 DAS28缓解率 抑制放射学进展，改善长期生活质量 Sharp总评分(TSS)益赛普足量治疗长病程RA 2周快速起效胡大伟，鲍春德，陈顺乐等，中华风湿病学杂志 2005;9:664-6中国随机双盲多中心研究显示中国随机双盲多中心研究显示益赛普益赛普在治疗在治疗2周时即可观察到周时即可观察到ACR20达标率显著优于达标率显著优于MTX*相比MTX
7、治疗组 P0.05N=238例，入组患者：中重度长病程RA患者研究组方案：益赛普25mg一周两次；总治疗时间：24周MTX益赛普益赛普益赛普足量治疗长病程RA6个月临床疗效显著优于3个月中国中国ReABLE研究显示研究显示益赛普益赛普+MTX联合治疗联合治疗6个月较治疗个月较治疗3个月，获得显著疗效的患者比例大幅提升个月，获得显著疗效的患者比例大幅提升吴庆军，张卓莉，李振彬,等.中华风湿病学杂志 2011;13:600-3入组患者：中重度长病程RA患者研究组方案：益赛普 25mg一周两次+MTX总治疗时间：12个月益赛普足量治疗长病程RA6个月显著抑制放射学进展中国中国ReABLE研究显示研究
8、显示接受益赛普接受益赛普+MTX联合治疗的大部分患者在联合治疗的大部分患者在6个月内就有效抑制放射学进展个月内就有效抑制放射学进展*吴庆军，张卓莉，李振彬,等.中华风湿病学杂志 2011;13:600-3*放射学无进展：总Sharp评分（TSS）相比基线的改变值0.5入组患者：中重度长病程RA患者；研究组方案：益赛普 25mg一周两次+MTX；总治疗时间：12个月疗效小结 益赛普足量治疗长病程RA，快速起效，6个月疗效优于3个月 相比传统治疗，益赛普早在第2周即体现出显著优势 益赛普+MTX治疗6个月，ACR70反应率47%，DAS28缓解率20%抑制放射学进展，改善长期生活质量 益赛普+MT
9、X治疗6个月，放射学无进展率70%，且持续治疗持续抑制 益赛普 治疗AS，2周起效，快速控制炎症，改善症状 益赛普 足量治疗12周，显著消退骨髓水肿，提高生活质量对NSAIDs治疗4周无效的中轴型SpA，益赛普是首选治疗方案2006年 ASAS/EULAR关于AS治疗方案的推荐 TNF拮抗剂可以治疗中轴、外周病变表现的AS教育锻炼物理治疗康复病友会自助组非甾体抗炎药中轴病变外周病变柳氮磺胺吡啶局部皮质激素TNF拮抗剂镇痛药外科手术治疗Zochling J,et al.Ann Rheum Dis 2006;65:442-522010年ASAS TNF拮抗剂治疗中轴型SpA指南推荐最短疗程：12周
10、van der Heijde,et al.Ann Rheum Dis 2011;70:905-908ASAS：国际脊柱关节炎评估协会 SpA：脊柱关节炎 NSAIDs：非甾体类抗炎药治疗对象符合符合AS纽约修订版分类标准或纽约修订版分类标准或ASAS中轴中轴SpA分类标准分类标准NSAIDs治疗疗效欠佳：治疗疗效欠佳：2种种NSAIDs充分治疗充分治疗4周无效周无效 TNF拮抗剂治疗拮抗剂治疗评估时间：评估时间：12周周启动启动益赛普治疗AS的随机对照临床研究黄烽,等.中华风湿病学杂志.2008;12:314-320随机入组随机入组周周益赛普（益赛普（25mg/次，每周次，每周2次，皮下注射）
11、次，皮下注射）益赛普益赛普安慰剂安慰剂双盲期双盲期开放期开放期Total N=143例试验组试验组 71例例 对照组对照组 72例例 益赛普治疗AS的随机对照临床研究黄烽,等.中华风湿病学杂志.2008;12:314-320益赛普 2周快速起效黄烽,等.中华风湿病学杂志.2008;12:314-320益赛普益赛普 2周控制炎症周控制炎症CRP(mg/L)200150100500基线24681012周益赛普 组安慰剂/益赛普 组*vs.基线，p0.051841481321349*17*21*14*17*33*18*25*26*124益赛普 2周快速起效黄烽,等.中华风湿病学杂志.2008;12:
12、314-320益赛普益赛普 2周改善中轴症状周改善中轴症状益赛普 组安慰剂/益赛普 组*vs.基线，p0.05总体背痛(VAS 0-10)7654321002 24681012周5.75.85.14.94.73.1*2.7*2.3*3.5*2.9*2.5*2.4*2.3*2.1*晨僵时间(min)5040302010002 24681012周454435343219*13*10*21*14*13*11*10*10*益赛普足量12周显著改善AS躯体功能和生活质量黄烽,等.中华风湿病学杂志.2008;12:314-320益赛普益赛普 足量足量12周显著改善周显著改善AS患者躯体功能患者躯体功能益赛
13、普 组安慰剂/益赛普 组*vs.基线，p0.05BASFI评分543210基线24681012周4.24.44.04.13.82.8*2.4*2.1*3.0*2.6*2.4*2.2*2.1*2.0*益赛普足量12周显著改善AS躯体功能和生活质量Zhao LK,et al.Rheumatol Int(2007)27:605-611益赛普益赛普 显著改善显著改善AS患者生活质量患者生活质量益赛普 组安慰剂/益赛普 组平均ASQoL指数1098765430612周p=0.672p=0.005p=0.113AS患者依那西普治疗前后脊柱MRI变化X.Baraliakos,et al.ARTHRITIS&
