1、医学细胞生物学细胞医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的外基质和其和细胞的相互作用相互作用细胞外基质extracellular matrix,ECM：是细胞分泌到细胞外空间的 分泌蛋白和多糖 构成的 精密有序的 网状结构构成 细胞外基质的 大分子 种类繁多，大致分为三类：糖胺聚糖与蛋白聚糖；胶原和弹性蛋白；非胶原糖蛋白：纤连蛋白 和 层粘连蛋白细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用2从结构表现形式上，细胞外基质 主要由 凝胶样基质 和纤维网架 构成凝胶样基质：糖胺聚糖、蛋白聚糖纤维网架：胶原、弹性蛋白黏着作用：纤连蛋白、层粘连蛋白细胞外基质含量 因组织种类而不同，上
2、皮、肌组织、脑 等含量较少；结缔组织中 细胞外基质 含量最大细胞外基质的 组分、组装形式 由其产 生细胞决定，并与组织细胞的 特殊功能 需要 相适应；如 角膜的 透明柔软片层 细胞外基质细胞外基质 不仅支持、连接、保水、保护，对细胞行为产生全方位的影响细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用3 糖胺聚糖与蛋白聚糖糖胺聚糖 glycosaminoglycan,GAG 与 蛋白聚糖proteoglycan,PG 是一些 高分子量的 含糖化合物，构成细胞外高度亲水的凝胶，赋予组织良好的弹性和抗压性 糖胺聚糖是由重复的二糖单位构成的直链多糖糖胺聚糖是由重复的二糖单位构成的直
3、链多糖，过去称“黏多糖”二糖单位之一：氨基己糖（N-乙酰氨基葡萄糖/N-乙酰氨基半乳糖）另一个 二糖单位：糖醛酸（葡萄糖醛酸/艾杜糖醛酸）因糖残基上常有硫酸基团、羧基，故呈强负电性细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用4据糖残基的性质、连接方式、硫酸化数量和存在的部位，可分为六种：透明质酸 hyaluronic acid,HA 硫酸软骨素 chondroitin sulfate,CS 硫酸皮肤素 dermatan sulfate,DS 硫酸乙酰肝素 heparan sulfate,HS 肝素 heparin 硫酸角质素 keratan sulfate,KS细胞外基
4、质的主要组成成分透明质酸硫酸软骨素硫酸皮肤素硫酸乙酰肝素滑液、玻璃体滑液、玻璃体医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用5透明质酸 是氨基聚糖中 结构最简单的一种，其二糖单位是 N-乙酰氨基葡萄糖 和 葡萄糖醛酸500025 000个二糖重复单位排列构成，不发生硫酸化透明质酸的糖醛酸的羧基 带有大量负电荷，其相斥作用使整个分子伸展膨胀，占据很大的空间其表面有大量亲水基团，可结合大量水分子，形成凝胶；一个透明质酸分子 可以占据1000倍于自身分子的空间在有限的空间可产生 膨胀压，赋予组织良好的 弹性和抗压性透明质酸 是种重要的糖胺聚糖，在组织创伤、早期胚胎中尤为丰富，促进细胞迁移和增殖；是胚
5、胎发育早期的空间填充物，用于定形，如 心脏形成；作为关节液的重要成分，有润滑作用任务完成后，可被透明质酸酶 降解细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用6 蛋白聚糖是由糖胺聚糖和核心蛋白共价结合形成的高分子量复合物 1.蛋白聚糖的分子结构蛋白聚糖 proteoglycan,PG 是由 糖胺聚糖（透明质酸 除外）与 核心蛋白 共价形成的 高分子复合物，是含糖量极高的糖蛋白其分子量大，含糖量高，可达分子量的95%核心蛋白 为单链多肽，一条核心蛋白 分子上 可连接1100条以上 糖胺聚糖 （相同或不同的 糖胺聚糖；糖链一般 较短，300个糖基以下），形成 蛋白聚糖单体细胞
6、外基质的主要组成成分虚线框内 蛋白聚糖单体医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用7若干个 蛋白聚糖单体 通过 连接蛋白 linker protein，以 非共价键 与透明质酸 结合，形成 蛋白聚糖多聚体软骨中的蛋白聚糖复合体 是已知最巨大分子，其 糖胺聚糖 为硫酸软骨素 和 硫酸角质素，分子量 高达数百万，长达几微米，使软骨具有良好 弹性、抗压性细胞外基质的主要组成成分软骨细胞医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用8细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用9 2.蛋白聚糖是在内质网中合成并装配的核心蛋白 在粗面内质网 核糖体上合成，多糖侧链 在高尔基复合
