1、癌基因与抑癌基因癌基因与抑癌基因nOncogeneandtumorsupprOncogeneandtumorsuppressorgeneessorgenennn10/13/20221癌基因癌基因 oncogenen概念：是细胞内控制细胞生长的基因，具概念：是细胞内控制细胞生长的基因，具有潜在的诱导细胞恶性转化的特性。癌基有潜在的诱导细胞恶性转化的特性。癌基因异常表达时，其产物可使细胞无限制分因异常表达时，其产物可使细胞无限制分裂裂n癌基因包括病毒癌基因癌基因包括病毒癌基因(v-onc)和细胞癌和细胞癌基因基因(c-onc)10/13/20222病毒癌基因病毒癌基因 virus oncogene
2、n最初是在最初是在Rous肉瘤病毒（为一种逆转录肉瘤病毒（为一种逆转录病毒）中发现的。该序列在病毒基因组中病毒）中发现的。该序列在病毒基因组中不编码病毒的结构成分，对病毒的复制也不编码病毒的结构成分，对病毒的复制也无作用。无作用。n受到外界刺激如辐射，化学致癌剂的影响受到外界刺激如辐射，化学致癌剂的影响时，就会产生转化作用时，就会产生转化作用n病毒核酸片段即病毒携带的转化基因称为病毒核酸片段即病毒携带的转化基因称为癌基因癌基因10/13/20223细胞癌基因和原癌基因细胞癌基因和原癌基因 n与病毒癌基因具有同源性而存在于正常细与病毒癌基因具有同源性而存在于正常细胞中的核酸片段称为原癌基因（胞中
3、的核酸片段称为原癌基因（cell oncogene）。原癌基因的产物具有促进）。原癌基因的产物具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育的功能。正常细胞生长、增殖、分化和发育的功能。n将正常细胞内未被激活的癌基因称为原癌将正常细胞内未被激活的癌基因称为原癌基因（基因（proto-oncogene）10/13/20224 病毒癌基因病毒癌基因 与细胞癌基因的比较与细胞癌基因的比较n病毒癌基因在两端通常有序列的丢失病毒癌基因在两端通常有序列的丢失n病毒癌基因无内含子，细胞癌基因通常有病毒癌基因无内含子，细胞癌基因通常有内含子或插入序列内含子或插入序列n病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失病毒癌基因常会
4、出现碱基取代或碱基缺失n二者的同源序列有一定程度的差异二者的同源序列有一定程度的差异10/13/20225癌基因家族癌基因家族 oncogene familyn1 src癌基因家族：包括癌基因家族：包括abl,fes,fgr,fps,fym,kck,lck,lyn,ros,src,tkl,yes等。等。nsrc癌基因家族的特征：蛋白质产物多具癌基因家族的特征：蛋白质产物多具有蛋白酪氨酸激酶活性，与细胞膜结合，有蛋白酪氨酸激酶活性，与细胞膜结合，氨基酸序列有同源性氨基酸序列有同源性10/13/202262 ras 癌基因家族癌基因家族n包括包括H-ras,k-ras,N-rasn基因产物多为信息
5、分子，核苷酸同源性不基因产物多为信息分子，核苷酸同源性不高，但分子量相同，均为高，但分子量相同，均为 P21n另有：另有：myc 癌基因家族（产物为癌基因家族（产物为DNA结结合蛋白类），合蛋白类），sis癌基因家族，癌基因家族，erb癌基因癌基因家族，家族，myb癌基因家族（产物为转录调节癌基因家族（产物为转录调节因子）因子）10/13/20227 抑癌基因抑癌基因 tumor suppressor genen又称抗癌基因（又称抗癌基因（anti-oncogene），是指存在于），是指存在于正常细胞内的一大类可抑制细胞生长并具有潜在正常细胞内的一大类可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因。当
