1、本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。参考书参考书 曾苏主编，手性药物与手性药理学，浙曾苏主编，手性药物与手性药理学，浙江大学出版社，江大学出版社，2002年出版年出版 郭宗儒编著，药物化学总论第郭宗儒编著，药物化学总论第2版，中版，中国医药科技出版社，国医药科技出版社，2003年出版年出版 Camille Georges Wermuth,The Practice of Medicinal Chemistry,2th ed.Elsevier,2003.卡米尔卡米尔乔治乔治微尔穆特主编，迟玉明主译，微尔穆特主编，迟玉明主译，创新药物化学，
2、广东世界图书出版公司，创新药物化学，广东世界图书出版公司，20052005年出版年出版本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本章内容本章内容1.手性药物的研究意义手性药物的研究意义2.手性药物的一般概念手性药物的一般概念3.手性药物的药代动力学手性药物的药代动力学4.手性药物的药效学手性药物的药效学5.手性药物的毒理学手性药物的毒理学6.实际考虑因素实际考虑因素本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.手性药物的研究意义手性药物的研究意义1临床药物临床药物1850种种天然和半天然
3、和半合成药物合成药物523种种化学合成化学合成药物药物1327种种非手性非手性6种种手性手性517种种非手性非手性799种种手性手性528种种以单个对映体以单个对映体给药给药509种种以外消旋体以外消旋体给药给药8种种以单个对映体以单个对映体给药给药61种种以外消旋体以外消旋体给药给药467种种本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.手性药物的研究意义手性药物的研究意义2 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。成的手性环境。手性药物对映体进入生物体内，将被手性环手性药物对映体进入生物
4、体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。立体选择性。各国药政部门规定在申报具手性的新药时，各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。体，否则必须应用单一的手性化合物。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能
5、作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.手性药物的研究意义手性药物的研究意义3 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导
6、向不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。上使供应单一手性药物成为可能。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。年度年度手性药物销售手性药物销售比上年增长比上年增长2000年年1320亿美元亿美元13%1999年年11701997年年91021%1993年年35622%1990年年1801997年年 全世界全世界100个热销药物（个热销药物（852 亿美元）中，
7、亿美元）中，50个是单一对映体（手性药物，个是单一对映体（手性药物，428 亿美元）亿美元）1993年年 97个热销药物中，手性药物仅占个热销药物中，手性药物仅占20%本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2.手性药物的一般概念手性药物的一般概念2.1 药物的手性药物的手性2.2 手性药物的表示方法手性药物的表示方法2.3 手性药物作用的立体选择性手性药物作用的立体选择性本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处
8、，请联系网站或本人删除。2.1 药物的手性：立体化学术语药物的手性：立体化学术语1 分子中的结构基团在空间三维排列不同的化分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为合物称为立体异构体立体异构体。在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为构体称为对映体（对映体（enantiomer）。这一对化。这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有合物就像人的左右手一样，称为具有手性手性（chirality）。即。即“手性手性”用来表征有旋用来表征有旋光性的分子三维结构特征。光性的分子三维结构特征。当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，当一个不对称分子不能与自己