7、体中 装配到 核心蛋白上蛋白聚糖 单体装配时，首先一个 专一的四糖(Xyl-Gal-Gal-GlcUA)结合到 核心蛋白 的丝氨酸残基上；然后在 糖基转移酶 作用下，一个个糖基依次 加上，形成 糖胺聚糖 糖链细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用10蛋白聚糖的显著特点多态性：核心蛋白 氨基酸序列不同、糖链 长度和成分不同；功能也因此各有不同细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用11有些蛋白聚糖 是质膜的整合蛋白，如 黏结蛋白聚糖 syndecan，存在于 成纤维细胞 和 上皮细胞 质膜中；其 核心蛋白 以跨膜糖蛋白的方式 嵌入质膜；其
8、胞外区的 硫酸软骨素、硫酸类肝素 的GAG糖链，与其他细胞外基质成分，如 胶原、纤连蛋白，信号分子 结合其 胞内区 肽段 与膜下 细胞骨架及细胞皮层的 信号蛋白分子 相互作用，可 介导细胞与细胞外基质 结合、或 细胞内外 信息 沟通细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用12 糖胺聚糖与蛋白聚糖的功能糖胺聚糖与蛋白聚糖 普遍存在于动物各种组织中，结缔组织含量最高 1.使组织具有弹性和抗压性 2.对物质转运有选择渗透性糖基纵横交错、高度亲水、具有负电性，构成高度水化孔胶样物；孔的大小和电荷密度，可调节对分子和细胞的通透性，具有分子筛的作用；如 肾小球基底膜中 硫酸软骨
9、素蛋白聚糖 对原尿的生成 具有筛滤作用 3.角膜中蛋白聚糖具有透光性 硫酸软骨素、硫酸角质素，高度硫酸化，使基质脱水变得致密；阻止血管的形成，使角膜柔软、具有透光性；角质化亦有保护作用 4.糖胺聚糖有抗凝血作用细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用13肝素蛋白聚糖可与某些凝血因子结合而具有抗凝血作用；肝素蛋白聚糖 常以单体形式存在，由靠近血管的肥大细胞分泌产生，并贮存于肥大细胞的颗粒中，受到刺激时，释放入血液，结合凝血酶，抑制凝血因子的作用，抗凝血 5.细胞表面的蛋白聚糖有传递信息作用如成纤维细胞与表皮细胞表面的黏结蛋白聚糖 6.糖胺聚糖和蛋白聚糖与组织老化有关胚
10、胎发育期，透明质酸合成旺盛，胎儿皮肤中的透明质酸和硫酸软骨素含量是成人20倍；随年龄增大 逐渐减少，逐渐被 硫酸皮肤素 所取代关节软骨中的蛋白聚糖 随年龄增加 逐渐减少，硫酸软骨素 被硫酸角质素 逐渐取代随个体衰老，蛋白聚糖的 糖链比例下降，组织的保水性 及 弹性减弱糖胺聚糖的阴离子可结合钙离子，在组织的钙化、骨盐沉积中起重要作用细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用14 糖胺聚糖和蛋白聚糖与疾病糖胺聚糖和蛋白聚糖的代谢异常与许多疾病有关；蛋白聚糖的降解 可在一系列 细胞外酶 或溶酶体酶 催化下进行基因突变 引起的缺乏降解 糖胺聚糖 的酶(如 糖苷酶、硫酸酯酶)，
11、将导致 糖胺聚糖、蛋白聚糖 及降解中间产物的 体内一定部位堆积，形成 黏多糖累积病 mucopolysaccharidoses，如 Hunter综合症动脉粥样硬化 患者的 血管内皮细胞 表面 硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素 含量下降，硫酸皮肤素 蛋白聚糖 含量升高，容易与 低密度脂蛋白 结合，导致 脂类的血管壁沉积糖胺聚糖变化和蛋白聚糖 异常表达，对肿瘤的发生、发展、转移 有重要意义；一些肿瘤的透明质酸、硫酸软骨素 增多，抑制细胞分化，有利于 细胞迁移、增殖许多癌组织 硫酸乙酰肝素 硫酸化程度下降，为肿瘤增殖、脱落、侵袭、转移 提供了条件细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相
