1、翼状胬肉发病机制和手术治疗翼状胬肉翼状胬肉u最常见的眼表疾病之一u发病机制至今仍未完全阐明u发病机制几乎涵盖了所有的眼表问题 可能包含了眼表疾病中的关键机制！翼状胬肉发病机制和手术治疗2翼状胬肉翼状胬肉u最最主要的病因环境刺激(紫外线)u最最重要的机制角膜缘上皮屏障角膜缘上皮屏障破坏u最最基本的病理变性(前奏)及增生翼状胬肉发病机制和手术治疗3病 因 内因内因外因外因 量变量变-质变质变u内因:家族遗传倾向u外因:什么人多发?什么部位多发?(内斜病人的启示)紫外线公认 感染(HPV)-假说 其他刺激-诱因翼状胬肉发病机制和手术治疗4发病机制的探讨发病机制的探讨u流行病学研究u病理学机制研究u解
2、剖学机制的研究u分子生物学机制的研究u免疫学机制u病毒感染机制翼状胬肉发病机制和手术治疗5流行病学研究流行病学研究u与种族相关与种族相关 Cleaar（1979）：黑人高于白人 李向东（1990）：汉族高于回族 刘汉生（2001）：汉族高于黎族u与性别的关系与性别的关系 李向东（1990）：男高于女 Panchapakesan（1998）：男高于女 刘汉生（2001）：女高于男（海南）翼状胬肉发病机制和手术治疗6流行病学研究流行病学研究u分布与纬度相关分布与纬度相关 Cameron（1964），刘汉生（2001）,Gazzard(2002)从高纬度到低纬度，日照时间增加，患病率呈逐渐增高u与工
3、作生活环境相关与工作生活环境相关 张虹（2000）：接触有毒气体、粉尘发病率高 Khoo（2001）：户外工作者发病率高 马科（2005）：农村高于城区翼状胬肉发病机制和手术治疗7流行病学研究流行病学研究u与年龄关系与年龄关系 刘汉生（2001）：4070 岁为高峰,71岁后有所降低 Gazzard(2002):随年龄增长而增加 u与遗传的关系与遗传的关系 Detorakis（2000）：与基因遗传相关 Islam（2001）：具有家族遗传性 翼状胬肉发病机制和手术治疗8病理学机制研究病理学机制研究uCoroneo（1999）胬肉形成的两个初始阶段：u角膜缘部结膜血管或结膜上皮组织发生非感染性
4、慢性炎症,组织增生,纤维母细胞增殖,淋巴细胞、浆细胞浸润uBowman 膜及角膜浅层蛋白质的变性,并堆积于角巩膜缘,形成隆起,进而,引起角膜的新生血管形成与增生和纤维血管组织的增殖翼状胬肉发病机制和手术治疗9病理学机制研究病理学机制研究缺氧和紫外线照射可能通过多种细胞因子招募骨髓来源的干细胞参与翼状胬肉的发生发展（Lee，2006）胬肉中微血管密度比正常结膜高,血管生成相关的因子在胬肉组织中表达高（Aspiotis，2006)胬肉中有独立的微血管系统与结膜的血管交通，进展性胬肉头部的新生血管尤为丰富，荧光造影时荧光素外漏（Bilalov，2005）翼状胬肉发病机制和手术治疗10病理学机制研究病
5、理学机制研究Girolamo（2004）进展期翼状胬肉边缘的组织形态学纤维血管组织胬肉进展方向Bowman 膜翼状胬肉发病机制和手术治疗11解剖学机制研究解剖学机制研究uCoroneo（1999）正常的角膜缘干细胞功能障碍或缺乏 翼状胬肉发病机制和手术治疗12解剖学机制研究解剖学机制研究 为什么长在鼻侧？为什么长在鼻侧？u Coroneo（1993）眼眶解剖：外侧眶壁较内侧开阔，光线透过颞侧角膜折射至鼻侧角膜缘后，其光线强度可被放大20倍，鼻侧角膜缘上皮基底细胞从后面受“打击”，造成干细胞的功能障碍，数目减少。屏障破坏使增生活跃的结膜成纤维细胞易于向角膜方向生长 翼状胬肉发病机制和手术治疗13
6、Coroneo（1993）外侧眶壁较内侧开阔，光线透过颞侧角膜折射至鼻侧角膜缘后，其光线强度可被放大20倍翼状胬肉发病机制和手术治疗14解剖学机制研究解剖学机制研究 为什么长成翼状？为什么长成翼状？uDushku（1994）（2001），Girolamo（2003）翼状胬肉内异常的上皮干细胞增生活跃 翼状胬肉头部的异常干细胞表达多种MMPs区别于正常结膜上皮细 胞、角膜上皮细胞、角 膜缘干细胞 Girolamo（2003）翼状胬肉头部P63(+)Dushku（2001）翼状胬肉头部上皮细胞MMP-1(+)翼状胬肉发病机制和手术治疗15解剖学机制研究解剖学机制研究 为什么长成翼状？为什么长成翼状
