1、ACS双联抗血小板治双联抗血小板治疗现状与未来疗现状与未来full聚焦双抗最佳疗程聚焦双抗最佳疗程一波还三折一波还三折正确应对双抗出血并发症防重于治正确应对双抗出血并发症防重于治传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨-柳暗花未明柳暗花未明新型新型P2Y12受体拮抗剂抗栓的新选择受体拮抗剂抗栓的新选择2聚焦双抗最佳疗程聚焦双抗最佳疗程众说纷纭何去何从3心血管死亡或心肌梗死的联合终点0.150.100.050.0040100200300400累积事件率31%0.002随访天数阿司匹林波立维+阿司匹林12.6%8.8%共2658例行的非段抬高患者，随机给予氯吡格雷或安慰剂治
2、疗，所有患者均接受阿司匹林治疗，随访间期为 312 个月 2001;358:52733非段抬高患者术后非段抬高患者术后连续服用双抗连续服用双抗1年显著降低缺血事件风险年显著降低缺血事件风险40468212 18 24 氯吡格雷组未用氯吡格雷组氯吡格雷组未用氯吡格雷组累计事件发生率(%)(月).2007;297:(:10.1001.297.260179)共入选了4666例患者，随机分为分为4组：使用氯吡格雷组、未使用氯吡格雷组、使用氯吡格雷组、未使用氯吡格雷组。主要重点事件为：非致死性心梗、死亡、复合性死亡或心梗。术后双抗治疗2年显著降低心血管事件风险5.2002;288:2411-2420患者
3、双抗治疗持续患者双抗治疗持续1年显著降低心血管事件发生风险年显著降低心血管事件发生风险随机、双盲、安慰剂对照研究，2116，随访1年。结果显示，阿司匹林联合氯吡格雷长期治疗使死亡、心肌梗死或脑卒中的联合发病风险相对降低26.9%。研究26.9%阿司匹林氯吡格雷阿司匹林安慰剂心梗，中风或死亡发生率(%)随机化后的月数0369128.5%11.5%051015p=0.026延长噻吩吡啶治疗至延长噻吩吡啶治疗至1515个月获益大于风险个月获益大于风险N J 2007;357:2001-20151050事件率普拉格雷氯吡格雷普拉格雷氯吡格雷主要疗效终点*重要安全终点*（天）45006012018024
4、03003603904203302702101509030 38试验（%）*心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中*及冠脉桥血管无关的大出血1.320.030.81P0.00115个月12.1%9.9%2.4%1.8%7 2008;117;296-3292007段抬高性心肌梗死治疗指南段抬高性心肌梗死治疗指南对于段抬高性心肌梗死患者，无论其是否接受再灌注治疗，给予双抗长期维持治疗（如，1年）是合理的80201015253052.17.25.3117.3181227支架内血栓 死亡 死亡或非致命性心梗非致死性 心梗终点事件发生率(%)DAT6个月0.5950.7070.0620.072J
5、(2011),:10.1016.2011.02.005 2004年7月2006年8月共入选了1293例患者，行术后低风险患者随机分为（双抗治疗）治疗（6个月）组，主要重点事件为：支架内血栓、非致死性心梗、死亡、或非致命性心梗术后低风险患者双抗治疗术后低风险患者双抗治疗6个月以上无显著获益个月以上无显著获益9有研究表明，服用双抗超过有研究表明，服用双抗超过6 6个月并没有获得预期的临床收益个月并没有获得预期的临床收益1.02.03.0支架内血栓发生率（%）0.20.79000.120.10.080.911.760.070.0800.720.140.202.1000.060.110.480.730
6、.80.11p0.0010.370.720.020.830.710.0040.630.840.71停用双抗仅停用阿司匹林仅停用氯吡格雷均未停用30天31180天181365天366548天549730天.2009;119:98710 778，西罗莫司，随访2年 10012336573000.17阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林随访时间（天）累积发生率（%）及研究1.65,95 0.8-3.36N J.2010 15;362(15):1374-82心肌梗死或心源性死亡2701，随机分组，1357例患者接受治疗（氯吡格雷75天，阿司匹林100-200天），1344例患者接受阿司匹林单联抗血小板治疗。主要