12、互作用15 胶原与弹性蛋白 胶原是细胞外基质中的骨架结构胶原 collagen 是动物体内 高度特化的 纤维蛋白家族，是人体内 含量最丰富的 蛋白质，占蛋白总量的 25%30%胶原遍布于 各种器官和组织，在结缔组织中 含量最丰富，是细胞外基质的框架结构胶原 由成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞、某些上皮细胞 合成并分泌到 细胞外细胞外基质的主要组成成分Human collagen fibers 胶原(横切面 电镜)成纤维细胞医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用16 1.胶原的分子结构胶原分子 为三股螺旋(triple helix)结构，3条多肽链 盘绕而成，长300nm，直径1.5nm，称
13、：原胶原人类 每条肽链约1050 aa，其中Gly占1/3，同时富含 Pro和Lys，这2种氨基酸经常羟基化形成Hypro和Hylys，Lys 选择性糖基化肽链中的氨基酸 组成规律的三肽重复序列Gly-X-Y，X多为Pro，其环状结构稳定螺旋构象；Y可为任一氨基酸，多为Hy-pro或Hy-lys；甘氨酸(Gly)是最小氨基酸，使肽链卷曲成规律的-螺旋，适于在紧密的三股螺旋中心肽链的羟基化与糖基化 使肽链交联，形成稳定的3-螺旋结构细胞外基质的主要组成成分长300nm，直径1.5nm医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用17 2.胶原的类型链是 原胶原 的基本亚单位，目前已发现人基因组中有
14、42个编码链的基因，每种链由一种基因编码，各种不同链以不同方式组合成不同类型胶原每型胶原由3条相同或不同的链构成，如 I型胶原 是异源三聚体：1(I)22(I)，分布于 肌腱、皮肤、骨、韧带，形成较粗的纤维束，具有很强的抗张强度II型胶原 是同源三聚体：1(II)3，存在于软骨中III型胶原 是同源三聚体：1(III)3，存在于 皮肤、肌肉、结缔组织，在血管壁和各种软组织或器官间质形成微细的纤维网，常与I型共分布IV型胶原 异源三聚体：1(IV)2 2(IV)，仅存于 基底膜，形成 二维网络样结构目前发现的 胶原类型 只有 27种，分布有一定组织特异性细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞
15、外基质和其和细胞的相互作用18 3.胶原的合成装配与降解胶原由结缔组织的 成纤维细胞、间充质来源的 成骨细胞、成软骨细胞、各种上皮细胞、牙本质细胞、神经组织的 雪旺氏细胞等合成分泌胶原分子的基因很大，约3040kb；人1(I)链的基因 含51个 外显子，多数 外显子由54个或54倍数个 核苷酸组成；推测 I、II、III型胶原 链的基因 是由编码54个核苷酸的 原始基因 复制演化而来；IV型胶原 跟前三者差别较大胶原在细胞内的合成胶原的合成、组装 始于内质网，在高尔基体进行修饰，最后在细胞外组装成 胶原纤维首先在粗面内质网的核糖体上 合成前链(pro-chains)；前链除了含信号肽，在其N端
16、与C端 还各有一段不含Gly-X-Y的前肽序列新合成的前链进入糙面内质网腔，切去信号肽，Pro和Lys 被羟化成 细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用19Hypro和Hylys；一些Hylys被部分糖基化(完全糖基化修饰 在高尔基复合体完成)；3条 前链 C端前肽 形成 二硫键交联，使3条前链 对齐，从C端向N端 聚合成 带前肽的三股螺旋结构前胶原 procollagen前胶原分子 囊泡运进高尔基体，进一步糖基化修饰，被包入分泌小泡，分泌到 细胞外胶原在细胞外的装配在分泌过程中，前胶原分子 一旦暴露于细胞外，就被组织中依赖Zn2+的前胶原N-蛋白酶和前胶原C-蛋
17、白酶切去N端和C端的前肽序列，两端各保留一小段非螺旋的端肽区，形成原胶原分子 原胶原分子 在细胞外 阶梯式有序排列，相邻原胶原分子相错1/4 长度(约67nm)，前后分子 首尾相隔 35nm，自我装配成 明暗相间、直径10300 nm，长150nm的胶原原纤维 collagen fibril细胞外基质中，胶原原纤维 常聚集成束，形成直径 数微米、光镜下可见的 胶原纤维 collagen fiber细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用20前链的合成选择性羟基化选择性糖基化3条链的自组装三螺旋的前胶原分子形成分泌前肽的剪接自组装成胶原原纤维聚集成胶原纤维二硫键胶原的