9、的镜像相重叠，并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子手性分子。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2.1 药物的手性：立体化学术语药物的手性：立体化学术语2 分子的手性是由于分子中含有分子的手性是由于分子中含有手性中心（手性中心（chiral center）、手性轴（手性轴（chiral axis）或或手性面（手性面（chiral plane）所致。所致。当药物分子中四面体碳原子上连接有当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同个互不相同的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。的基
10、团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。分子中若含有分子中若含有n个手性中心，理论上将产生个手性中心，理论上将产生2n个立个立体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）其中有其中有2n-1对对映体。在对映体之间，相应的手性对对映体。在对映体之间，相应的手性原子的绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构原子的绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构体称为体称为非对映体（非对映体（diastereomer,diastereoisomer）。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2.1 药物的手性：
11、立体化学术语药物的手性：立体化学术语3 含有手性特征的药物称作含有手性特征的药物称作手性药物手性药物。对映体在对称的环境中，物理化学性质完全对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。结合位点不同，导致生物活性的差异。非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，非对映体之
12、间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。所以物理化学和生物学性质均不相同。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2.1 药物的手性：立体化学术语药物的手性：立体化学术语4 对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体又称为映体又称为光学异构体光学异构体。非对映体则包括了几何。非对映体则包括了几何异构体和具有光学活性但没有镜像关系的立体异异构体和具有光学活性但没有镜像关系的立体异构体。构体
13、。最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂原子构成的手性物质也会有两种不同的原子构成的手性物质也会有两种不同的R和和S构型，构型，形成对映体或非对映异构体。形成对映体或非对映异构体。其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药物的手性因素药物的手性因素1手性四面体手
14、性四面体手性碳手性碳手性硫手性硫手性叔胺手性叔胺dCbcaDBCADBCAdCbcacSbacSbabNacbNac本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药物的手性因素药物的手性因素2取代丙二烯取代丙二烯类手性轴类手性轴环芳香类环芳香类手性平面手性平面取代联苯手性轴取代联苯手性轴CCCabdcOOab(CH2)ncdbacdba本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。杀虫剂棉酚（杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体）及其对映体CHO OHHOHOH3CCH3H3CHOCH3OH
15、COHOHH3CCH3CHOOHOHOHCH3H3CCH3OHCH3CHOHOHOCH3H3C因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，具有手因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，具有手性轴，有左、右旋对映体。性轴，有左、右旋对映体。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药物的手性因素药物的手性因素3螺旋手性（螺旋手性（Spiral Chirality）：左手螺）：左手螺旋和右手螺旋因旋转方向不同，不能重旋和右手螺旋因旋转方向不同，不能重叠在一起。叠在一起。非平面性环非平面性环状化合物可以认状化合物可以认为是螺旋的一部分，因而产生对映体。为