7、终点为复合性心肌梗死及心源性死亡。置入术后持续双抗治疗置入术后持续双抗治疗2年年心血管事件风险反而增加心血管事件风险反而增加112010 心肌血运重建指南更新心肌血运重建指南更新术后双联抗血小板疗程术后双联抗血小板疗程612个月个月12不稳定性心绞痛及非段抬高型心肌梗死患者，理想的双抗治疗应持续至少1年（）.2011 282011 不稳定性心绞痛及非段抬高型心肌梗死治疗指南不稳定性心绞痛及非段抬高型心肌梗死治疗指南132X2因子研究，随机入选722例冠脉疾病患者进行双联抗血小板治疗6个月，和721例患者双联抗血小板治疗一年，结果显示双联抗血小板治疗6个月和12个月的患者1年靶血管失败（）率相当
8、。累积发病率%2011最新公布研究显示双抗治疗最新公布研究显示双抗治疗6个月个月及及12个月疗效无差异个月疗效无差异1年靶血管失败（）率14双抗的最佳疗程双抗的最佳疗程:依然存在争议依然存在争议1 year15 m6 m 38低危患者更倾向于6个月双抗治疗15聚焦双抗最佳疗程聚焦双抗最佳疗程一波还三折一波还三折正确应对双抗出血并发症正确应对双抗出血并发症-防重于治防重于治传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨-柳暗花未明柳暗花未明新型新型P2Y12P2Y12受体拮抗剂抗栓的新选择受体拮抗剂抗栓的新选择16阿司匹林氯吡格雷双嘧达莫阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷,2006.3
9、33:726.发牛上消化道出血的0R值双联抗血小板治疗增加出血风险17双联抗血小板治疗发生出血轻微出血严重出血危及生命持续消化道出血考虑减少药物种类和剂量继续双抗治疗停用所有抗凝和抗血小板药物中华内科杂志2009年7月第48卷第7期2009年抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识推荐：18高危人群筛查联用 PPI抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识明确指出：中华内科杂志.2009;48(7):607-11.高危人群年龄65岁有消化道溃疡或出血病史合并Hp感染联合抗血小板治疗或抗凝治疗联合使用非甾体类抗炎药物联合使用糖皮质激素类药物192009年抗血小板药物消化道损伤和治疗中国
10、专家共识推荐：中华内科杂志2009年7月第48卷第7期20阿司匹林埃索美拉唑组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为 0170例服用小剂量阿司匹林后发生溃疡出血的患者，随机分为两组阿司匹林埃索美拉唑20 或氯吡格雷组75，随访52周复发性溃疡的累积发生率%（86）（84）0.0019 0 13.6%2006;4;860-86521N J 2005;352:238-244.氯吡格雷（75)0.7%（159）7.9%（0.001）8.6%（161）阿司匹林（80）加奥索美拉唑10 8 6 4 2 00 2 4 6 8 10 12随访（月）累计再发性溃疡出血的(%)320例既往服用阿司匹林后发生消化道
11、出血的患者，再次服用阿司匹林或氯吡格雷：22 J 2007;102:50751510.5保护风险 H2受体拮抗剂硝酸盐硝酸盐和胃粘膜保护剂及消化性溃疡出血风险分析 阿司匹林100300 组试验组372;安慰剂组38110.5保护 风险H2受体拮抗剂硝酸盐所有病例试验组657;安慰剂组5110.523J .2008 22;51(3):256-60.124（75）（75）+安慰剂组.（75）（75）（20）。分别于第1和7天检测抑制血小板功能的特异性指标磷酸化。显著降低氯吡格雷的抗血小板功效研究研究 氯吡格雷+安慰剂组氯吡格雷组第一天第七天血小板活性指数（%）P0.000183.283.939.8