18、合成装配（I-III型）前肽细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用21共价键螺旋胶原分子在细胞外基质组装：相邻分子相错1/4长度，约67nm，前后分子相距约35nm，聚合形成 明暗相间的 胶原原纤维细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用22 胶原的合成装配（I-III型）前链(pro-chains)，带有 信号肽 和 前肽 propeptide（不含 Gly-X-Y 结构）去除信号肽;选择性羟基化、糖基化 C-端前肽借二硫键形成链间交联，使3条对齐排列，3条 链 以氢键相连，形成三股螺旋，前肽部分不螺旋，即前胶原(pro-collag
19、en)分泌到细胞外;去除前肽;相邻分子 相错1/4长度，约67nm，前后分子 相距约35nm，聚合形成 明暗相间的纤维，即胶原原纤维(collagen fibril)细胞外基质中聚集成束，形成胶原纤维(collagen fiber)内质网、高尔基体细胞外细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用23 IV型胶原：三股肽链不含 规则的(Gly-x-y)三肽重复序列IV型胶原构成基膜骨架 不形成连续 螺旋三链结构（只形成松散三股螺旋）前胶原分子的前肽不被切除 C-端“头对头”形成二聚体 几个二聚体再交联形成网络结构，构成基膜的骨架细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞
20、外基质和其和细胞的相互作用24细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用25细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用26胶原的降解胶原的更新转换很慢，成年人骨中的胶原分子，半衰期达10年；一般的蛋白质半衰期为数小时或数天；创伤修复或炎症反应初期，胶原转换率加快，伴有胶原类型的转变胶原分子可被胶原酶collagenase降解，胶原酶的活化与抑制 调节胶原的转换率；创伤组织、癌变组织有活化的胶原酶；蛋白酶、纤溶酶，糖皮质激素，均可诱导、活化 胶原酶结缔组织 合成胶原酶抑制剂；雌二醇、黄体酮 抑制子宫胶原降解 4.胶原的功能胶原在不同组织中行使不
21、同功能皮下结缔组织中，抵抗拉力；肌腱 很强韧性，承受巨大拉力；骨、角膜 胶原呈胶合板样多片层，透明而又有一定强度；III型胶原 纤维网，包绕 腺泡、肌肉；IV型胶原 基底膜 网架结构细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用27胶原与细胞外基质各种成分结合，组织细胞外基质，结合细胞表面受体，连接组织、器官胶原与细胞的增殖和分化有关人体细胞绝大多数是 贴附依赖性细胞，胶原为主的细胞外基质为细胞提供贴附、铺展，并刺激细胞增殖的作用胶原能诱导细胞分化，在不同胶原上，干细胞被诱导成不同类型细胞：I型胶原：成纤维细胞、II型胶原：软骨细胞、IV型胶原：上皮细胞哺乳动物在发育的不
22、同阶段表达不同类型的胶原胎儿皮肤表达 大量型胶原，随着发育 渐被I型胶原 取代；皮肤损伤后的修复，型胶原 含量上升成熟组织 胶原稳定，在炎症初期和创伤修复时，胶原表达呈现胚胎特点：胶原分子间缺乏交联人体衰老，胶原分子交联增多，胶原纤维结构变得紧密，导致人体组织变得僵硬细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用28 5.胶原与疾病各组织中 胶原的含量、结构、类型、比例、代谢 异常均可导致 胶原病 collagen disease维生素C缺乏 导致坏血病胶原形成过程中，链的 羟基化和糖基化，是肽链间 交联形成稳定 3-螺旋 的必须条件，此过程需要酶和多种辅助因子(Vc、F
23、e2+、-酮戊二酸)的参与。缺乏 辅助因子，羟化受阻，分子交联失败，导致 非羟化的链 在细胞内被降解，皮肤、血管变脆坏血病遗传性胶原病胶原分子基因突变导致 表达和装配的异常遗传性胶原病如：成骨发育不全综合症，是I型胶原 合成障碍，骨骼发育不良，四肢短小，畸形，易骨折，甚至早夭II型胶原 基因突变 导致软骨异常，骨和关节发育异常，身材矮小细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用29爱-唐综合症，胶原基因突变，缺乏切除前肽的酶，使胶原不能组装成高度有序的纤维，骨骼、肌腱缺乏刚性，关节活动过度，皮肤、肌腱、血管 变脆胶原表达过度，可造成肝、肺、皮肤 病理性纤维化；从正常含