6、该类基因发生突变其功能减抑癌作用的基因。当该类基因发生突变其功能减弱时可引起细胞恶性转化导致肿瘤的发生弱时可引起细胞恶性转化导致肿瘤的发生n抑癌基因表达产物：主要包括跨膜受体，胞质调抑癌基因表达产物：主要包括跨膜受体，胞质调节因子，结构蛋白，转录因子，转录调节因子，节因子，结构蛋白，转录因子，转录调节因子，细胞周期因子，细胞周期因子，DNA损伤修复因子等损伤修复因子等10/13/20228癌基因表达产物在细胞增殖信癌基因表达产物在细胞增殖信号转导中的作用号转导中的作用n癌基因编码产物对细胞增殖有调控作用，癌基因编码产物对细胞增殖有调控作用，其编码的产物主要是生长因子、信号转导其编码的产物主要是
7、生长因子、信号转导有关的蛋白，各种反式作用因子等。可分有关的蛋白，各种反式作用因子等。可分为以下几类：为以下几类：n1 生长因子类：如生长因子类：如 int-2编码成纤维细胞编码成纤维细胞生长因子（生长因子（TGF）；）；sis编码编码PDGF类似物；类似物；c-sis产物与产物与PDGF同源性达同源性达87%。10/13/20229GF及其类似物及其类似物n与与PDGF受体结合，影响细胞的生长、分受体结合，影响细胞的生长、分裂、分化。当此类原癌基因异常表达时，裂、分化。当此类原癌基因异常表达时，产生许多与生长因子相似的产物，使信号产生许多与生长因子相似的产物，使信号转导系统失调，导致细胞增生
8、和无限生长转导系统失调，导致细胞增生和无限生长和出现永生化和出现永生化10/13/2022102 受体类受体类n许多膜受体都是癌基因编码产物许多膜受体都是癌基因编码产物n跨膜生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶：如跨膜生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶：如erb-B（表皮细胞生长因子受体）；（表皮细胞生长因子受体）；fms（巨噬细胞集落刺激因子受体）等（巨噬细胞集落刺激因子受体）等n可溶性蛋白酪氨酸激酶受体如可溶性蛋白酪氨酸激酶受体如 met，trkn非蛋白激酶受体如非蛋白激酶受体如 erb-A（甲状腺激素（甲状腺激素受体）；受体）；mas（血管紧张素受体）（血管紧张素受体）10/13/202211n低分子
9、量蛋白低分子量蛋白n如如H-ras，k-ras等，表达产物是低分子量蛋等，表达产物是低分子量蛋白，参与细胞增殖信号的转导白，参与细胞增殖信号的转导n 胞内蛋白激酶胞内蛋白激酶n与膜蛋白结合的蛋白酪氨酸激酶：如与膜蛋白结合的蛋白酪氨酸激酶：如abl及及src族（使底物酶蛋白酪氨酸残基磷酸化后以活性族（使底物酶蛋白酪氨酸残基磷酸化后以活性形式结合于膜内侧，这一变化同细胞的无限生形式结合于膜内侧，这一变化同细胞的无限生长有关）长有关）n胞浆丝氨酸苏氨酸蛋白激酶：如胞浆丝氨酸苏氨酸蛋白激酶：如cot，mos，等，等10/13/202212n5 胞浆调节蛋白：胞浆调节蛋白：如如crkn6 核内转录因子：
10、核内转录因子：如如c-myc，l-myc等。编码产物为反式作用因子，们于等。编码产物为反式作用因子，们于核内，可与某些特定的核内，可与某些特定的DNA结合，影响复结合，影响复制、转录，从而影响细胞的生长、分化、制、转录，从而影响细胞的生长、分化、和增殖和增殖10/13/202213癌基因与抑癌基因在细胞周期癌基因与抑癌基因在细胞周期调控中的作用调控中的作用n作用特征：作用特征：n数量多数量多 上百种癌基因和几十种抑癌基因上百种癌基因和几十种抑癌基因n本身不能直接引起肿瘤本身不能直接引起肿瘤n与细胞的增殖调控有关与细胞的增殖调控有关n突变或过度表达，可使细胞生长失控，间突变或过度表达，可使细胞生
