1、 我国现有乙肝病毒携带者1.2亿，慢性乙肝病人近4千万人，其不仅是医学问题，也是社会问题。目前、乙肝的治疗还是医学难题。病毒因素 宿主因素 目前的治疗水平为什么说是难题为什么说是难题感染肝细胞的病理生理过程感染肝细胞的病理生理过程 知之甚少知之甚少 的稳定性的稳定性的异质性的异质性结果：限制了开发针对的治疗药物结果：限制了开发针对的治疗药物 病病 毒毒 因因 素素乙肝病毒的结构乙肝病毒的结构乙肝病毒的结构乙肝病毒的结构Partially double-stranded DNAA(n)附着和侵入？附着和侵入？(-)-DNA分泌？分泌？mRNAcccDNA的形成？的形成？DNA polRT核心包装
2、？核心包装？HBV移行？移行？外外膜膜装装配配？的感染过程的感染过程 每个感染肝细胞核中含每个感染肝细胞核中含3040，形成稳定的形成稳定的 池池 调节机制不明调节机制不明 当前尚无任何药物能直接作用于当前尚无任何药物能直接作用于 抑制复制的药物即使长期应用抑制复制的药物即使长期应用 也不能清除也不能清除 的异质性的异质性 基因型基因型.2002;35(5):1274 的异质性 变异和突变.2001;120:1828 具有临床意义的几种突变体具有临床意义的几种突变体 病毒因素 宿主因素 目前的治疗水平为什么不可低估？为什么不可低估？宿宿 主主 因因 素素国人感染起始于幼龄期国人感染起始于幼龄期
3、 长期免疫耐受性长期免疫耐受性疾病谱的多样性疾病谱的多样性清除感染肝细胞的复杂性清除感染肝细胞的复杂性免疫清除的双刃性免疫清除的双刃性 国人感染起始于幼龄期国人感染起始于幼龄期 幼龄感染 成年感染90%慢性化慢性化 10%清除病毒清除病毒 急性肝炎急性肝炎 1%暴发肝炎暴发肝炎非活动性携带非活动性携带 慢性肝炎慢性肝炎（）（+）40%肝硬化肝硬化 95%清除病毒 5%慢性感染非活动性携带非活动性携带 慢性肝炎慢性肝炎（）（+）1520%肝硬化肝硬化 免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动慢性感染的自然病程慢性感染的自然病程幼龄感染者多维持长时间免疫耐受幼龄感染者多维持长时间免疫耐受 高水
4、平病毒血症高水平病毒血症 高水平高水平 持续正常持续正常肝组织学正常或轻微改变肝组织学正常或轻微改变 至今不能改变免疫耐受状态至今不能改变免疫耐受状态 治疗无应答治疗无应答 免免 疫疫 耐耐 受受 状状 态态 非活动性携带状态非活动性携带状态 .2001;34(6):1225 无须治疗无须治疗！()慢性感染慢性感染 +抗抗+抗抗 +非活动性 抗 抗+抗 慢乙肝 慢乙肝 携带者 ()率高率高 很低很低 率中等率中等 可能已恢复可能已恢复仍有低水平仍有低水平 率低率低 感染已恢复感染已恢复 标志物消失标志物消失极少为变异株极少为变异株不产生标志物不产生标志物 .2001;120:1828.J 20
5、02;9(4):243 疾病谱的多样性疾病谱的多样性弱弱 免疫清除力免疫清除力 强强 最低检测水平最低检测水平 巢式巢式慢乙肝慢乙肝 非活动性携带状态非活动性携带状态隐匿性乙肝隐匿性乙肝 恢复恢复免疫清除力与临床疾病谱免疫清除力与临床疾病谱 M .2002;2:479 水平与血清标志状况 定量检测方法1.00E+001.00E+001.00E+021.00E+021.00E+041.00E+041.00E+061.00E+061.00E+081.00E+08定量定量 PCR PCRbDNA(BayerbDNA(BayerVersant)Versant)杂交杂交(Digene)(Digene)0