24、量的5%10%上升到50%免疫性胶原病人体免疫组织在正常状况下，对自身的胶原组织有免疫耐受性；此特性丧失 导致自身免疫性胶原组织损伤，如 类风湿性关节炎、慢性肾炎等；免疫复合物 在胶原组织沉积，可引起炎症反应细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用30 弹性蛋白是构成细胞外基质中弹性纤维网络的主要成分弹性蛋白 elastin 是构成细胞外基质中 弹性纤维网络的主要成分，是高度疏水的非糖基化纤维蛋白，分布于 皮肤、大动脉、肺等约含750aa，富含脯氨酸、甘氨酸，很少羟基化，不含羟赖氨酸，无糖基化修饰细胞外基质的主要组成成分肽链不含Gly-x-y 三肽重复序列，不形成三
25、股螺旋，而呈无规则的卷曲肽链主要由 两类短肽 交替排列：疏水性短肽，赋与分子弹性；螺旋短肽，富含丙氨酸、赖氨酸，在相邻分子间形成交联每种短肽各由一个外显子编码Elastic fiberSingle elastin molecule交联键交联键医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用31细胞外基质的主要组成成分弹性蛋白 以可溶性 原弹性蛋白tropoelastin 的形式，分泌到细胞外，并通过赖氨酸残基之间 相互交联 装配形成 弹性纤维网弹性蛋白的无规则卷曲和高度交联，使之弹性伸长、回缩 能力强，比同样截面的橡皮条 弹性高5倍胶原纤维与弹性纤维 相互交织，限制伸展程度，防止组织断裂弹性蛋白的
26、降解 主要由 弹性蛋白酶elastase 催化弹性纤维elastic fiber 并非单纯由弹性蛋白构成，弹性蛋白表面 包饶 一层糖蛋白组成的 微原纤维microfibrils，其中较大的糖蛋白原纤维蛋白fibrillin 是保持 弹性纤维完整 所必需的成分；其 基因突变，可导致 马凡氏综合症Marfans syndrome：病变累及含弹性纤维的组织，骨骼及关节畸形，身材异常瘦长，严重者 主动脉易破裂弹性蛋白 是动脉中含量最高的细胞外基质蛋白，占主动脉 干重50%，其基因突变 可导致动脉壁 平滑肌细胞过度增殖，引起动脉狭窄老年组织中，弹性蛋白生成减少，降解增强，组织失去弹性医学细胞生物学细胞外
27、基质和其和细胞的相互作用32 细胞外基质中的非胶原性糖蛋白非胶原性糖蛋白 共同特点：既与细胞结合，又与细胞外基质其他分子结合，故而使 细胞与细胞外基质 相互黏着，是 细胞外基质中的 黏合蛋白目前发现了数十种 这类 黏合糖蛋白，在结构上 具有多个结构域，结合细胞或其他细胞外基质；它们是细胞外基质的组织者，对细胞存活、形态、黏着、铺展、迁移、增殖、分化 有直接影响研究的最清楚的两种是：纤连蛋白、层粘连蛋白 纤连蛋白广泛存在于动物组织中纤连蛋白fibronectin,FN 最早发现的细胞外基质 非胶原糖蛋白，广泛存在于人和动物组织中，是高分子量 糖蛋白，因组织不同、分化不同 而 糖含量：4.5%9.
28、5%细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用33纤连蛋白 有两种存在形式：可溶性 纤连蛋白，存在于 血浆、各种体液，主要由肝实质细胞 分泌产生，称：血浆纤连蛋白不溶性 纤连蛋白，存在于细胞外基质(包括 基底膜)、细胞表面，由 间质细胞 分泌产生，称：细胞纤连蛋白 1.纤连蛋白的分子结构各种纤连蛋白 均由相似的 亚单位(分子量220250kD)组成；血浆纤连蛋白 由两条相似的 肽链形成 二聚体dimer(450kD)，两条肽链在C端 形成二硫键交联，呈V字形；细胞纤连蛋白 为二聚体 交联形成的 多聚体人体中 纤连蛋白亚基有20多种，是同一基因编码，转录后拼接不同形成的
29、 多种异型分子，具有不同生物学功能不同组织来源的纤连蛋白亚单位 在结构上稍有差别，每条肽链2450个左右aa，构成56个杆状有特定功能的 结构域，结构域之间的短肽可以折细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用34 曲，对蛋白酶敏感；可通过胰蛋白酶水解，分离 结构域 进行研究研究证明，不同结构域 含不同大分子结合位点，与不同生物大分子或细胞表面受体结合，是多功能分子纤连蛋白 可结合：各型胶原、肝素、凝血因子、纤维蛋白，细胞表面 整联蛋白等纤连蛋白的肽链中 具有三肽序列 Arg-Gly-Asp(RGD)，是细胞表面 各种FN受体 识别并结合 最小单位，但并非FN所特有纤
