1、受体受体h治疗治疗LUTS/BPH的心血管的心血管安全性和疗效安全性和疗效1LUTS/BPH的流行病学 良性前列腺增生（BPH）的发病率很高，50%的65岁以上男性受其影响，并且常引起下尿路症状（LUTS）1 LUTS包括：夜尿、尿频、尿急、尿等待、尿流中断和膀胱排空不完全等，这些症状会对BPH患者的生活质量造成负面影响2,3 BPH还可能导致更严重的并发症，例如急性尿潴留、尿路感染、长期肾功能不全及血尿等41 Boyle P,et al.Scand J Urol Nephrol Suppl 1995;168:712.2 AUA Practice Guidelines Committee.J
2、Urol 2003;170(2 part 1):53047.3 Bertaccini A,etal.Eur Urol 2001;40(Suppl.1):138.4 Hargreave TB,etal.Curr Urol Rep 2005;6:26370.2LUTS/BPH的治疗现状 目前BPH的治疗方法主要包括：药物治疗、外科治疗和观察等待 药物治疗已经成为首选治疗方案，常用药物包括：1受体阻滞剂（A1Bs）、5还原酶抑制剂及植物药等 1受体阻滞剂是目前临床应用最广泛的药物Perinchery Narayan，etal.Rev Urol.2005;7(suppl 4):S42S483收收 缩缩
3、收收 缩缩血 管膀 胱去去 甲甲 肾肾 上上 腺腺素素降 低 血 压降 低 尿 道 内 压非 选 择 性 1受 体 阻 滞 剂多多 沙沙 唑唑 嗪嗪特特 拉拉 唑唑 嗪嗪阿阿 呋呋 唑唑 嗪嗪高 选 择 性 1A/1D受 体 阻 滞 剂坦坦 索索 罗罗 辛辛(哈哈 乐乐)交 感 神 经 末 梢去去 甲甲 肾肾 上上 腺腺素素前 列 腺1B1A/1D适应症适应症：LUTS/BPH适应症适应症：高血压和高血压和 LUTS/BPH1受体阻滞剂作用机理41受体亚型在人体组织内分布 1受体主要分为3种亚型：1A、1B和1D1,2,3 1A主要调控膀胱颈和前列腺部位平滑肌张力 1B通过松弛动脉血管平滑肌调
4、控血压 1D及膀胱肌肉收缩及骶脊髓神经支配相关膀胱和前列腺平滑肌中主要分布膀胱和前列腺平滑肌中主要分布的是的是a1A和和a1D亚型亚型1 Schwinn DA,etal.BJU Int 2000;85(Suppl.2):611.2 Hatano A,etal.Br J Pharmacol 1994;113:7238.3 De Mey C.EurUrol 1999;36(Suppl.3):5263.5前列腺和膀胱三角区都主要分布着前列腺和膀胱三角区都主要分布着1A1A/D受体在下尿路的分布Claus G.J Uro,2004,171 1029-10351A为主1D为主60102030405060
5、70非BPH患者BPH患者1D1B1A（63%）（85%）（14%）85:14=6:1LUTS/BPH患者前列腺中1A和1D受体比例1受体亚型受体亚型在在BPH及非及非BPH前列腺平滑肌组织中前列腺平滑肌组织中的变化的变化Nasu,K,et al.Br J Pharmacol,119:797,19967减轻减轻 1 1-阻滞剂心血管效应的主要途径阻滞剂心血管效应的主要途径l采用缓释或控释剂型,降低血浆药物高峰浓度。l采用尿道选择性相对较高的药物。l采用对1A亚型受体选择性和亲和力相对较低的药物。8肠肠溶溶包包衣衣哈哈乐乐充充填填物物放放大大的的微微粒粒肠肠溶溶包包衣衣哈哈乐乐充充填填物物放放大