12、51.4警告应谨慎联合使用氯吡格雷警告应谨慎联合使用氯吡格雷及及奥美拉唑。奥美拉唑。24氯吡格雷联用增加心血管事件风险研究者研究类型人群主要终点人数结果(95)（2009）巢式病例对照研究心梗出院后患者死亡或90天内心肌梗死病例组：734(:194)对照组：2057(无:424)全部：1.27（1.03-1.57）（2009）前瞻性队列心梗或心绞痛出院后患者死亡或因心梗、心绞痛再住院:5244无:2961全部：1.25（1.11-1.41）（2009）前瞻性队列心肌梗死，靶血管损害，死亡:5244无:2961 1.95（1.09-3.49）（2010）前瞻性队列再住院，波心肌梗死，支架内血栓，
13、死亡:318无:502 1.8（1.1-2.7）（2010）前瞻性队列心梗或出院后患者因心肌梗死或再住院:1033无:1033全部：因心梗再住院：1.93（1.05-3.54）因或心梗再住院：1.64（1.16-2.32）.2010;56;2051-2066.252010年3月，要求氯吡格雷处方信息中添加黑框警告黑框警告警示：不能有效代谢该药物（即“弱代谢”）的患者可能无法获得药物的充分疗效262010年6月，发布临床声明谨慎处理氯吡格雷弱代谢患者J.28,2010;临床声明对将氯吡格雷添加黑框警告的做法给予了肯定联合声明强调临床医生应重视对氯吡格雷代谢不良的高危人群的识别，推荐对该氯吡格雷代
14、谢不良的高危人群选择替代抗血小板治疗；定期对血小板功能进行随访是进一步确保充分抑制血小板功能的先决条件27一些不同的声音：氯吡格雷联用不增加心血管事件风险研究者研究类型人群主要终点人群结果（2009）前瞻性队列和随机对照研究行治疗的患者心肌梗死，脑卒中，心血管死亡:2257无:4538全部：0.94（0.80-1.11）（2009）队列研究急性心肌梗死患者心肌梗死，脑卒中，心血管死亡（1年）:1606无:602单变量分析：全部：0.92（0.73-1.16）多变量分析：（2010）前瞻性队列研究心肌梗死，稳定性心绞痛，患者心肌梗死，脑卒中，心血管死亡:7593无:13003全部：0.99（0.
15、82-1.19）.2010;56;2051-2066.28天03060901201501802102402703003303603900.900.920.940.960.981.00安慰剂：双重抗血小板治疗安全双重抗血小板治疗安全=1.0295%=0.70;1.51存活比例2009292010专家共识氯吡格雷联用8.关于使用联合噻吩吡啶类药物的临床决定必须考虑心血管事件和消化道出血并发症来平衡整体风险和获益；9.使用血小板分析作为替代终点的药代动力学和药效学研究表明，联合使用氯吡格雷和降低氯吡格雷的抗血小板作用。已有充分证据证明奥美拉唑和氯吡格雷之间存在相互作用。目前还未证实这些替代终点转化为
16、具有临床意义终点的不同之处；10.一些观察性研究和一项随机对照临床研究表明使用噻吩吡啶类药物和对心血管事件的预后作用不一致。不能排除是由于临床上重要的药物相互作用，尤其是在特定的亚组中，如氯吡格雷慢代谢患者；11.目前尚未证实用药物基因检测或是血小板功能检测来评价噻吩吡啶类药物联合的作用.2010;56;2051-2066.30聚焦双抗最佳疗程聚焦双抗最佳疗程一波还三折一波还三折正确应对双抗出血并发症正确应对双抗出血并发症-防重于治防重于治传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨-柳暗花未明柳暗花未明新型新型P2Y12P2Y12受体拮抗剂抗栓的新选择受体拮抗剂抗栓的新选
17、择31 7研究试验设计研究试验设计 7N J 2010;363:930-4225,086例患者R氯吡格雷双倍剂量组氯吡格雷标准剂量组阿司匹林高剂量组300-325 第1天第2天第8天600 负荷剂量150 300 负荷剂量75 75 主要终点：第30天的心血管死亡，心肌梗死，脑卒中2*2析因设计300 负荷剂量75 氯吡格雷双倍剂量组600 负荷剂量150 75 阿司匹林高剂量组300-325 阿司匹林低剂量组75-100 阿司匹林低剂量组75-100 氯吡格雷标准剂量组第30天1252012507125791256632双倍剂量12,52012,20912,08712,03211,99611