7、？uYe（2004）翼状胬肉头部包含多能干细胞和祖细胞AC133（+）C-Kit（+）CD34（+）STRO-1（+）翼状胬肉发病机制和手术治疗16解剖学机制研究解剖学机制研究 为什么长成翼状？为什么长成翼状？u具有干细胞特性的头部中间细胞比两周边生长更快具有干细胞特性的头部中间细胞比两周边生长更快翼状生长翼状生长 Kwok（1994）计算出翼状胬肉头部细胞生长的数学模型头部细胞周边细胞翼状胬肉发病机制和手术治疗17解剖学机制研究解剖学机制研究 泪膜与翼状胬肉泪膜与翼状胬肉uRajiv（1991），Balogun（2005）翼状胬肉患者BUT短于正常人uKadayifcilar（1998）Sc
8、hirmers test：胬肉患者与正常人无统计学差异 BUT：胬肉患者短于正常人 泪液羊齿状物试验：胬肉患者显著异常（粘蛋白减少）翼状胬肉发病机制和手术治疗18解剖学机制研究解剖学机制研究 翼状胬肉患者为什么泪膜异常？翼状胬肉患者为什么泪膜异常？uKadayifcilar（1998）胬肉患者正常的瞬目动作减少泪膜不稳定u胬肉高出角膜表面，使光滑的角膜前表面不规则，影响到泪膜的均匀涂布翼状胬肉发病机制和手术治疗19鼻侧泪膜更不稳定？鼻侧泪膜更不稳定？翼状胬肉长在鼻侧翼状胬肉长在鼻侧u泪液排出系统：泪小点位于鼻侧，鼻侧的泪液容易首先被排出，形成泪膜破裂斑，进而暴露鼻侧角膜结膜上皮，导致上皮损害，
9、由此激发眼表上皮异常修复翼状胬肉翼状胬肉发病机制和手术治疗20分子生物学机制的研究分子生物学机制的研究u翼状胬肉组织细胞发生了转化，表现在：Spandidos（1997）杂合性丢失 Detorakis（1998）微卫星不稳定性 转化表现出肿瘤相似的分子生物学特性uPodskochy（2000）紫外线角膜上皮细胞凋亡 Tan（2000）翼状胬肉上皮细胞抗凋亡 bcl-2（+）翼状胬肉发病机制和手术治疗21分子生物学机制的研究分子生物学机制的研究u抑癌基因抑癌基因p53 基因突变与翼状胬肉基因突变与翼状胬肉争议的研究！争议的研究！u支持者支持者Tan（2000）;Weinstein（2002）等
10、紫外线紫外线胬肉上皮细胞胬肉上皮细胞p53突变突变失去抑制细胞失去抑制细胞增殖功能增殖功能促进胬肉形成促进胬肉形成u反对者反对者Onur（1998）等 突变型p53（+）率 为7.9%与胬肉发生无相关性 胬肉上皮层基底细胞p53（+）翼状胬肉发病机制和手术治疗22分子生物学机制的研究分子生物学机制的研究u端粒酶活性与翼状胬肉 Shimmura（2000）翼状胬肉63%端粒酶（+）,结膜组织端粒酶（-）Park（2000）端粒酶表达在翼状胬肉上皮层51.9%，基质层 （10.7%），结膜组织33.3%受到紫外线照射后，胬肉中端粒酶活性增加翼状胬肉发病机制和手术治疗23翼状胬肉和正常结膜端粒酶活性
11、翼状胬肉和正常结膜端粒酶活性*比较比较标本 翼状胬肉 正常结膜 1 24.51 0 2 26.27 0 3 23.37 0 4 21.46 0 5 36.18 0 6 20.71 N 7 7.88 N 810 0 0*U/g 蛋白N:未检测到翼状胬肉发病机制和手术治疗24分子生物学机制的研究分子生物学机制的研究u炎前细胞因子、生长因子及其受体 IL-1(Corsini,1997)IL-6(Girolamo,2002)IL-8(Girolamo,2002)TNF-(kria,1998)bFGF(Powers,1997)PDGF(kria,1998)VEGF(van Setten,2003)TGH
12、-(kria,1998)这些因子直接或间接的被紫外线诱导或激活，促进翼状胬肉的形成翼状胬肉组织翼状胬肉组织VEGF(+)正常结膜组织正常结膜组织VEGF(-)翼状胬肉发病机制和手术治疗25分子生物学机制的研究分子生物学机制的研究uMMP与翼状胬肉uDake（1989）翼状胬肉纤维主要包括间质纤维胶原、型胶原和基底膜型胶原uGirolamo（2000）MMP-1,-2uLi（2003）MMP-3uDushku（2001）MMP9 uKennedy（1997）TIMP-1翼状胬肉组织翼状胬肉组织MMP-1(+)翼状胬肉组织翼状胬肉组织MMP-2(+)翼状胬肉组织翼状胬肉组织MMP-9(+)翼状胬肉