16、是螺旋的一部分，因而产生对映体。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1,4-Benzodiazepines P螺旋螺旋 M螺旋螺旋 由于由于C2-C3-N4-C5扭角的方向不同，为正角和负角，扭角的方向不同，为正角和负角，分别用分别用P（plus）和）和M（minus）表示。虽为手性分）表示。虽为手性分子，但两种构象相互转变的能垒不高，在室温下可子，但两种构象相互转变的能垒不高，在室温下可以互相转化，故不表现光学活性。以互相转化，故不表现光学活性。123451234512345本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿
17、；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2.2 手性药物的表示方法手性药物的表示方法1 左旋体和右旋体左旋体和右旋体 能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为对映体称为右旋体（右旋体（dextrotatory），在，在药名前用药名前用d-或或(+)-表示；反之，称为表示；反之，称为左旋左旋体（体（levorotatory），在药名前加，在药名前加l-或或(-)-表示。表示。外消旋体（外消旋体（racemate）则是由等量则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用其药名前用dl-或或()-表示。这种表示方法
18、，表示。这种表示方法，直观地反映了对映体之间光学活性的差别，直观地反映了对映体之间光学活性的差别，但是不能提供药物分子三维空间排列或绝但是不能提供药物分子三维空间排列或绝对构型的信息。对构型的信息。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2.2 手性药物的表示方法手性药物的表示方法2 D和和L系统系统 以标准参照物的化学相关性来确定药物的立体以标准参照物的化学相关性来确定药物的立体化学构型。化学构型。标准参照物有糖类如标准参照物有糖类如D-甘油醛甘油醛，氨基酸如，氨基酸如L-丝丝氨酸氨酸。在在RRXHC型光学异构体中，取其主链竖向型光学异
19、构体中，取其主链竖向排列，以氧化态较高或排列，以氧化态较高或1号碳原子置于上方，照号碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中投影，在所得投影式中X在右边者称为在右边者称为D型，如型，如D-(+)-甘油醛；甘油醛；X在左边者称为在左边者称为L型，如型，如L-(-)-甘油醛；外消旋体表示为甘油醛；外消旋体表示为DL-甘油醛。甘油醛。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2.2 手性药物的表示方法手性药物的表示方法2 D和和L系统系统 由于由于D/L构型表示法与表示旋光方向的构型表示法与表示旋光方向的d和和l容易混淆，且意义不甚明确
20、，目前多容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。限于糖和氨基酸的立体化学命名。CHOCH2OHHOH(+)D-glyceraldehydeCHOCH2OHHHO(-)L-glyceraldehyde本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2.2 手性药物的表示方法手性药物的表示方法3 R和和S系统系统 将手性中心的取代基按原子序数依次排列，将手性中心的取代基按原子序数依次排列，abcd，把，把d作为手性碳原子的顶端，作为手性碳原子的顶端，a、b、c为四面体底部的为四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，个角，从底部向
21、顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为为R型，若为逆时针方向排列者，称为型，若为逆时针方向排列者，称为S型。型。ABDCABDCS-enantiomerR-enantiomerABCD本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处
22、，请联系网站或本人删除。Determination of absolute configuration X-ray diffraction(XRD)Vibrational circular dichroism(VCD)Other methods本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Determination of enantiomeric purity Polarimetry Nuclear magnetic resonance(NMR)Direct enantioselective chromatography/electrophor