30、连蛋白 在细胞表面的受体，是 整联蛋白家族成员细胞外基质的主要组成成分FN电镜人的FN分子：含有两条相似多肽，两多肽由C端 两条 二硫键相连 医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用35 2.纤连蛋白的功能纤连蛋白 与细胞的形状、黏着、迁移、增殖、分化 及创伤修复、肿瘤转移 均关系密切介导细胞与细胞外基质间的黏着纤连蛋白分子的多结构域以及排列特点，使它同时跟多种细胞外基质 生物大分子结合，并介导细胞与细胞外基质、细胞之间的相互黏着通过与 黏着斑的作用，调节细胞的形状、细胞骨架的装配，促进细胞铺展，加速细胞的增殖和分化纤连蛋白与细胞的迁移细胞的迁移 依赖于细胞的黏附、去黏附，细胞骨架的组装、
31、去组装在 黏着斑 处，整合素通过纤连蛋白 介导细胞与细胞外基质 黏附；并通过 黏着斑的 形成与解离，影响 细胞骨架的 组装与去组装，促进 细胞的 迁移运动细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用36胚胎发育早期，细胞分泌的大量 纤连蛋白，促进细胞迁移；如果注射 纤连蛋白抗体、或含RGD序列的短肽 竞争结合，就阻断 细胞迁移纤连蛋白在组织创伤修复中的作用血浆中的 纤连蛋白 能促进血液凝固、伤口面的修复在组织创伤修复中，血浆纤连蛋白结合血浆中纤维蛋白，在伤口处 吸引 成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞 向伤口迁移，形成 肉芽组织，然后形成 瘢痕；同时刺激上皮细胞增生，修复
32、创面细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用37 3.纤连蛋白与疾病血浆纤连蛋白 主要来自肝细胞，少量来自 血管内皮细胞，当肝坏死、重度肝炎、肝硬化、肝癌时，血浆纤连蛋白显著降低，血液凝固、创伤修复受到一定影响纤连蛋白 与肾小球肾炎 有关，肾小球基底膜中 含有大量 纤连蛋白，当DNA、金黄色葡萄球菌、链球菌、胶原、纤维蛋白 的降解产物，直接或以 免疫复合物的形式，与纤连蛋白结合，沉积在肾小球基底膜上，引起肾小球肾炎而血浆中纤连蛋白 与上述降解产物、免疫复合物 结合，被巨噬细胞表面受体识别 而清除，对肾脏起保护作用在创伤修复中，局部 纤连蛋白过度表达，导致 瘢痕过度形
33、成恶性肿瘤细胞表面的 纤连蛋白受体异常，细胞黏着能力下降，使细胞容易分散、转移细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用38 层粘连蛋白是基膜的主要成分层粘连蛋白 laminin,LN 是胚胎发育过程中 出现最早的 细胞外基质成分，也是 基底膜 主要结构组分之一 1.层粘连蛋白的分子结构是一种 高分子量 糖蛋白，含糖量1528%；820850kD，70nm 长由、三条不同肽链 组成的异三聚体，一条重链 与两条轻链、借二硫键相连，呈 不对称十字结构：三条短臂(N-端)、一条长臂。细胞外基质的主要组成成分-链球形结构域缠绕的-螺旋结构域 domain-链-链医学细胞生物学
34、细胞外基质和其和细胞的相互作用40 三条短臂 由三条肽链的N端序列构成，、短臂上有 2个球形结构域 和一个短杆区；短臂上有 23个球形结构域 及2个短杆区；长臂由3条肽链的 近C端肽链形成，链的C端 肽链高度卷曲 形成膨大球状结构，是肝素结合区层粘连蛋白分子 存在多个不同结构域，可与IV型胶原、硫酸乙酰肝素、肝素、脑苷脂、神经节苷脂 等细胞外基质结合，以RGD序列结合整合素已证明 层粘连蛋白 至少有 8个 与细胞结合的位点，可与 上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、神经元、神经鞘细胞、肿瘤细胞等 结合；层粘连蛋白上 还有与 化脓性链球菌等 原核细胞结合的位点层粘连蛋白 由附着在 基底膜上的 上皮细
35、胞、内皮细胞，基底膜包绕的肌细胞 分泌产生层粘连蛋白是个 蛋白质大家族，已鉴定出 5种链、4种链、3种链；15种 不同的 层粘连蛋白分子；分布具有组织特异性，不同发育阶段也表达不同分子；laminin8 在血管内皮、肌细胞基膜、胚胎中，表达丰富细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用41 2.层粘连蛋白的功能层粘连蛋白是 基底膜的 主要成分，构建组装 基底膜的 基本框架层粘连蛋白上 有RGD三肽序列，可被 上皮细胞、内皮细胞、神经细胞、肌细胞、多种肿瘤细胞 识别结合，从而将细胞固定在 基底膜上，促进细胞生长，并铺展成一定形态通过与细胞的相互作用，直接或间接 控制细胞