6、 03 36 69 93500,350,00035拷贝拷贝 8+巨噬细胞巨噬细胞 细胞细胞4+1、224、5、6、9、10 95L（）（）溶细胞性溶细胞性清清 除除 的的 复复 杂杂 性性细胞凋亡细胞凋亡非溶细胞性非溶细胞性感染的肝细胞感染的肝细胞 变性 坏死 小叶支架塌陷 纤维化 假小叶 肝硬化 复制复制 免疫清除 功能性肝细胞 纤维瘢痕组织 门静脉压力门静脉压力免免 疫疫 清清 除除 的的 双双 刃刃 性性 反复发作 病毒因素 宿主因素 目前的治疗水平为什么不可低估？为什么不可低估？目前的治疗水平目前的治疗水平 “保肝保肝”、降酶的利与弊、降酶的利与弊 免疫调节剂免疫调节剂 实施抗病毒治疗
7、的难度实施抗病毒治疗的难度 血清转换的不同结局血清转换的不同结局 甘草酸制剂、苦参碱制剂、联苯双酯等有不甘草酸制剂、苦参碱制剂、联苯双酯等有不同的同的 降酶、缓解肝脏炎症作用降酶、缓解肝脏炎症作用 适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒治疗治疗 无效者无效者 部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复“保肝保肝”、降酶药大多缺乏基础药理研究，临、降酶药大多缺乏基础药理研究，临床治疗床治疗 试验不规范试验不规范 目前尚无特别有效的目前尚无特别有效的“保肝保肝”药药 转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变如转氨酶降低失去判断病情尺
8、度后的肝脏病变如何：何：缓解？继续？缓解？继续？*“保肝保肝”、降酶的利与弊、降酶的利与弊肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 已证明治疗慢乙肝弊多利少已证明治疗慢乙肝弊多利少 撤药后的抗病毒治疗不宜推荐撤药后的抗病毒治疗不宜推荐胸腺肽胸腺肽 活性成分为（日达仙）活性成分为（日达仙）诱导诱导T T细胞的成熟和分化细胞的成熟和分化 单一治疗慢乙肝效果不显著单一治疗慢乙肝效果不显著 正在进行全球性期抗病毒联合正在进行全球性期抗病毒联合 治疗试验治疗试验免免 疫疫 调调 节节 剂剂 .2000;32(3):604 .2000;32(3):663 目的目的 最大限度地抑制复制最大限度地抑制复制 阻止肝脏的炎症
9、坏死继续进展阻止肝脏的炎症坏死继续进展 实施抗病毒治疗的难度实施抗病毒治疗的难度认识问题认识问题 病人不理解病人不理解 满足于满足于“保肝保肝”降酶治疗降酶治疗 医生的期望值与现实不符：医生的期望值与现实不符：过高或过低过高或过低实施抗病毒治疗的难度实施抗病毒治疗的难度 抗病毒治疗的难度抗病毒治疗的难度现实问题现实问题 效果有限效果有限 只能抑制不能清除病毒只能抑制不能清除病毒 最终效果取决于自身免疫状态最终效果取决于自身免疫状态 可能需要反复进行可能需要反复进行 适应症局限适应症局限 治疗前的水平治疗前的水平 肝组织有明显炎症活动肝组织有明显炎症活动 经济问题经济问题 .2002;36(1)
10、:186 实施抗病毒治疗的难度实施抗病毒治疗的难度 的血清转换的血清转换 消失与血清转换消失与血清转换 血清转换可自然发生，或在抗病毒血清转换可自然发生，或在抗病毒 治疗中发生治疗中发生 血清转换作为判定疗效的替代指标血清转换作为判定疗效的替代指标 血清转换后的转归血清转换后的转归 疾病自然终止，可产生抗疾病自然终止，可产生抗 病情稳定（非活动性携带状态）病情稳定（非活动性携带状态）肝炎再发，肝炎再发，阴性慢乙肝阴性慢乙肝 .2002;35(6):1522 成人：正常者成人：正常者 治疗后的治疗后的 10%儿童：推荐剂量儿童：推荐剂量 6/m2 x 16 w（最大（最大剂量剂量10）正常者：治