23、esis Indirect enantioselective chromatography/electrophoresis本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2.3 手性药物作用的立体选择性手性药物作用的立体选择性 优对映体（优对映体（eutomer,Eu）：一对对映体中与受体：一对对映体中与受体有较强亲和力或有较高药理活性的一个对映体。有较强亲和力或有较高药理活性的一个对映体。劣对映体（劣对映体（distomer,Dis）：一对对映体中与受体：一对对映体中与受体有较弱亲和力或有较低药理活性的一个对映体。有较弱亲和力或有较低药理活性的
24、一个对映体。优劣比（优劣比（eudismic ratio,ER）：优对映体活性与：优对映体活性与劣对映体活性的比值，是对映体药理作用的立体劣对映体活性的比值，是对映体药理作用的立体特异性的量度。优劣比值越大，立体特异性越高。特异性的量度。优劣比值越大，立体特异性越高。优劣指数（优劣指数（eudismic index,EI）：优劣比值的对：优劣比值的对数，即数，即logER。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。对映体优劣指数的差异对映体优劣指数的差异OHHONH2OHHR(-)-NoradrenalineR(-)/S(+)=33NNHC
25、H3S(-)-NicotineS(-)/R(+)=35CH2HOHHNCH3S(+)-Oxaprotiline 羟丙替林（抗抑郁）S(+)/R(-)=1000NNHCH3HHNOH3CH3C(+)-Lysergide 麦角二乙胺（致幻剂）R(+)/S(-)=24000本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。经验总结经验总结 比较优映体与外消旋体的活性，四种情况：比较优映体与外消旋体的活性，四种情况：活性比活性比 2（Eu Rac 2），劣映体为优映体），劣映体为优映体的竞争性拮抗剂，较少见的竞争性拮抗剂，较少见 活性比活性比2（Eu Ra
26、c=2），只有优映体起作，只有优映体起作用而劣映体不发挥作用，手性化合物呈现立体用而劣映体不发挥作用，手性化合物呈现立体选择性选择性 活性比活性比 2（Eu Rac S-(-)-，有，有4种是种是S-(-)-R-(+)-，有，有3种无立体选择性。种无立体选择性。OOOHCH3本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。苯二氮卓类苯二氮卓类 苯二氮卓类的结合显示出苯二氮卓类的结合显示出S-立体化学优先。立体化学优先。S-奥沙西泮琥珀酸酯（奥沙西泮琥珀酸酯（S-Oxazepam succinate）比）比其对映体的结合能力强其对映体的结合能力强4
27、0倍。倍。采用白蛋白凝胶柱可分离采用白蛋白凝胶柱可分离S-托非索泮（托非索泮（S-Tofisopam）的）的P和和M构象，但构象，但R-对映体的两种构对映体的两种构象无法分离。象无法分离。NHNClOHOCOCH2CH2CO2HNNH3COCH3H3COOCH3C2H5H3CO本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。色氨酸（色氨酸（Tryptophan）色氨酸和其他吲哚类也在苯二氮卓部位发生色氨酸和其他吲哚类也在苯二氮卓部位发生结合反应，结合反应，L-色氨酸与人和牛血清白蛋白的色氨酸与人和牛血清白蛋白的结合要比结合要比D-色氨酸大色氨酸大
28、100倍。倍。NHCO2HNH2本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1酸性糖蛋白结合酸性糖蛋白结合 1酸性糖蛋白酸性糖蛋白的血清含量只有白蛋白的的血清含量只有白蛋白的3，作用较小。但在疾病状态，其含量显著增加，作用较小。但在疾病状态，其含量显著增加，这对与之显著性结合的药物具有重要意义。这对与之显著性结合的药物具有重要意义。与与 1酸性糖蛋白结合的药物种类较多，并能酸性糖蛋白结合的药物种类较多，并能呈现立体选择性。呈现立体选择性。有些药物可同时与血清白蛋白和有些药物可同时与血清白蛋白和 1酸性糖蛋酸性糖蛋白发生程度不同的结合。白发生程
29、度不同的结合。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。S-普萘洛尔（普萘洛尔（S-Propranolol）(S)-普萘洛尔是呈现药理活性的有效对映体普萘洛尔是呈现药理活性的有效对映体 1酸性糖蛋白对酸性糖蛋白对(R)-普萘洛尔的结合普萘洛尔的结合(S)-异构体异构体 1酸性糖蛋白是主要与普萘洛尔结合的血浆蛋白酸性糖蛋白是主要与普萘洛尔结合的血浆蛋白 中国人与高加索人血浆中国人与高加索人血浆 1酸性糖蛋白水平低于世酸性糖蛋白水平低于世界其他民族，这些人群对普萘洛尔的敏感性较高界其他民族，这些人群对普萘洛尔的敏感性较高ONHOHCH3CH3本