11、长失控，间接引起肿瘤接引起肿瘤10/13/202214癌基因与抑癌基因与肿瘤发生癌基因与抑癌基因与肿瘤发生nRelationship between oncogene and tumor suppressor gene10/13/202215一癌基因恶性激活的机制一癌基因恶性激活的机制n（一）（一）原癌基因点突变：原癌基因点突变：如正常细胞如正常细胞H-ras与肿瘤细胞的与肿瘤细胞的H-ras基因仅有一个碱基基因仅有一个碱基不同（不同（GCCGTC，甘，甘缬），导致功能缬），导致功能改变改变n（二）原癌基因获得外源启动子（二）原癌基因获得外源启动子：往往往往由于逆录病毒的强启动子插入原癌基因的
12、由于逆录病毒的强启动子插入原癌基因的上游所致上游所致 如如ALV引起的淋巴瘤细胞中，引起的淋巴瘤细胞中，c-myc的表达增加上百倍的表达增加上百倍10/13/202216一一 癌基因恶性激活的机制癌基因恶性激活的机制2n（三）原癌基因甲基化程度降低而激活：（三）原癌基因甲基化程度降低而激活：DNA分子甲基化有稳定双螺旋结构，阻抑分子甲基化有稳定双螺旋结构，阻抑转录的作用。如结肠腺癌和小细胞肺癌中，转录的作用。如结肠腺癌和小细胞肺癌中，c-ras基因比邻近正常组织中的明显降低，基因比邻近正常组织中的明显降低，导致原癌基因激活导致原癌基因激活n（四）原癌基因的拷贝数增加：如（四）原癌基因的拷贝数增
13、加：如HL60细胞株中细胞株中c-myc有大量扩增有大量扩增10/13/202217一癌基因恶性激活的机制一癌基因恶性激活的机制3n（五）基因易位或重排使原癌基因激活：（五）基因易位或重排使原癌基因激活：如慢性粒细胞白血病的如慢性粒细胞白血病的Philadelphia染色染色体为体为 t（9；22），使），使c-abl从从9号染色体号染色体易位到易位到22号染色体上的号染色体上的bcr基因旁，组成基因旁，组成融合基因，表达融合基因，表达bcr-abl融合蛋白，该产融合蛋白，该产物有较高的蛋白酪氨酸激酶活性物有较高的蛋白酪氨酸激酶活性10/13/202218二癌基因激活与肿瘤的发生二癌基因激活与
14、肿瘤的发生n（一）肿瘤发生学说：（一）肿瘤发生学说：n多阶段假说多阶段假说 正常细胞中含有多种原癌基因，正常细胞中含有多种原癌基因，当受到某些理化因素，生物因素等致癌因子当受到某些理化因素，生物因素等致癌因子作用后，经过启动阶段（作用后，经过启动阶段（initiating stage）、）、促癌阶段（促癌阶段（promoting stage）、演进阶段）、演进阶段（progressing stage）最终转变成癌细胞）最终转变成癌细胞10/13/202219二癌基因激活与肿瘤的发生二癌基因激活与肿瘤的发生2n1 Initiating Stage：细胞受癌性启动细胞受癌性启动因子作用，因子作用，
15、DNA发生改变，成为癌前细胞，发生改变，成为癌前细胞，但表型正常。但表型正常。n各种干细胞及处于分裂增殖中的细胞对启各种干细胞及处于分裂增殖中的细胞对启动因子更敏感动因子更敏感n2 Promoting Stage：在启动因子和促在启动因子和促癌因子的协同作用下，细胞出现恶性。癌因子的协同作用下，细胞出现恶性。n启动因子与促癌因子比较启动因子与促癌因子比较 参见参见P23510/13/202220二癌基因激活与肿瘤的发生二癌基因激活与肿瘤的发生3n启动因子：低剂量，一次接触，本身有致启动因子：低剂量，一次接触，本身有致癌性癌性n促癌因子：需启动因子作用的基础，本身促癌因子：需启动因子作用的基础，