11、疗后的正常者：治疗后的 10%升高者：治疗后的、和升高者：治疗后的、和 与成人相似，的不良反应亦相似与成人相似，的不良反应亦相似干扰素治疗乙肝肝硬化干扰素治疗乙肝肝硬化干扰素治疗乙肝肝硬化干扰素治疗乙肝肝硬化干扰素的远期疗效干扰素的远期疗效治疗后治疗后 清除者，随访清除者，随访48年年 8090%得以维持，但大多数得以维持，但大多数仍能用法仍能用法 检出血清检出血清 消失后的消失后的5年内，清除者年内，清除者 欧美人达欧美人达1265%，中国，中国人则为人则为0 肝脏失代偿者显著减少肝脏失代偿者显著减少 存活率提高存活率提高治疗者与不治疗者，随访治疗者与不治疗者，随访8年年 的发病率分别为的发
12、病率分别为 1.5%和和 12%，0.04 存活率分别为存活率分别为 98%和和 57%，0.02 治疗阳性慢乙肝治疗阳性慢乙肝服药一年评价疗效服药一年评价疗效持续血清转换（消失、出现持续血清转换（消失、出现 抗、抗、间隔间隔23月月查查2次均阴转），可停药，并密切观察一年次均阴转），可停药，并密切观察一年 预期停药后预期停药后7080%持续维持少数发生急性加持续维持少数发生急性加重，未发生过耐药者再次应用仍有效重，未发生过耐药者再次应用仍有效持续消失但抗始终不出现者是否停药，仍待持续消失但抗始终不出现者是否停药，仍待定定 仍阳性者，是否继续服药需权衡利弊仍阳性者，是否继续服药需权衡利弊 治疗
13、阳性慢乙肝治疗阳性慢乙肝 成成 人人 正常或正常或 2 x 者，一年治疗后者，一年治疗后 血清转换者血清转换者 2 x 者应答率高者应答率高治疗阴性慢乙肝治疗阴性慢乙肝治疗一年：治疗一年：65%70%60%停药后停药后 90%复发复发 疗效评价指标和停药指征：不明疗效评价指标和停药指征：不明 建议治疗一年以上建议治疗一年以上 阳性的肝硬化阳性的肝硬化 治疗耐受性良好，可明显改善肝功治疗耐受性良好，可明显改善肝功 但适应症、疗程和远期后果有待确定但适应症、疗程和远期后果有待确定治疗应答的持久性治疗应答的持久性资料甚少资料甚少 42例例 平均随访平均随访 21 个月个月81%维持的血清转换，维持的
14、血清转换，65%保持正常，保持正常，21%发生的血清转换，停药后发生的血清转换，停药后复发的相关因素：复发的相关因素：1.血清转换后继续用药时间血清转换后继续用药时间韩国韩国34例，平均治疗例，平均治疗9.3月停药后累积复发率：月停药后累积复发率：1年年38%2年年49%2.治疗前的病毒血症水平治疗前的病毒血症水平的耐药变异的耐药变异 多聚酶基序多聚酶基序M204 常伴有常伴有L180M血血清清 复现（复现（)耐药变异发生率耐药变异发生率1年年-14%2年年-38%3年年-49%4年年-66%治疗阴性慢乙肝，耐药变异发生率治疗阴性慢乙肝，耐药变异发生率1年年 027%2年年 1056%耐药变异
15、后果：不同耐药变异后果：不同 待定。继续治待定。继续治疗，表现为较治疗前为低的和疗，表现为较治疗前为低的和，约，约25%继续治疗血清转换，肝病急性加重继续治疗血清转换，肝病急性加重(）极少数肝脏失代偿）极少数肝脏失代偿其他治疗药物其他治疗药物：抑制复制的能力较差，每日需三次服，与交：抑制复制的能力较差，每日需三次服，与交叉耐药治疗慢乙肝不可能起重要作用叉耐药治疗慢乙肝不可能起重要作用 ：低剂量（：低剂量（10）抑制，无毒，对、等耐药株）抑制，无毒，对、等耐药株同样有效，本身未见耐药，具有广阔联合应用同样有效，本身未见耐药，具有广阔联合应用前景前景 、正在进行、期临床研究正在进行、期临床研究与宿主间错综复杂的生物学过程与宿主间错综复杂的生物学过程 当前的认识水平还有待深化当前的认识水平还有待深化正确对策应以抗病毒为主的综合治疗正确对策应以抗病毒为主的综合治疗 发挥现有抗病毒治疗的最大潜能发挥现有抗病毒治疗的最大潜能 选择适应症是提高治疗应答的关键选择适应症是提高治疗应答的关键未来对慢性感染将是抗病毒联合治疗未来对慢性感染将是抗病毒联合治疗 慢性感染的长期性应是考虑有关问题的基础慢性感染的长期性应是考虑有关问题的基础 谢谢 谢谢 各各 位位 ！Thank you for your attention and not sleeping!
