1、基于核医学影像的基于核医学影像的药代动力学分析药代动力学分析1.核医学影像药代动力学简介2.房室模型原理介绍3.其她药代动力学模型4.经典案例分析1.核医学影像药代动力学简介2.房室模型原理介绍3.其她药代动力学模型4.经典案例分析医学影像模式(Medical Image Modality)X-RayCTMRB-Mode UltrasoundDoppler UltrasoundPET 药代动力学(Pharmacokinetics)是研究药物在动物体内的含量随时间变化规律的科学,是药理学的一种。研究药物在机体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程。应用在药物治疗、临床药理、分子药理、生物化学、生物药剂
2、、分析化学、药剂、药理及毒理等多种科学领域中。药物动力学对指导新药设计,优化给药方案,改进剂型,提供高效、速效(或缓释)、低毒(或低副作用)的药物制剂,差不多发挥了重大作用。传统药代动力学的测量方法 血液:能够反映药物即刻的变化与药物的疗效、不良反应紧密相关。尿液:反映药物经过肾脏排泄的量 粪便:反映药物经过肠道排泄的量 其它:组织分布的浓度与量 定量化的核医学影像为我们提供了研究药代动力学的无创方法 可在图像中测量每个器官中的药物浓度随时间变化曲线(time activity curve,TAC)15 s25 s45 s1.5 min6 min15 min30 min60 min18FFDG
3、在体内分布的动态PET序列影像Yunfeng C.et.al,IJIG,2011.基于核医学影像的药代动力学分析流程注射示踪药物注射示踪药物动态动态PET成像成像影像数据影像数据分析分析感兴趣区感兴趣区域划分域划分血液时间活动曲线血液时间活动曲线(BTAC)&组织时间活度曲线组织时间活度曲线(TTAC)房室模型房室模型药代动力学参数药代动力学参数曲线曲线拟合拟合参数参数计算计算 核医学影像药代动力学应用 神经影像分析 心脏影像分析 新药试制 小动物影像分析 肿瘤的评估与治疗 分子影像、生物信息学1.核医学影像药代动力学简介2.房室模型原理介绍3.其她药代动力学模型4.经典案例分析 什么是房室模
4、型注:dC(t)/dt 表示浓度随时间的变化速度K1:药物由血浆流入组织的速率系数k2:药物由组织流入血浆的速率系数血浆中药血浆中药物浓度物浓度组织中药组织中药物浓度物浓度这些比率代表了药物与组织结合与分离的能力,是我们要求解的动力学参数。通过测得C0(t)与C1(t)来求解K1与k2,这是典型的求解微分方程组 基础的四房室模型(1个血浆房室+3个组织房室)3-tissue partment model(3TCM)Tissue=Free tracer+Specifically bounded tracer+non-specifically bounded tracer Free:游离在组织中的
5、没有跟受体结合的示踪剂 No-specific:尽管与组织结合了,然而没有跟目标受体结合的示踪剂 Bound:与目标受体结合的示踪剂 简化的三房室模型(1个血浆房室+2个组织房室)2-tissue partment model(2TCM)Free与non-specific binding被合并成一个房室 合并的前提是free与non-specific binding之间的交换速率足够快,二者如同一体 房室C1也被叫做non-displaceable partment(没有被置换药物的房室)简化的二房室模型(1个血浆房室+1个组织房室)1-tissue partment model(1TCM)D
6、isplaceable binding与non-displaceable binding被合并成一个房室 合并的前提是二者之间的交换速率足够快,如同一体 房室模型中各参数的生理含义 K1 k2 k3,k4,k5,k6 VT(Distribution volume,DV)VND(Non-Displaceable Uptake Volume)BPND(Binding Potential)药物从血浆流入组织的能力药物从组织流回血浆的能力药物在不同房室之间流入流出的能力药物流动达到平衡后,组织与血浆中药物浓度的比值关于1TCM,VT=K1/k2;关于2TCM,VT=K1/k2(1+k3/k4)。针对2
7、TCM而言VND=K1/k2,表示药物达到平衡后组织中未与受体结合的药物与血浆中药物浓度比值 BPND=k3/k4,表示药物达到平衡后,组织中 与受体结合的药物 与 未与受体结合的药物 的浓度比值 如何利用动态核医学影像来求解房室模型 要求解K1,k2,k3,k4,需要先测得CP(t),C1(t),C2(t),即每个房室的时间活度曲线 CP(t)能够通过采动脉血的方式(临床上比较难实现,常用于科研)C1(t),C2(t)咋测？C1(t),C2(t)用动态PET影像测。以2TCM为例 如何利用动态核医学影像来求解房室模型血液的分离与测量 先在分离机中分离出血浆 通过过滤或HPLC方法进一步得出血
8、浆中未被代谢的药物比例 从血浆中未被代谢的药物比例中,进一步测量没有与血浆蛋白结合的药物比例,通常比较难测,默认假设这个比例是1 血浆中没有被代谢掉且没有与血浆蛋白结合的药物浓度才是CP(t)如何利用动态核医学影像来求解房室模型胰腺 用户在动态PET图像中勾勒各个器官的感兴趣区域(ROI,关于三维区域也叫VOI)软件会计算每个ROI中像素值随时间变化的曲线,转化为器官中药物浓度随时间变化的曲线CT(t)CT(t)=C1(t)+C2(t),因此在图像中没法分不测出C1(t)与C2(t),只能测出二者之与 有了二者之与,再通过数学的方法,求解K1,k2,k3,k4基于动态图像组织时间活度曲线的提取