16、本身无致癌性，多次反复作用无致癌性，多次反复作用nProgressing Stage：为细胞恶变的巩固：为细胞恶变的巩固阶段。已经发生恶变的细胞中的少数细胞阶段。已经发生恶变的细胞中的少数细胞自主分裂增殖，形成新的小病灶，成为进自主分裂增殖，形成新的小病灶，成为进一步浸润、转移的基础一步浸润、转移的基础10/13/202221（二）癌基因激活与肿瘤发生（二）癌基因激活与肿瘤发生n1 ras基因变异与肿瘤发生：基因变异与肿瘤发生：P21与与GTP持续结合，促进细胞生长作用持续结合，促进细胞生长作用n2 myc基因变异与肿瘤发生：基因变异与肿瘤发生：t（8；14）使使myc基因与免疫球蛋白重链基因
17、融合而基因与免疫球蛋白重链基因融合而导致高表达导致高表达n3 neu基因变异与肿瘤发生：点突变使其基因变异与肿瘤发生：点突变使其获得转化活性，常作为治癌药物的靶点获得转化活性，常作为治癌药物的靶点10/13/202222（二）癌基因激活与肿瘤发生（二）癌基因激活与肿瘤发生2n4 bcl2基因变异与肿瘤发生：基因变异与肿瘤发生：t（14；18）使使bcl2基因高表达，导致细胞程序化死亡基因高表达，导致细胞程序化死亡失效失效n5 mdm2基因变异与肿瘤发生：高表达可基因变异与肿瘤发生：高表达可使抑癌基因如使抑癌基因如P53，RB失活，引发恶性肿失活，引发恶性肿瘤瘤10/13/202223三抑癌基因
18、失活与肿瘤发生三抑癌基因失活与肿瘤发生n1 Rb基因：功能失活基因：功能失活负调控作用丧失负调控作用丧失细胞生长失控细胞生长失控肿瘤发生肿瘤发生n调节形式：磷酸化和脱磷酸调节形式：磷酸化和脱磷酸n突变形式：主要缺失和碱基突变突变形式：主要缺失和碱基突变n2 p53基因：防止受损细胞进入细胞周期基因：防止受损细胞进入细胞周期n调节形式：调节形式：G1/G2期检测点期检测点n突变形式：点突变，缺失，移码，重排突变形式：点突变，缺失，移码，重排10/13/202224三抑癌基因失活与肿瘤发生三抑癌基因失活与肿瘤发生2n3 p16基因：基因：P16（与（与cyclin D竞争）与竞争）与Cdk4结合，
19、特异抑制结合，特异抑制Cdk4活性活性n调接形式：调节细胞周期，抑制肿瘤细胞调接形式：调节细胞周期，抑制肿瘤细胞生长生长n突变形式：缺失为主，且多为纯合缺失突变形式：缺失为主，且多为纯合缺失10/13/202225四四 肿瘤发生中的多基因协同作用肿瘤发生中的多基因协同作用n肿瘤发生的多基因协同假说：肿瘤发生的多基因协同假说：n细胞的癌变是多步骤，多重打击的复杂过程。在肿瘤发细胞的癌变是多步骤，多重打击的复杂过程。在肿瘤发生发展的各个阶段，至少需要两个或两个以上的不同的生发展的各个阶段，至少需要两个或两个以上的不同的癌相关基因异常激活或失活，才有可能引起癌变。癌相关基因异常激活或失活，才有可能引
20、起癌变。n多基因的协同规律：多基因的协同规律：n核内癌基因易与胞浆癌基因发生协同作用（前者使细胞核内癌基因易与胞浆癌基因发生协同作用（前者使细胞永生，后者改变细胞形态，降低对生长因子和贴壁的要永生，后者改变细胞形态，降低对生长因子和贴壁的要求）。如求）。如myc与与ras协同致癌协同致癌n癌基因的激活与抑癌基因的失活协同致癌癌基因的激活与抑癌基因的失活协同致癌10/13/202226结束语结束语n生命现象是复杂的，更是可贵的。在悲观主义者生命现象是复杂的，更是可贵的。在悲观主义者看来，肿瘤的发生是对生命的否定。长叹：既生看来，肿瘤的发生是对生命的否定。长叹：既生瑜，何生亮。既有生命，何必出现恶性肿瘤。在瑜，何生亮。既有生命，何必出现恶性肿瘤。在我们看来，肿瘤将与生命共存。肿瘤的出现并不我们看来，肿瘤将与生命共存。肿瘤的出现并不意味着对生命否定，相反使生命的形式更加多样，意味着对生命否定，相反使生命的形式更加多样，更加复杂。使世界添了几多悲喜，也使有幸生活更加复杂。使世界添了几多悲喜，也使有幸生活的人们深切地知道健康的可贵。的人们深切地知道健康的可贵。n 谢谢谢谢10/13/202227