30、文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。血浆蛋白的结合作用血浆蛋白的结合作用 血浆结合也会影响药物的代谢转化。只有游血浆结合也会影响药物的代谢转化。只有游离型药物能够进入细胞内被药物代谢酶生物离型药物能够进入细胞内被药物代谢酶生物转化，那些被血浆蛋白结合强的对映体，被转化，那些被血浆蛋白结合强的对映体，被代谢清除的速率和概率较低。代谢清除的速率和概率较低。血浆结合还会影响肾脏清除作用。肾小球的血浆结合还会影响肾脏清除作用。肾小球的滤过作用与血浆中游离型药物或代谢产物的滤过作用与血浆中游离型药物或代谢产物的浓度成正比。对映体与血浆蛋白的结合程
31、度浓度成正比。对映体与血浆蛋白的结合程度不同，则二者被肾小球滤过的速率和总量有不同，则二者被肾小球滤过的速率和总量有差别，因而产生的肾清除有立体选择性。差别，因而产生的肾清除有立体选择性。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。组织结合作用组织结合作用 手性药物与组织结合的立体选择性在一定程度上手性药物与组织结合的立体选择性在一定程度上是由于血浆蛋白结合的立体选择性所致。例如是由于血浆蛋白结合的立体选择性所致。例如S-布洛芬（优映体）分布在关节滑液的浓度高于布洛芬（优映体）分布在关节滑液的浓度高于R型型对映体，是因为在血浆内游离的对映体，
32、是因为在血浆内游离的S-布洛芬浓度较布洛芬浓度较高。反之，脂肪细胞却优先摄取高。反之，脂肪细胞却优先摄取R-布洛芬。布洛芬。(S)OHOCH3H本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。组织结合作用组织结合作用 特定组织对某种对映体具有选择性结合作用。例如特定组织对某种对映体具有选择性结合作用。例如S-亚叶酸（亚叶酸（Folinic acid）向癌细胞中的浓集程度高）向癌细胞中的浓集程度高于非天然的于非天然的R-亚叶酸。亚叶酸。NNHNHNOH2NNHNHOOOHHOOHCHO本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有
33、不当之处，请联系网站或本人删除。3.3 手性药物的代谢作用手性药物的代谢作用 体内代谢过程有两个功能：一是帮助生成新体内代谢过程有两个功能：一是帮助生成新的细胞构造物质，二是产生化学分子以有助的细胞构造物质，二是产生化学分子以有助于其功能发挥和降解与消除体内废物与毒性于其功能发挥和降解与消除体内废物与毒性物质。物质。细胞色素细胞色素P450（CYP）是体内主要的药物）是体内主要的药物代谢酶，具有广泛的底物。代谢酶，具有广泛的底物。药物代谢酶对药物的生物转化在药物代谢酶对药物的生物转化在I相和相和II相相反应均表现出立体选择性作用，这种选择性反应均表现出立体选择性作用，这种选择性包含有对底物（原
34、药物）和产物（代谢物）包含有对底物（原药物）和产物（代谢物）的手性要求，手性中心的转化，和对映体之的手性要求，手性中心的转化，和对映体之间的相互作用等。间的相互作用等。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。手性代谢的类型手性代谢的类型1.两个对映体与代谢酶形成非对映体复两个对映体与代谢酶形成非对映体复合物，具有不同的代谢速率，称为合物，具有不同的代谢速率，称为底底物立体选择性物立体选择性。2.非手性分子代谢生成一个新的手性中非手性分子代谢生成一个新的手性中心，并以不同速率形成对映体，称为心，并以不同速率形成对映体，称为产物立体选择性产物
35、立体选择性。3.手性分子以不同速率代谢生成第二个手性分子以不同速率代谢生成第二个手性中心，形成非对映体，称为手性中心，形成非对映体，称为底物底物-产物立体选择性产物立体选择性。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。底物的立体选择性底物的立体选择性1)手性药物的两个对映体分子的原子或基团在空手性药物的两个对映体分子的原子或基团在空间的不同取向，导致酶的活性中心易于识别、间的不同取向，导致酶的活性中心易于识别、匹配和结合某一个异构体，此立体选择性使该匹配和结合某一个异构体，此立体选择性使该异构体的代谢反应速率高，呈优势代谢，与其异构体的代谢
36、反应速率高，呈优势代谢，与其对映体的差异一般为对映体的差异一般为25倍。倍。2)若手性中心距离催化反应位点较远，则代谢转若手性中心距离催化反应位点较远，则代谢转化的选择性较低。化的选择性较低。3)手性药物的代谢位点若未发生在手性中心上，手性药物的代谢位点若未发生在手性中心上，则原有手性中心仍保持不变。则原有手性中心仍保持不变。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。底物的立体选择性底物的立体选择性HNCH3CH3NHCH3ONH2CH3(R)CH3NHCH3OHNCH3(S)CH3NHCH3Oamidase+HO+RS-Prilocain