36、活动，如 细胞黏附、迁移、分化、增殖、凋亡、基因表达 等在早期胚胎发育中有重要意义：保持细胞间黏附、细胞极性、细胞分化层粘连蛋白 有助于神经元 体外存活，在缺乏神经生长因子情况下，促进 中枢及外周神经元轴突 生长细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用42 3.层粘连蛋白与疾病层粘连蛋白 在体内的合成、降解异常与许多疾病有关，如 糖尿病具有广泛的 基底膜 改变；糖尿病性肾病 肾小球基底膜中 层粘连蛋白 含量降低，血清和尿中 出现 层粘连蛋白、IV型胶原 的降解产物一些疾病 与层粘连蛋白 自身免疫反应 有关，如 链球菌感染 导致的 肾小球肾炎 患者，血中出现 抗层粘连
37、蛋白 抗体，引起自身免疫反应，使 肾小球基底膜 受损在 扩张性心肌病、心肌炎 患者血中 检测到 抗层粘连蛋白的抗体层粘连蛋白 促进肿瘤细胞的 生长、转移细胞外基质的主要组成成分医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用43基膜/基底膜 basal lamina或basement membrane 是细胞外基质的特化结构形式，是一种柔软、坚韧的网膜基膜结构，一般厚40120 nm 基膜 位于上皮细胞或内皮细胞 基底部，起 支撑作用，或 包绕在 肌细胞、脂肪组织 周围，将细胞与 结缔组织 隔离；胚胎发育中 基膜为细胞分离、分化 提供支架；成年人的基膜 参与增殖、分化、迁移和创伤组织修复基膜 是机
38、体抵抗肿瘤转移和侵袭的第一道防线 基膜的组成成分基底膜的细胞外基质 成分，由上皮细胞和结缔组织细胞 分泌产生，不同组织的基膜或基膜不同区域，组成成分有所不同；主要由4 种成分组成：IV型胶原、层粘连蛋白、巢蛋白、渗滤素细胞外基质的特化结构基底膜Basal lamina结缔组织肌细胞膜结缔组织Basal lamina上皮细胞Basal lamina内皮细胞血液医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用44 1.IV型胶原构成基膜的框架，400nm长的螺旋肽链结构，被非螺旋结构 隔断24处，间隔处 为IV型胶原 分子提供了 柔韧性IV型胶原 分子通过C端 球状头部 之间的 非共价键，以及N端尾部
39、的共价交联，形成 基底膜 基本框架的 二维网络结构 2.层粘连蛋白是基膜中主要蛋白成分，呈现 非对称十字结构，相互间 通过臂端部相连，装配成二维纤维网络结构，通过巢蛋白，与IV型胶原二维网络相接；是结合细胞膜上整联蛋白的配体，并将细胞与基膜紧密结合 3.巢蛋白(entactin或nidogen)又称 哑铃蛋白，结合 层粘连蛋白 与 IV型胶原，并协助其他细胞外基质成分 结合基底膜，促进基底膜组装细胞外基质的特化结构基底膜医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用45 4.渗滤素(perlecan)渗滤素 是基底膜中 最丰富的蛋白聚糖，包含一个巨大的 多结构域的 核心蛋白(400kD)，结合有
40、215条特异性 硫酸乙酰肝素链；渗滤素可结合胶原、层粘连蛋白等，及细胞表面蛋白，共同构成基膜网络结构肾小球基底膜中的 渗滤素，对原尿生成有筛滤作用 基膜的生物学功能是上皮细胞的支撑垫，在上皮组织与结缔组织 之间起 结构连接作用；可调节分子通透性，是细胞运动的选择性透过屏障，可阻止结缔组织中细胞进入表皮；但允许淋巴细胞、巨噬细胞、神经元突触 穿过基膜；基膜对分子的通透有高度选择性，如 肾小球基底膜 参与原尿的形成，阻挡血细胞和蛋白质的通过，起选择性 筛滤作用对细胞形态、极性、代谢、细胞膜上蛋白质的分布、细胞生存、增殖分化、细胞迁移等 均具有重要作用细胞外基质的特化结构基底膜医学细胞生物学细胞外基
41、质和其和细胞的相互作用4647质膜内联蛋白nidogen渗滤素perlecan整联蛋白：在此作为laminin受体IV型胶原基膜的分子结构模型层粘连蛋白laminin细胞外基质的特化结构基底膜医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用47组织是由细胞与细胞外基质共同组成，细胞控制细胞外基质的合成和降解，决定细胞外基质的组成；细胞外基质对细胞各种结构和功能 细胞外基质对细胞 生物学行为的影响细胞外基质对细胞具有 支持、连接、保护作用，还对细胞结构、功能有作用；存在了细胞外基质，细胞才能维持正常形态，行使正常功能 细胞外基质影响细胞的形态结构细胞形态与生存环境密切相关，在不同细胞外基质上黏附和铺