18、,981标准剂量12,56612,23412,10912,04512,01111,990人群：双倍剂量氯吡格雷较标准剂量降低主要终点事件无差异人群：双倍剂量氯吡格雷较标准剂量降低主要终点事件无差异0.050.040.030.020.010.00302724211815129630标准剂量组双倍剂量组天累积风险比N J 2010;363:930-420.94,95(0.83-1.06)0.304.2%4.4%主要终点事件主要终点：第30天的心血管死亡，心肌梗死，脑卒中 733人群：氯吡格雷双倍剂量显著降低主要终点事件及支架内血栓发生风险人群：氯吡格雷双倍剂量显著降低主要终点事件及支架内血栓发生风
19、险0.050.040.030.020.010.00302724211815129630双倍剂量870384508364833383158303标准剂量856083418274824582288223标准剂量组双倍剂量组 0.86,95(0.74-0.99)0.039累积风险比3.9%4.5%降低14%主要终点事件.2010;376(9748):1233-1243.标准剂量组双倍剂量组 0.54,95(0.39-0.74)0.00010.7%1.3%降低46%3027242118151296300.0140.0100.0080.0060.0040.0020.000.012870385618482
20、845584388428856084448390836683568347确定的支架内血栓事件 734双倍剂量氯吡格雷较标准剂量显著增加大出血事件双倍剂量氯吡格雷较标准剂量显著增加大出血事件需要治疗的人数(95)1.24（1.05-1.46）1.26（1.03-1.54）1.18（1.05-1.33）P值值0.010.030.01N J 2010;363:930-42 71.41（1.09-1.83）1.34（0.99-1.82）1.36（0.97-1.90）0.0090.0600.074需要治疗的人数人群人群.2010;376(9748):1233-1243.35低剂量及高剂量阿司匹林低剂量及
21、高剂量阿司匹林疗效及安全性相当疗效及安全性相当双倍剂量12,50712,20412,07512,01811,98311,962标准剂量12,57912,23912,12112,05912,02412,0090.050.040.030.020.010.00302724211815129630低剂量组高剂量组天数累积风险比0.97,95(0.86-1.09)0.61N J 2010;363:930-424.2%4.4%7(95)0.99（0.84-1.17）1.09（0.89-1.34）1.13（1.00-1.27）P值值0.900.390.04需要治疗的人数主要终点事件全人群主要出血事件36试验
22、设计试验设计稳定性心绞痛/心肌缺血或非段抬高心肌梗死患者使用行治疗，未使用抑制剂术前12-24 h检测血小板功能残留血小板活性高残留血小板活性不高R1:122143215P2Y12反应单位（）230R高剂量氯吡格雷治疗1109氯吡格雷600 负荷剂量，氯吡格雷150 阿司匹林75-162 安慰剂负荷剂量，氯吡格雷75安慰剂阿司匹林75-162 安慰剂负荷剂量，氯吡格雷75 安慰剂阿司匹林75-162 标准剂量氯吡格雷治疗1105标准剂量氯吡格雷治疗586第30天和第6个月：临床随访；检测血小板功能是否主要终点：心血管死亡，心肌梗死，支架内血栓5429.2011;305(11):1097-110
23、537氯吡格雷高剂量较标准剂量显著降低残留高血小板反应性高氯吡格雷高剂量较标准剂量显著降低残留高血小板反应性高1105101394011051013940术前30天6个月术前30天6个月30天时230患者的比例：高剂量.低剂量患者：62%.40%P2Y12 反应单位（）值反应单位（）值标准剂量组高剂量组23050040030020001000.98P0.001残留血小板活性高患者的药效：氯吡格雷高剂量.标准剂量P0.001.2011;305(11):1097-110538高剂量或标准剂量氯吡格雷高剂量或标准剂量氯吡格雷降低心血管事件风险无差异降低心血管事件风险无差异43210030609012