6、大的的微微粒粒肠肠溶溶包包衣衣哈哈乐乐充充填填物物放放大大的的微微粒粒肠肠溶溶包包衣衣哈哈乐乐充充填填物物放放大大的的微微粒粒缓释技术在于每一个小微粒，技术和胶囊无关，缓释技术在于每一个小微粒，技术和胶囊无关，胶囊打开不影响疗效，但是要避免嚼碎微粒胶囊打开不影响疗效，但是要避免嚼碎微粒9坦索罗辛对1A和1D受体选择性最接近6:11A：1B：1D1A：1D坦索罗辛38:1:75.4:1特拉唑嗪0.4:1:1.10.3:1阿夫唑嗪0.3:1:0.60.5:1多沙唑嗪0.4:1:1.20.3:1Foglar R,et al.,Eur J Pharmacol Mol Pharmacol Section
7、 288,201,1995Forray C et al.Mol Pharmacol.1994;45:703-708.Michel MC.J.Auton.Pharmacol.1996;16:21-281受体阻滞剂选择性的比较受体阻滞剂选择性的比较10坦索罗辛对1B受体选择性最低1A：1B：1D坦索罗辛1:0.02:0.2特拉唑嗪1:2.5:2.8阿夫唑嗪1:3.3:2多沙唑嗪1:2.5:3Foglar R,et al.,Eur J Pharmacol Mol Pharmacol Section 288,201,1995Forray C et al.Mol Pharmacol.1994;45:70
8、3-708.Michel MC.J.Auton.Pharmacol.1996;16:21-281受体阻滞剂对受体阻滞剂对1B受体选择性的比较受体选择性的比较11A1Bs及1受体亚型的亲和力 临床常用的1受体阻滞剂（A1Bs）对1受体不同亚型的亲和力也不同：阿夫唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪非选择性A1Bs，作用于所有亚型，心血管相关副作用多 坦索罗辛高选择性A1Bs，作用于a1A和a1D亚型，心血管相关副作用发生率低12常用常用受体阻滞剂的心血管安全性受体阻滞剂的心血管安全性及其治疗及其治疗BPH相关症状的疗效比较相关症状的疗效比较A meta-analysis of the vascular-re
9、lated safety profile and efficacy of a-adrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasiaJ.C.Nickel etal，Int J Clin Pract,October 2008,62,10,1547155913研究目的 目前已知4种最常用的A1Bs（阿夫唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和坦索罗辛）均可有效缓解BPH相关症状，但这4种药物针对1受体不同亚型的选择性不同，各自的副作发生情况也有很大差异 由于因此进行该荟萃分析以评价目前治疗BPH的A1Bs药物的安全性和疗效
10、14研究方法-研究选择 该项荟萃分析纳入的研究来自以下文献检索结果：MEDLINE数据库（1966-2006年12月）Cochrane Reviews系统评价数据库 美国食品及药品管理局（FDA）网站 纳入标准：评价常用BPH症状治疗药物的双盲、前瞻性、安慰剂对照临床试验15研究方法-研究入选流程确定2389项研究引文进行筛选针对67项研究摘要进行评估对32项研究全文进行回顾纳入29项研究，其中：阿夫唑嗪4项坦索罗辛8项特拉唑嗪7项多沙唑嗪2项多沙唑嗪控释剂8项排除2322项研究引文，其中：1275项为非对照临床研究375项为非英文文献576项无可用研究终点76项为评估5还原酶抑制剂的研究20
11、项并非人类研究排除35项研究摘要，其中：20项无可用研究终点15项为评估5还原酶抑制剂的研究排除3项研究，其中：2项为非双盲研究1项为非安慰剂对照试验16研究方法-入选研究结果评估主要评估内容：应用A1Bs药物时，心血管相关不良反应事件（定义为眩晕、低血压或晕厥）的发生率其它评估内容：I.可能及应用A1Bs药物作用相关的，外周血管不良反应事件（包括虚弱、疲劳和头痛）II.A1Bs药物的疗效：自基线起最大尿流率（Qmax）改变自基线起AUA-SI或IPSS改变17入选研究一般情况 入选研究样本数量30-1053例 入选患者平均年龄58-68岁 安全性数据来自25项研究；疗效数据来自26项研究 研