37、e丙丙胺胺卡卡因因+H3CON+(CH3)3OCH3RS-Methacholine醋醋甲甲胆胆碱碱acetylcholinesteraseH3CO(R)N+(CH3)3OCH3H3CHO(S)N+(CH3)3OCH3OH+本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。底物的立体选择性底物的立体选择性4)在在代谢过程中往往有多个酶系参与同一药物的代谢过程中往往有多个酶系参与同一药物的生物转化，催化不同的反应，导致立体选择性生物转化，催化不同的反应，导致立体选择性的程度不同。例如的程度不同。例如Propranolol萘环萘环4羟化羟化R-(+)-优
38、先优先侧链的氧化脱侧链的氧化脱胺胺R-(+)-优先优先ONHOHCH3CH3*直接葡萄糖醛直接葡萄糖醛酸化酸化S-(-)-优先优先本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。底物的立体选择性底物的立体选择性5)对映体的代谢可能有不同方式，例如抗癫痫药对映体的代谢可能有不同方式，例如抗癫痫药美芬妥因（美芬妥因（Mephenytoin）的）的R和和S构型生成不构型生成不同的立体选择性代谢产物，这是由细胞色素同的立体选择性代谢产物，这是由细胞色素P450的多态性所致。的多态性所致。HNNOCH3OC2H5S-异异构构体体R-异异构构体体HNNOCH
39、3OHNNHOOC2H5C2H5HO本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗凝血药华法林（抗凝血药华法林（Warfarin）S-异异构构体体R-异异构构体体OOOHCH3OOOOHCH3OHOOOHCH3OHHOHOOOOHCH3HHOH+本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。产物的立体选择性产物的立体选择性 非手性药物的体内代谢可发生立体特异性转化，产非手性药物的体内代谢可发生立体特异性转化，产生手性代谢物。例如氟哌啶醇的酮基被还原成仲醇，生手性代谢物。例如氟哌啶醇的酮基被还原
40、成仲醇，为为S构型，该酮基为构型，该酮基为前手性中心前手性中心。NOHClOFNOHClFHHO酮酮还还原原酶酶本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。产物的立体选择性产物的立体选择性NNClONNClOHOHoxidaseCH3DiazepamCH3S-(-)-N-MethyloxazepamHOHONH2Dopaminedopamine hydroxylaseHOHO(R)NH2OHR-(-)-Norepinephrine当代谢产物具有活性时，产物立体选择性就具有重当代谢产物具有活性时，产物立体选择性就具有重要意义。要意义。本文档所提
41、供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。底物和产物对映体选择性底物和产物对映体选择性HOHONH2RS-Methyldopaminedopamine hydroxylaseHOHO(R)(S)NH2OH1R2S-(-)-MethylnorepinephrineCH3CH3HOHO(R)NH2CH3+2R-(-)-Methyldopamine本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。手性中心在体内的翻转手性中心在体内的翻转 光学活性物质被代谢成它的对映体的现象，光学活性物质被代谢成它的对映体的现象
42、，称作手性翻转（称作手性翻转（chiral inversion）。）。手性翻转可使药物活性发生较大变化。手性翻转可使药物活性发生较大变化。代谢过程主要通过两种机制引起外消旋化，代谢过程主要通过两种机制引起外消旋化，通常与差向立体异构有关。一是存在能可逆通常与差向立体异构有关。一是存在能可逆结合的基团，引起结合中间体的差向立体异结合的基团，引起结合中间体的差向立体异构化；二是两种代谢途径具有相反的反应结构化；二是两种代谢途径具有相反的反应结果，如氧化与还原，引起差向立体异构化。果，如氧化与还原，引起差向立体异构化。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网
43、站或本人删除。2-芳基丙酸类非甾体抗炎药芳基丙酸类非甾体抗炎药 S和和R型异构体对环氧合酶的体外抑制活性差别很型异构体对环氧合酶的体外抑制活性差别很大，大，S型活性强于型活性强于R型型10800倍。但在体内的活性倍。但在体内的活性差异却很小。例如差异却很小。例如S-布洛芬体外抑制环氧合酶作布洛芬体外抑制环氧合酶作用强于用强于R型型160倍，但在体内只相差倍，但在体内只相差1.4倍。倍。在体内发生了单向的手性代谢转化，由低活性的在体内发生了单向的手性代谢转化，由低活性的R构型转变成构型转变成S构型。这就是为什么大多数构型。这就是为什么大多数2-芳基丙芳基丙酸类抗炎药均使用消旋物的原因。酸类抗炎药