24、0150180210标准剂量氯吡格雷1.01(950.58-1.76)0.98双倍剂量1109105610291017100799874754标准剂量11051057102810201015100577353主要终点：心血管死亡，心肌梗死，支架内血栓累积的主要终点事件发生率（%）高剂量氯吡格雷残留血小板活性高的患者高剂量.标准剂量.2011;305(11):1097-110539安全性终点：高剂量较标准剂量安全性终点：高剂量较标准剂量氯吡格雷出血事件无显著差异氯吡格雷出血事件无显著差异0.100.18严重或危及生命出血：致死性出血，颅内出血，或出血导致血液动力学改变需要输血或补液，使用强心剂，
25、或手术；中等量出血：出血导致灌注不足，但未达严重出血标准患者数（%）残留血小板活性高的患者高剂量.标准剂量.2011;305(11):1097-110540未来我们应该如何选择？未来我们应该如何选择？7：氯吡格雷双倍剂量疗效氯吡格雷双倍剂量疗效及及标准剂量相当，且增加大出血事件标准剂量相当，且增加大出血事件风险风险 ：氯吡格雷高剂量可显著降低残留高的血小板反应性，但并不氯吡格雷高剂量可显著降低残留高的血小板反应性，但并不降低主要血管事件发生风险降低主要血管事件发生风险进行血小板活性检测？选择新型P2Y12药物，如替卡格雷？普拉格雷？or41聚焦双抗最佳疗程聚焦双抗最佳疗程一波还三折一波还三折正
26、确应对双抗出血并发症正确应对双抗出血并发症-防重于治防重于治传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨-柳暗花未明柳暗花未明新型新型P2Y12P2Y12受体拮抗剂抗栓的新选择受体拮抗剂抗栓的新选择42替卡格雷、普拉格雷、氯吡格雷的代谢机制替卡格雷、普拉格雷、氯吡格雷的代谢机制N J.2009;361:1108-11.43普拉格雷较氯吡格雷显著降低患者术后缺血性事件发生率普拉格雷较氯吡格雷显著降低患者术后缺血性事件发生率N J 2007;357:2001-20151050事件率普拉格雷氯吡格雷普拉格雷氯吡格雷主要疗效终点*重要安全终点*（天）4500601201802403
27、003603904203302702101509030 38试验（%）*心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中*及冠脉桥血管无关的大出血1.320.030.81P0.00115个月12.1%9.9%2.4%1.8%行的的患者13,000例44 普拉格雷显著增加出血事件 38试验大出血生命危险非致死性致死性颅内出血0.321.521.254.191.12P0.030.010.230.0020.74167事件率（%）N J 2007;357:2001-201515个月时出血终点（6716）（6741）45替卡格雷较氯吡格雷显著降低缺血性事件发生率替卡格雷较氯吡格雷显著降低缺血性事件发生率氯吡
28、格雷9291852183628124665050964047替卡格雷9333862884608219674351614147N J.2009;361:1045-1057试验360300240180120600891011121323456710累积发生率（%）替卡格雷氯吡格雷11.79.80.84（95：0.77-0.92）；P0.001发生风险的人数随机后的天数风险降低16%复合终点：心血管死亡，心肌梗死，或脑卒中46替卡格雷较氯吡格雷安全性无差异替卡格雷较氯吡格雷安全性无差异试验N J.2009;361:1045-1057事件率（%）/年 大出血大出血输入红细胞 生命危险/致死性出血致死性
29、出血47患者：阿司匹林依旧是基础，因研究又加入替卡格雷患者：阿司匹林依旧是基础，因研究又加入替卡格雷新加入替卡格雷非段抬高患者阿司匹林1C级推荐氯吡格雷1C级推荐段抬高患者阿司匹林1B级推荐氯吡格雷1C级推荐48N J.2007;357:2001-15.N J.2009;361:1045-57.心血管死亡，心肌梗死，或卒中大出血无阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林+普拉格雷阿司匹林+替卡格雷发生事件的患者比例（%）25%20%18%60%38%33%33%25%20%15%10%5%5%口服双联抗血小板治疗的“变”及“不变”疗程？新的药物？剂量？49小小 结结DES双联抗血小板治疗的最佳疗程存在争议，应个体化选择50谢谢！谢谢！51