12、究持续时间大多数为4-24周，少数持续1或2年，其中一项研究甚至持续4.5年18安全性评估结果阿夫唑嗪（n=2475）OR95%CIP值眩晕1.491.02,2.170.040低血压2.440.86,6.790.095头痛1.380.83,2.290.209虚弱/疲劳1.420.79,2.570.240晕厥2.620.61,11.320.196眩晕、低血压或晕厥1.661.17,2.360.005CI：可信区间；OR：比值比；红色标记的P值表示及安慰剂相比具有统计学显著差异性19安全性评估结果特拉唑嗪（n=3701）OR95%CIP值眩晕3.062.22,4.20 0.0001低血压5.362
13、.61,11.00 0.0001头痛1.070.65,1.750.800虚弱/疲劳2.421.79,3.28 0.0001晕厥1.960.41,9.370.400眩晕、低血压或晕厥3.712.48,5.53 0.0001CI：可信区间；OR：比值比；红色标记的P值表示及安慰剂相比具有统计学显著差异性20安全性评估结果多沙唑嗪（n=2249）OR95%CIP值眩晕2.8901.804,4.631 0.0001低血压2.5251.578,4.041 0.0001头痛0.9920.500,1.9670.982虚弱/疲劳2.4341.861,3.184 0.0001晕厥1.9630.177,21.78
14、10.985眩晕、低血压或晕厥3.3202.100,5.230 0.0001CI：可信区间；OR：比值比；红色标记的P值表示及安慰剂相比具有统计学显著差异性21安全性评估结果多沙唑嗪控释片（n=686）OR95%CIP值眩晕4.1961.748,10.0740.001低血压2.6080.706,9.6300.150头痛1.4560.683,3.1000.330虚弱/疲劳3.1680.908,11.0490.071晕厥-眩晕、低血压或晕厥3.8601.860,8.020 0.0001CI：可信区间；OR：比值比；红色标记的P值表示及安慰剂相比具有统计学显著差异性22安全性评估结果坦索罗辛（n=3
15、004）OR95%CIP值眩晕1.350.97,1.880.075低血压1.130.17,7.540.897头痛0.970.72,1.300.834虚弱/疲劳1.380.87,2.190.170晕厥0.770.16,3.730.740眩晕、低血压或晕厥1.420.99,2.050.053CI：可信区间；OR：比值比；红色标记的P值表示及安慰剂相比具有统计学显著差异性坦索罗辛心血管安全性良好，及安慰剂无显著性差异坦索罗辛心血管安全性良好，及安慰剂无显著性差异23疗效评估结果IPSS/AUA评分改变WMD95%CIP值阿夫唑嗪-1.67-2.11,-1.23 0.0001坦索罗辛-3.06-4.7
16、9,-1.330.0005特拉唑嗪-3.40*-4.29,-2.51 0.0001多沙唑嗪-2.49-3.20,-1.78 0.0001多沙唑嗪控释片-2.16-2.99,-1.33 0.0001WMD：加权均数差；CI：可信区间；*仅基于1项临床试验（38）4种药物均可有效降低种药物均可有效降低IPSS/AUA评分评分24疗效评估结果Qmax改变WMD95%CIP值阿夫唑嗪0.840.55,1.13 0.0001坦索罗辛1.590.92,2.26 0.0001特拉唑嗪1.270.91,1.63 0.0001多沙唑嗪1.731.26,2.21 0.0001多沙唑嗪控释片1.761.13,2.3