13、发病机制和手术治疗26分子生物学机制的研究分子生物学机制的研究uMMP与翼状胬肉胬肉的头部总是指向角膜？uGirolamo（2003）含量、作用最大为MMP-1uGirolamo（2003）u翼状胬肉上皮细胞MMP-1（非MMP-2，9和TIMP-1）表达和紫外线照射量和时间呈依赖关系u正常结膜上皮细胞和胬肉成纤维细胞中的MMP-1不受紫外线影响u角膜缘来源的上皮细胞中MMP-1表达与紫外线照射相关 角膜缘的上皮细胞比结膜上皮细胞和成纤维细胞对环境因 素更敏感 翼状胬肉指向角膜生长翼状胬肉发病机制和手术治疗27 MMP2翼状胬肉发病机制和手术治疗28翼状胬肉发病机制和手术治疗29Dushku,
14、N.et al.Arch Ophthalmol 2001;119:695-706.MMPs家族成员在翼状胬肉进展中的作用机制家族成员在翼状胬肉进展中的作用机制翼状胬肉发病机制和手术治疗30分子生物学机制的研究分子生物学机制的研究翼状胬肉的易感基因翼状胬肉的易感基因uTsai（2005）尚无特异性基因被证实uGirolamo（2004）MMP-1基因多态性可能相关 翼状胬肉MMP-1中1G/1G基因型为23%且单基因多态性（SNP）是进展期和复发性胬肉的指针翼状胬肉发病机制和手术治疗31免疫学机制免疫学机制uPinkerton（1984）；Liu（1993）认为翼状胬肉病理过程中包含了、型超敏反
15、应 并在翼状胬肉发现了浆细胞、IgE、IgG沉积uIoachim（1995）发现翼状胬肉上皮组织表达HLA-DR 翼状胬肉发病机制和手术治疗32免疫学机制免疫学机制uNakagami(1999)翼状胬肉中肥大细胞含量较正常结膜组织增加1倍，并且胬肉组织中的MMP-1是由肥大细胞分泌的uAllen（1999）紫外线照射肥大细胞分泌TNF-产生其他炎前因子翼状胬肉组织中肥大细胞翼状胬肉组织中肥大细胞MMP-1(+)翼状胬肉发病机制和手术治疗33病毒感染与翼状胬肉病毒感染与翼状胬肉尚无定论尚无定论uGallagher（2001）；Piras（2003）翼状胬肉中检测出人乳头状病毒HPV（24%-54
16、%）uDetorakis（2001）翼状胬肉中检测出单疱病毒HSV（22%）HSV与HPV共同感染（6%）HPV/HSV破坏p53依赖的凋亡途径uEl-Mahdy（2000）病毒蛋白的存在增加了紫外线导致细胞基因突变的可能性 翼状胬肉发病机制和手术治疗34病毒感染与翼状胬肉病毒感染与翼状胬肉尚无定论尚无定论uPiras（2003）认为不同的地域有不同的病毒感染率uDushku（1999），Chen（2003）在翼状胬肉、睑裂斑、正常结膜中均未检测出人乳头状病毒 HPV DNAuReid（2003）认为无足够的证据显示病毒感染与翼状胬肉的形成有关系 翼状胬肉发病机制和手术治疗35细胞周期紊乱P2
17、7kip1翼状胬肉发病机制和手术治疗36 P21P26翼状胬肉发病机制和手术治疗37翼状胬肉的发病机制 结膜变性结膜变性 角膜缘屏障破坏角膜缘屏障破坏野生型野生型P53 突变型突变型P53 MMP-TIMP失衡失衡 细胞周期紊乱细胞周期紊乱P21P27 表达下降表达下降 Bowman膜降解膜降解端粒酶活性异常增高端粒酶活性异常增高 细胞无限增殖细胞无限增殖 侵入角膜侵入角膜 bcl-2 -bax 凋亡凋亡 TGF IGFBP PDGF HB-EGF VEGF FGF 进展进展肥厚肥厚 刺激因素持续存在刺激因素持续存在 静止性静止性 活动性活动性翼状胬肉发病机制和手术治疗38复发机制复发机制u切
18、除未尽u屏障未恢复u刺激因素未消除u机体失衡未调整翼状胬肉发病机制和手术治疗39手术治疗手术治疗u能不能尽早手术?u怎样才算切除干净?u什么样的术式复发率最低?u辅助治疗是否有效?困惑困惑翼状胬肉发病机制和手术治疗40能不能尽早手术能不能尽早手术?适应症适应症支持 手术范围小损伤小 角膜缘破坏少反对部分静止可不手术手术范围不能太小(只是角膜损伤小-不是复发关键因素)侵入角膜2mm手术复发率低?困惑一困惑一翼状胬肉发病机制和手术治疗41手术指征手术指征翼状胬肉发病机制和手术治疗42怎样才算切除干净怎样才算切除干净?u角膜切到前弹力层(尽可能光滑)u结膜切前划界(半月皱襞?)u筋膜-切到正常筋膜(