14、RHEUMATISM,2005,52:1216-23AS患者依那西普治疗前后脊柱MRI变化随机入组随机入组基线周周依那西普（依那西普（25mg/次，每周次，每周2次，皮下注射）次，皮下注射）安慰剂安慰剂双盲期双盲期开放期开放期Total N=40例试验组试验组 19例例 对照组对照组 21例例 依那西普（依那西普（25mg/次，次，每周每周2次，皮下注射）次，皮下注射）X.Baraliakos,et al.ARTHRITIS&RHEUMATISM,2005,52:1216-23依那西普足量12周显著消退AS骨髓水肿X.Baraliakos,et al.ARTHRITIS&RHEUMATISM,
15、2005,52:1216-23ASspiMRI-a评分自基线改善百分比(%)6050403020100-1012周59.3%*-4.2%依那西普组安慰剂组*p0.01治疗前治疗前治疗治疗12周周AS患者依那西普治疗后葡萄膜炎发生率的荟萃分析J Sieper,et al.Ann Rheum Dis.2010,69:226-229AS患者依那西普治疗后葡萄膜炎发生率的荟萃分析纳入研究的特征病例数疾病特征治疗组对照组观察时间（月）依那西普(25mg/次,每周2次)依那西普(25mg/次,每周2次)依那西普(25mg/次,每周2次；50mg/次，每周1次）依那西普(50mg/次，每周1次）柳氮磺吡啶（
16、3g/日）安慰剂活动性炎症性强直性脊柱炎文献来源J Sieper,et al.Ann Rheum Dis.2010,69:226-229依那西普显著降低葡萄膜炎的发生率J Sieper,et al.Ann Rheum Dis.2010,69:226-229葡萄膜炎发生率/100病人年(%)2520151050安慰剂19.3%8.6%依那西普依那西普组安慰剂组p=0.03结论 益赛普 治疗AS，2周起效，快速控制炎症，改善症状 益赛普 足量治疗12周，显著消退骨髓水肿，提高生活质量 依那西普治疗后AS患者葡萄膜炎的发生率仅为8.6%，P0.05,具有统计学意义。提示依那西普可以降低AS患者葡萄膜
17、炎的发生率。美罗华说明书 【功能主治】本品适用于 复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤(国际工作分类BC和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤)的治疗 CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗(环磷酰胺阿霉素长春新碱强的松)8个周期联合治疗 雅美罗 通用名】托珠单抗注射液 【适应症】本品用于治疗对改善病情的抗风湿药物治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者。托珠单抗与甲氨蝶呤（MTX）或其它抗风湿药物联用。阿达木单抗注射液阿达木单抗注射液【功效主治】类风湿关节炎阿达木单抗注射液与甲氨蝶呤合用用于治疗对改变病情抗风湿药(DMARDs)包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度
18、活动性类风湿关节炎患者阿达木单抗注射液与甲氨蝶呤联合用药可以减缓患者关节损伤的进展（X线显示）并且可以改善身体机能 类克说明书 【功能主治】本品适用于 1.类风湿关节炎 本品是疾病控制性抗风湿药物对于中重度活动性类风湿关节炎患者本品与甲氨蝶呤合用可用于(1)减轻症状和体征(2)改善身体机能预防患者残疾 2.克罗恩病 对于接受传统治疗效果不佳的中重度活动性克罗恩病患者本品可用于(1)减轻症状和体征(2)达到并维持临床疗效(3)促进粘膜愈合(4)改善生活质量(5)使患者减少皮质激素用量或停止使用皮质激素 3.瘘管性克罗恩病 对于瘘管性克罗恩病患者本品可用于(1)减少肠-皮肤瘘管和直肠-阴道瘘管的数
19、量促进并维持瘘管愈合(2)减轻症状和体征(3)改善生活质量 4.强直性脊柱炎 对于活动性强直性脊柱炎患者本品可用于(1)减轻症状和体征包括增加活动幅度(2)改善身体机能(3)改善生活质量 强克说明书 通用名：注射用重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白【强克适应症】强克适用于中度及重度强直性脊柱炎患者。商品名称：益赛普 通用名称：注射用重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 适应症:1中度及重度活动性类风湿关节炎；218岁及18岁以上成人中度及重度斑块状银屑病；3活动性强直性脊柱炎。治疗前2周后NoImageA global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis:safety,efficacy,and effect of dose reductionBritish Journal of Dermatology 2005 152,pp13041312 NoImage