44、均使用消旋物的原因。但由于个体差异等原因，不易控制有效剂量。特但由于个体差异等原因，不易控制有效剂量。特别当肾功能减弱时，优映体积蓄，通过抑制肾环别当肾功能减弱时，优映体积蓄，通过抑制肾环氧合酶，可加剧肾局部缺血，发生毒副反应。现氧合酶，可加剧肾局部缺血，发生毒副反应。现已有已有S-(+)-Ibuprofen上市。上市。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。R-布洛芬的手性翻转布洛芬的手性翻转 R-(-)-异构体与辅酶异构体与辅酶A反应，经辅酶反应，经辅酶A合成酶合成酶催化生成酰化辅酶催化生成酰化辅酶A硫酯，再经辅酶硫酯，再经辅酶A消旋
45、消旋酶催化发生消旋化，生成烯醇化中间体，然酶催化发生消旋化，生成烯醇化中间体，然后被辅酶后被辅酶A水解酶水解，生成水解酶水解，生成R-(-)-和和S-(+)-型各半的代谢产物。型各半的代谢产物。S-(+)-异构体不能生成酰化辅酶异构体不能生成酰化辅酶A硫酯，因硫酯，因此手性翻转只限于由此手性翻转只限于由R型转变成型转变成S型的单向型的单向代谢转化。代谢转化。非活性的非活性的R-(-)-布洛芬作为活性的布洛芬作为活性的S-(+)-布洛布洛芬的前药发挥作用。芬的前药发挥作用。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。CoA,ATP,Mg2+合合
46、成成酶酶水水解解酶酶消消旋旋酶酶CH3H3CCOOHHCH3CH3H3CHCH3SOCoACH3H3CSOHCoACH3水水解解酶酶CH3H3CCOOHHCH3CH3H3CCOOHH3CH+(R)(S)(R)(R)本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。相反代谢途径的转化相反代谢途径的转化由醇脱氢酶催化的醇由醇脱氢酶催化的醇-酮转化：酮转化：其他氧化还原转化：其他氧化还原转化：手手性性仲仲醇醇酮酮氧氧化化还还原原手手性性仲仲醇醇底底物物立立体体选选择择性性产产物物立立体体选选择择性性手手性性亚亚砜砜化化合合物物叔叔胺胺N N-氧氧化化物物
47、非非手手性性硫硫化化物物胺胺还还原原氧氧化化手手性性亚亚砜砜化化合合物物叔叔胺胺N N-氧氧化化物物本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。对映体对映体相互作用对映体对映体相互作用 手性药物的一对对映体若被同一个酶代谢转化，手性药物的一对对映体若被同一个酶代谢转化，则分别用两个异构体与用消旋体发生的代谢状况则分别用两个异构体与用消旋体发生的代谢状况是不同的，导致药理作用差别。是不同的，导致药理作用差别。两个异构体竞争酶的活性中心，结合程度的不同造成速两个异构体竞争酶的活性中心，结合程度的不同造成速率不同，当给以消旋体时，会发生竞争性抑制作
48、用。率不同，当给以消旋体时，会发生竞争性抑制作用。两个异构体只有一个是竞争性抑制剂，当给以消旋体时，两个异构体只有一个是竞争性抑制剂，当给以消旋体时，只有一个对映体的代谢作用受影响。只有一个对映体的代谢作用受影响。一个对映体是酶的底物，另一个是该酶的抑制剂，后者一个对映体是酶的底物，另一个是该酶的抑制剂，后者抑制了前者的代谢转化。抑制了前者的代谢转化。这种现象会导致因服用消旋体造成与服用单个对这种现象会导致因服用消旋体造成与服用单个对映体的药代和药效性质的差异。映体的药代和药效性质的差异。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Ic类抗心
49、率失常药普罗帕酮（类抗心率失常药普罗帕酮（Propafenone）R和和S型异构体阻断钠通道的强度是相同的，但只型异构体阻断钠通道的强度是相同的，但只有有S型有中等强度的阻断型有中等强度的阻断 肾上腺受体的活性。肾上腺受体的活性。当口服一定剂量的当口服一定剂量的S-普罗帕酮时，因达不到有效普罗帕酮时，因达不到有效浓度，不能产生浓度，不能产生 阻断作用。但使用消旋普罗帕酮阻断作用。但使用消旋普罗帕酮时，却可出现该药理作用。时，却可出现该药理作用。肝微粒体酶肝微粒体酶P4502D6催化催化S-普罗帕普罗帕 酮羟基化代谢反应。酮羟基化代谢反应。R-普罗帕酮是普罗帕酮是 该酶的竞争性抑制剂。给以消旋体
50、该酶的竞争性抑制剂。给以消旋体 后后S型的代谢清除过程明显减慢，型的代谢清除过程明显减慢，血药浓度提高，大约是给单一血药浓度提高，大约是给单一S-普普 罗帕酮的罗帕酮的2倍。倍。OONHC3H7OH本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。对氯苯丙胺（对氯苯丙胺（p-Chloroamphetamine）S-(+)-体的中枢兴奋作用强于体的中枢兴奋作用强于R-(-)-体体 S-(+)-体对体对R-(-)-体的代谢有体的代谢有9倍的抑制作用，倍的抑制作用，而而R-(-)-体对体对S-(+)-体的代谢只有体的代谢只有2倍的抑制倍的抑制作用作用 服