9、肝脏脾脏 如何利用动态核医学影像来求解房室模型具体计算过程MEMMEBECkCkCdtdCkCkkCkCdtd434321)()()()()()()()(212112314214121tCeekktCtCekekktCBttMBttE线性时不变系统线性时不变系统初始条件初始条件:CE(0)=0,CM(0)=0拉普拉斯变换法求解方程拉普拉斯变换法求解方程2/)4)(42243243221kkkkkkkk，：卷积运算：卷积运算)()()()()(21432143121tCftCekkekkktCBBttT1.核医学影像药代动力学简介2.房室模型原理介绍3.其她药代动力学模型4.经典案例分析1.图模
10、型(Graphical Model,Graphical Plot)2.像素级药代动力学参数图(Pixel-wise kinetic modeling)图模型(Graphical Model,Graphical Plot)通过直线拟合的方式来求解动力学参数,计算过程中会画出一幅直线图(graph),因此得名Graphical model,也叫Graphical plot。Graphical plot可分为Logan plot与Patlak plot两种模型。假如药物与受体是不可逆的结合(irreversible binding),则用Patlak plot。假如药物与受体是可逆的结合(rever
11、sible binding),则用Logan plot。图模型 之 Patlak Plot Patlak plot用于irreversible binding 因为是不可逆的结合,因此组织中的药物浓度与血浆中药物浓度的累积量(即对时间的积分)成正比 测得CP(t)与CT(t)后,K与V可通过直线拟合算法求出 K反映药物被组织代谢的速率(metabolic flux),V反映了分布容积(distribution volume)图模型 之 Logan Plot Logan plot用于reversible binding 因为是可逆的结合,因此组织中的药物浓度的时间积分与血浆中药物浓度的时间积分成
12、正比 测得CP(t)与CT(t)后,K与b可通过直线拟合算法求出 K近似等于分布容积VT 像素级药代动力学模型 之前的动力学参数都是以组织为单位的 能否针对每一个像素计算动力学参数,从而形成一幅“参数图”？答案yes 有助于在更高的空间分辨率上了解动力学参数分布 每个像素就是一个ROI 便于与标准参数模板进行对比PMOD软件得到的全脑像素级Vt参数图 像素级药代动力学模型 计算每个像素的多种药代动力学参数 比较两幅动力学参数图像1.核医学影像药代动力学简介2.房室模型原理介绍3.其她药代动力学模型4.经典案例分析 脑部影像分析 对患有多系统萎缩的老人与健康的老人分不进行123I-SPECT显像
13、 比较仿射几何法与弹性模型法这两种方法在核磁共振的脑部配准的应用 同时研究了两种方法对胆碱能神经递质分布定量分析的影响。图像分析过程中进行了图像配准、图谱配准,各脑区活度曲线的测量,计算Refence Tissue Model,使用PXMOD模块,求得每个像素的BPND参数 脑部影像分析 脑部MRI图像的自动三维分割 脑部标准图谱的配准 MR中ROI到PET图像中的映射 每个脑区的活度测量 阿尔兹海默病影像分析 比较了三种动态PET数据分析技术,即PMOD的PALZ模块、AD相关低代谢收敛指数(HCI)与meta分析感兴趣区平均代谢法(metaROI)在鉴不中度或轻度阿尔茨海默病患者与轻度认知
14、障碍患者应用中的能力。三种分析技术的敏感度与准确性的鉴不能力相当 PMOD阿尔茨海默病分析工具没有附加需求,自动化程度高,支持更多的图像数据格式。PMOD不仅能够实现全自动的PALZ指数计算,而且还有批处理模式,一次性自动处理大量的数据。阿尔兹海默病影像分析 病人图像与正常人的自动配准与对比 给出每个脑区的异常分数 药物机理研究 Nature子刊文章 关于氯胺酮的抗抑郁症作用机制研究 计罢了的多种药代动力学参数,包括Binding Potential,Logan Plot,k2等 生成了像素级的Binding potential参数图 生物分布与放射剂量研究 关于新型转位蛋白显像剂F18-PB
15、R06辐射剂量吸收的研究,以及评估F18-PBR06在体内是否脱氟。骨骼内放射剂量忽略不计,胆囊壁辐射剂量最高,成为注射剂量的限制器官,一年内多次注射扫描仍可接受 进行了器官区域划分与Residence Time的计算 心脏影像分析 通过SPECT对111InDTPA-cNGR与99mTc-sestamibi进行双示踪剂显像,观察血管再生区域的CD13显像,用以评估治疗缺血性心脏病的药物疗效。受试为小鼠。111InDTPA-cNGR是作者开发的与CD13结合的药物;CD13在再生血管组织处有较强的表达。传统示踪剂99mTc-sestamibi被用来确定灌注缺损的区域,与111InDTPA-cNGR的现象区域吻合特别好。用软件算法实现了17个心脏区域的划分,以及每个区域的平均SUV测量 小动物影像分析 SPECT成像检测18-kDa translocator protein(TSPO)对GL26小鼠神经胶质瘤的显像 检测结果:TSPO对肿瘤有显著的特异性结合,SUV比镜像区域高3、26倍 用软件算法实现了个体图像与小鼠脑部标准模板的配准,完成脑部区域划分、肿瘤区域的分割与左右脑镜像。感谢您的聆听！感谢您的聆听！