17、9 0.0001WMD：加权均数差；CI：可信区间；4种药物均可有效增加种药物均可有效增加Qmax25结论 在治疗BPH相关症状时：阿夫唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪（及其控释片）均显著增加心血管相关不良事件的发生率 坦索罗辛不增加心血管相关不良事件的发生率，及安慰剂相比无显著性差异 所有4种药物均可显著改善BPH患者Qmax和症状评分，及安慰剂相比均有显著性差异26 1 1-阻滞剂阻滞剂治疗治疗LUTS/BPHLUTS/BPH心血管效应的负面影响心血管效应的负面影响 1-阻滞剂可诱发或加重体位性低血压，阻滞剂可诱发或加重体位性低血压，轻者使停轻者使停药率增加，重者导致晕厥、跌倒和骨折药率增加，重者
18、导致晕厥、跌倒和骨折LUST/BPH 患者最常见的合并症为心血管疾患者最常见的合并症为心血管疾病（尤其是高血压），治疗时应考虑到其合并病（尤其是高血压），治疗时应考虑到其合并症用药，避免出现低血压等情况。症用药，避免出现低血压等情况。27心血管事件的风险 ALLHAT(抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验),是在美国进行的一项前瞻性，随机，双盲，活性药物平行对照试验，始于1994年的ALLHAT试验的结果于2002年12月发表(JAMA 2002 288 298197)后，引起了极大的关注，后续研究直到现在。当初研究共入选了42418名高危高血压患者，比较了ACEI、钙拮抗剂、受体阻滞剂及利尿
19、剂对终点事件的影响。ALLHAT试验的主要终点是冠心病死亡或非致死性心肌梗死，次要终点是总死亡率、卒中、冠心病联合终点和心血管疾病联合终点 多沙唑嗪作为受体拮抗剂的代表药物用于抗高血压治疗 多沙唑嗪由于在研究过程中增加严重的心血管事件包括增加中风，心衰等发生率风险而被迫中止并退出该研究 尽管，多沙唑嗪药物说明书载明有抗高血压的适应症，但是最新版的抗高血压药物治疗指南已将受体拮抗剂排除在一线药物选择之外 据此，AUA指南已明确提出BPH合并高血压患者应分别治疗，不应选择多沙唑嗪一药两用28ALLHATALLHAT试验设计试验设计高危高血高危高血压患者压患者随机随机氨氯地平氨氯地平氯噻酮氯噻酮多沙
20、唑嗪多沙唑嗪赖诺普利赖诺普利适合降脂治疗适合降脂治疗不适合降脂治疗不适合降脂治疗普伐他汀普伐他汀常规治疗常规治疗(Usual Care)随访：随访：发生冠心病发生冠心病，死亡，或研究结束死亡，或研究结束X随机随机29ALLHAT 多沙唑嗪组于于2000年年2月终止月终止多沙唑嗪和利尿剂对主要终点（致死性冠心病及非多沙唑嗪和利尿剂对主要终点（致死性冠心病及非致死性心梗）以及总死亡率有相似的结果致死性心梗）以及总死亡率有相似的结果终止的理由终止的理由:多沙唑嗪多沙唑嗪在主要终点上未表现出优于利尿剂的可能性在主要终点上未表现出优于利尿剂的可能性 多沙唑嗪多沙唑嗪在预防二级终点：充血性心衰及减轻脑卒中
21、的在预防二级终点：充血性心衰及减轻脑卒中的有效性低于利尿剂有效性低于利尿剂30结 果 致死性冠心病和非致死性心梗在多沙唑嗪和氯噻酮两组患者中发生率相似 及氯噻酮相比，多沙唑嗪组的卒中和心血管事件发生率分别高出20%和25%，充血性心衰的发生率高出一倍31AUAAUA指南：高血压和指南：高血压和BPHBPH应分别处理应分别处理AUA Gudeline on the management of BPH 2003 Chapter 1-23 对于有高血压和心血管危险因素的患者，同其它降压药对于有高血压和心血管危险因素的患者，同其它降压药物相比，多沙唑嗪单药治疗会发生更多的充血性心衰事物相比，多沙唑嗪单药治疗会发生更多的充血性心衰事件。基于这些发现，件。基于这些发现，LUTS和高血压的共病患者需要分开和高血压的共病患者需要分开治疗两种疾病。治疗两种疾病。32 33