42、展时，表现出不同形态细胞外基质 对细胞形态的决定作用，主要通过与细胞表面受体结合，影响细胞骨架的组装和排列 来实现的 细胞外基质影响细胞的生存与死亡人体大多类型细胞需要黏附在一定细胞外基质上 才能存活，上皮和内皮细胞 一旦脱离细胞外基质 就会凋亡失巢凋亡细胞外基质与细胞间的相互作用医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用48细胞脱离细胞外基质，细胞骨架松散，线粒体启动凋亡；当细胞通过整联蛋白黏附与细胞外基质上，启动细胞存活相关信号，维持生存 细胞外基质影响细胞的增殖体外细胞培养实验证实，细胞只有在细胞外基质上黏附并铺展，才能使细胞增殖周期运行，称：贴壁依赖性生长细胞黏附和铺展后，整联蛋白
43、通过MAPK信号通路 调节细胞增殖、凋亡 细胞外基质影响细胞的分化调控细胞外基质的多种组分 通过与细胞表面受体 特异性结合，触发胞内信号传递，调控核内基因表达，控制细胞的分化特定的细胞外基质 使某些类型细胞进入分化；酪蛋白基因的表达 是层粘连蛋白与整联蛋白结合 活化信号转导系统而启动 细胞外基质影响细胞的迁移个体发育过程和组织再生、创伤修复过程，都伴随活跃的细胞迁移运动细胞外基质与细胞间的相互作用医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用49细胞迁移中，黏附和去黏附、细胞骨架的组装和去组装，都离不开 细胞外基质的影响细胞透过基膜进行迁移时，需要 基质金属蛋白酶(如 胶原酶)，分解局部的细胞外
44、基质成分，开辟细胞迁移的道路如上情形 可以发生于 白细胞穿血管基膜进入炎症部位，和肿瘤转移 细胞对细胞外基质的影响 细胞外基质是由其所在组织细胞分泌的不同组织、不同发育阶段，细胞外基质的成分、含量和存在形式都不同；胚胎结缔组织：型胶原、透明质酸、弹性蛋白；成年结缔组织：型胶原、纤连蛋白；软骨组织：型胶原、蛋白聚糖 细胞外基质成分的降解是在细胞的控制下进行的细胞外基质的降解 是细胞分泌的蛋白水解酶催化基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)，鉴定出20多种；丝氨酸蛋白酶细胞外基质与细胞间的相互作用医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用50MMP家族 是依赖
45、Zn2+和Ca2+的蛋白酶，包括：胶原酶、明胶酶、基质溶解素、弹性蛋白酶等胶原酶 高度特异性，局部降解特异性蛋白位点，既可保持基膜结构完整，又为细胞迁移 开辟道路细胞还能分泌 基质金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶的 抑制剂，控制蛋白酶的作用程度和范围细胞对细胞外基质 成分降解的控制和调节，对创伤修复、组织重构、细胞迁移 都有重要作用细胞外基质与细胞间的相互作用医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用511.名词解释：细胞外基质extracellular matrix(ECM)、RGD序列、基底膜 basal lamina2.细胞外基质分为哪三类？3.氨基聚糖的结构和分为哪6类？4.蛋白聚糖的结构组
46、成是怎样的？5.氨基聚糖与蛋白聚糖的功能 有哪6方面？6.动脉粥样硬化与哪种细胞外基质成分有关？7.黏多糖累积病与哪种细胞外基质代谢异常有关？8.胶原的分子结构是怎样的？9.前四型胶原的分布是怎样的？10.胶原的合成装配(I-III型)步骤 是怎样的？11.IV型胶原的结构、分布特点？12.胶原的功能是怎样的？13.胶原与疾病的关系，体现在哪三个方面？14.弹性蛋白的结构、分布特点？15.纤连蛋白分为哪两种？16.纤连蛋白的结构特点？17.纤连蛋白的功能有哪些？复习题医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用5218.层粘连蛋白的结构特点有哪些？19.层粘连蛋白的功能，与疾病的关系？20.基底膜的分布、组成、功能 各是什么？21.细胞与细胞外基质的相互作用 是怎样的？复习题医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用53