19、血管较少)u巩膜-不破坏(适当止血)困惑二困惑二翼状胬肉发病机制和手术治疗43各种各种术式复发率比较术式复发率比较Year Treatment typeType of study No.of Patients Pterygium type Follow-Up timeRecurrence complications1997 Simple excision leaving bare scleral Retrospe-ctive 62/17 Primary/recurrent 15 months 63%/82%none 2006amniotic membrane transplantation R
20、etrospe-ctive 148/19 Primary/recurrent6 months 28.1%none 2006 conjunctival autograft Retrospe-ctive 106/14 Primary/recurrent 6 months 13.1%none 2006 limbal conjunctival autograftingRetrospe-ctive 29 Random 6-25 months 7%none 1986 Lamellar corneal transplant Retrospe-ctive13 Recurrent6 months 23%none
21、 翼状胬肉发病机制和手术治疗45鼻颞侧同时发生胬肉自体结膜移植鼻颞侧同时发生胬肉自体结膜移植翼状胬肉发病机制和手术治疗46无缝线自体结膜、羊膜移植：“蛋白胶水”-粘性纤维蛋白加凝血素粘合植片 缩短手术时间术后植片粘合位置正，贴和好异物感减轻 翼状胬肉发病机制和手术治疗47翼状胬肉发病机制和手术治疗48u无缝线自体结膜移植u无缝线羊膜移植翼状胬肉发病机制和手术治疗49辅助治疗是否有效辅助治疗是否有效?umitomycin Cmitomycin C 术前一月15 mg/ml 0.1ml胬肉头部注射，复发率降低，伤口愈合好，减少对上皮毒性 术中用0.02%五分钟比三分钟有效(单纯切除加联合羊膜移植联
22、合角膜缘移植)手术后丝裂酶素C比术中用效果好(0.02%丝裂霉素C每天2次)用丝裂酶素C 术后6年随访，不减少巩膜厚度，结膜细胞表型正常 杯状细胞数目明显减少u5-Fu5-Fu 手术中手术后应用是有效治疗原发和防止复发的安全简单的手段 手术区联合注射5-FU和氟羟泼尼松龙比单纯注射皮质激素更有效的抑制胬肉术后复发u柔红霉素柔红霉素 手术中%0.02的与自体结膜瓣移植一样有效u阿霉素阿霉素 预防胬肉复发困惑四困惑四翼状胬肉发病机制和手术治疗50 较单纯切除复发率明显降低 复发率降低更显著胬肉切除胬肉切除胬肉切除胬肉切除胬肉切除胬肉切除翼状胬肉发病机制和手术治疗51 应用丝裂酶素C 术后6年随访未
23、出现并发症不减少巩膜厚度结膜细胞表型正常杯状细胞数目明显减少翼状胬肉发病机制和手术治疗52翼状胬肉发病机制和手术治疗53放射辅助治疗放射辅助治疗Walkow，2005 u单纯切除+PTK修复创面u术后局部0.02%MMC每天2次用4天u平均随访53个月u改善视力和散光u三者联合安全u功能恢复好u复发率低 Leung，2005u巩膜暴露手术后单次-射线照射u手术后24小时应用u有效降低复发率翼状胬肉发病机制和手术治疗54其他方法其他方法uHuber，2005巩膜暴露+PDT+BCECF-AM 手术中无明显并发症复发率高uCamara，2004无线电射频来获取结膜薄，无血管 方便安全uFossarello，2004维替泊芬+PDT注入维替泊芬后689-nm laser照射手术后成功栓塞胬肉血管安全适于轻，中度的胬肉拒绝手术的患者但是必须多次翼状胬肉发病机制和手术治疗55 药物或辅助治疗并发症药物或辅助治疗并发症 术中应用丝裂霉素C引起 角巩膜坏死和早期感染术后局部应用MMC一月后外观手术后局部应用MMC六月后巩膜变薄翼状胬肉发病机制和手术治疗56展望展望 激光光动力疗法 抗新生血管药物 手术规范彻底 药物无毒有效 野火烧不尽野火烧不尽 春风吹又生春风吹又生翼状胬肉发病机制和手术治疗57翼状胬肉发病机制和手术治疗58
